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1、第第 二二 章章口服药物的吸收口服药物的吸收第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运膜转运（membrane transport）：）：物质通过生物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。在药物的体内吸收、物膜（或细胞膜）的现象。在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。分布及排泄过程中起着十分重要的作用。吸收吸收（absorption）：）：药物从给药部位进入体药物从给药部位进入体循环的过程。药物只有吸收入血，达到一定的循环的过程。药物只有吸收入血，达到一定的血药浓度，才会出现药理效应。因此吸收是发血药浓度，才会出现药理效应。因此吸收是发挥药效的重要前提。挥药
2、效的重要前提。一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质细胞膜的细胞膜的液液态镶态镶嵌模型示意嵌模型示意图图 生物膜的性质生物膜的性质l膜的流动性膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。l膜结构的不对称性膜结构的不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。l膜结构的半透性膜结构的半透性：膜结构具有半透性，某些药物（脂溶性药物）能顺利膜结构具有半透性，某些药物（脂溶性药物）能顺利通过，另一些药物（脂溶性小的药物）则不能通过。通过，另一些药物（脂溶性小的药物）则不能通过。蛋白质蛋白质 药物载体，与药物可逆性结
3、合，转运药物载体，与药物可逆性结合，转运含水小孔含水小孔 小分子水溶性物质小分子水溶性物质（三）膜转运途径（三）膜转运途径l细胞通道转运细胞通道转运：药物借助其：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过用，透过细胞而被吸收的过程。（脂溶性药物、经主动程。（脂溶性药物、经主动机制吸收的药物）机制吸收的药物）l细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运：一些小：一些小分子物质经过细胞间连接处分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的微孔进入体循环的过程。（小分子水溶性药物）（小分子水溶性药物）二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运（pa
4、ssive transport）n被动转运被动转运：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从即从高浓度一侧向低浓度一侧高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。扩散的过程。单纯扩散：指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散：指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。膜孔转运膜孔转运（pore transport）：细胞上有许多含水的蛋白质：细胞上有许多含水的蛋白质细孔，细孔，孔径，只有水溶性的小分子物质和水可由此扩散孔径，只有水溶性的小分子物质和水可由此扩散通过。通过。n特点特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转
5、运不需要载体，膜对药物无特殊选择性不需要载体，膜对药物无特殊选择性不消耗能量不消耗能量不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(carrier-mediated transport)载体媒介转运载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。药物透过生物膜而被吸收的过程。促进扩散促进扩散（facilitated diffusion）：又称）：又称易化扩散，指某易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓
6、度侧扩散的过程。侧扩散的过程。n机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。n特点：特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运不消耗能量不消耗能量需要载体的参与，对转运物质有专属性要求，可需要载体的参与，对转运物质有专属性要求，可被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象。被结构类似物竞争性抑制，有饱和现象。主动转运主动转运（active transport）：借助载体或借助载体或酶促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧酶
7、促系统的作用，从膜低浓度侧向高浓度侧的转运。的转运。n特点：特点：逆浓度梯度转运逆浓度梯度转运需要消耗机体能量需要消耗机体能量需要载体参与，载体物质通常与药物有高度需要载体参与，载体物质通常与药物有高度选择性，结构类似物能产生竞争性抑制作用选择性，结构类似物能产生竞争性抑制作用主动转运的速率及转运量与载体的量及其活主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，载体有饱和现象性有关，载体有饱和现象受代谢抑制剂的影响受代谢抑制剂的影响有结构特异性和部位特异性有结构特异性和部位特异性 被动转运时药物浓度与转运速率呈线性关系，为一级速率被动转运时药物浓度与转运速率呈线性关系，为一级速率过程；载体媒介转
8、运的速率随药物浓度的变化而增加直至饱过程；载体媒介转运的速率随药物浓度的变化而增加直至饱和，服从米氏方程（和，服从米氏方程（Michealis-Menten）。）。药物溢出泵药物溢出泵（drug flux pump）n存在于细胞膜上的存在于细胞膜上的P-糖蛋白糖蛋白可可能量依赖性的将细胞内药物泵能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。出到细胞外。n这是一个逆吸收方向的这是一个逆吸收方向的主动过主动过程程，其结果会导致药物透膜吸，其结果会导致药物透膜吸收减少，血药浓度降低。收减少，血药浓度降低。n因此抑制因此抑制P-糖蛋白的表达可促糖蛋白的表达可促进药物的吸收，提高药物的生进药物的吸收，提高药物的
9、生物利用度。物利用度。（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport）n通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。或从细胞内释放到细胞外的转运过程。胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体。胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体。吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物。吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物。药药物膜物膜转转运机制及特点运机制及特点转转运机制运机制转转运形式运形式载载体体机体能量机体能量膜膜变变形形被被动转动转运运单纯扩单纯扩散散无（被无（被动动）不需要不需要无无膜孔膜孔转转运运无（被无（被
10、动动）不需要不需要无无载载体媒介体媒介转转运运促促进扩进扩散散有（主有（主动动）不需要不需要无无主主动转动转运运有（主有（主动动）需要需要无无膜膜动转动转运运胞胞饮转饮转运运无（被无（被动动）需要需要有有吞噬作用吞噬作用无（被无（被动动）需要需要有有三、胃肠道的结构和功能三、胃肠道的结构和功能p吸收可在口腔、胃、吸收可在口腔、胃、小肠、大肠、直肠、小肠、大肠、直肠、肺泡、皮肤、粘膜等肺泡、皮肤、粘膜等部位的上皮细胞中进部位的上皮细胞中进行。胃肠道的吸收部行。胃肠道的吸收部位包括胃、小肠、大位包括胃、小肠、大肠，其中以肠，其中以小肠吸收小肠吸收最为重要最为重要。胃胃肠肠道解剖学特征与口服道解剖学
11、特征与口服药药物吸收物吸收部位部位pH长长度度（cm）表面表面积积转转运运时间时间胃胃1.03.5小小0.5 h3h十二指十二指肠肠6.57.62030较较大大6s空空肠肠6.37.3150250很大很大1.5 h7h回回肠肠7.6200350很大很大1.5 h7h盲盲肠肠/右右结肠结肠7.98.090150较较小小14 h80h左左结肠结肠/直直肠肠7.890150较较小小14 h80h（一）胃（一）胃p胃的表面积较小，虽然有胃的表面积较小，虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物
12、吸收较差。外，大多数药物吸收较差。p液体剂型能与胃壁较好的液体剂型能与胃壁较好的接触，有利于药物通过胃接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，故吸收较粘膜上皮细胞，故吸收较好。好。p药物在胃中的吸收机制主药物在胃中的吸收机制主要是要是被动扩散被动扩散。（二）小肠（二）小肠p小肠分为十二指肠、空肠小肠分为十二指肠、空肠和回肠。和回肠。p小肠表面有环状褶壁、绒小肠表面有环状褶壁、绒毛和微绒毛，故吸收面积毛和微绒毛，故吸收面积极大，约为极大，约为200m2。p绒毛内含丰富的血管、毛绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，细血管以及乳糜淋巴管，是物质的吸收部位。是物质的吸收部位。p小肠液的小肠液的pH
13、约约57，是，是弱弱碱性药物吸收的最佳环境碱性药物吸收的最佳环境。小肠绒毛和微绒毛示意图小肠绒毛和微绒毛示意图（三）大肠（三）大肠p大肠包括盲肠、结肠和直肠。大肠包括盲肠、结肠和直肠。p大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物大肠无绒毛结构，表面积小，因此对药物的吸收不起主要作用。的吸收不起主要作用。p直肠下端接近肛管部分，血管相当丰富，直肠下端接近肛管部分，血管相当丰富，是直肠给药的良好吸收部位。是直肠给药的良好吸收部位。思考题：思考题：生物膜的结构和特点是什么？生物膜的结构和特点是什么？药物转运机制有哪几种？各有哪些药物转运机制有哪几种？各有哪些特点？特点？第二节第二节 影响药物吸收的生理因素
14、影响药物吸收的生理因素n消化系统因素消化系统因素n循环系统因素循环系统因素n疾病因素疾病因素一、一、消化系统因素消化系统因素（一）胃肠液的成分与性质（一）胃肠液的成分与性质n胃液的主要成分是胃酸（盐酸），胃液的主要成分是胃酸（盐酸），pH约约13，胃液到达十二指肠后，受胰液中胃液到达十二指肠后，受胰液中HCO3-中和，中和，使使pH增高。小肠自身分泌弱碱性液体，增高。小肠自身分泌弱碱性液体，pH约约67，大肠粘膜分泌的肠液，大肠粘膜分泌的肠液pH更高。更高。n消化道中不同的消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于质的解离状态，分
15、子型药物比离子型药物易于吸收。吸收。n胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对胃肠液中含有酶类、胆盐及粘蛋白等物质，对药物吸收产生不同的影响。药物吸收产生不同的影响。（二）胃排空和胃空速率（二）胃排空和胃空速率n胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为程称为胃排空胃排空。n胃空速率胃空速率（gastric emptying rate）：n胃排空速率慢胃排空速率慢，药物在胃中停留时间长，与胃粘，药物在胃中停留时间长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。性药物吸收会增加。n胃排空速
16、度快胃排空速度快，到达小肠所需的时间短，对于以，到达小肠所需的时间短，对于以小肠吸收为主的药物，促进吸收，产生药效时间小肠吸收为主的药物，促进吸收，产生药效时间也加快。也加快。影响胃排空影响胃排空时间时间的影响因素的影响因素延延长长胃排空胃排空时间时间的因素的因素缩缩短胃排空短胃排空时间时间的因素的因素食物种食物种类类空腹空腹较较高的渗透高的渗透压压（蔗糖、氨（蔗糖、氨基酸、基酸、盐盐）精神精神紧张紧张、不安、不安较较高的黏度高的黏度右右侧侧卧位卧位精神萎靡精神萎靡胃胃肠肠道运道运动动激激动剂动剂（甲氧（甲氧氯氯普安普安抗胆碱抗胆碱药药、麻醉、麻醉药药、三、三环环类类抗抑郁抗抑郁药药（三）肠内
17、运行（三）肠内运行n小肠的固有运动有：小肠的固有运动有：n分节运动分节运动n蠕动运动蠕动运动n粘膜与绒毛的运动粘膜与绒毛的运动n肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，使肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加了药物与吸收粘之与肠液充分混合溶解，增加了药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。膜表面的接触，有利于药物的吸收。（四）食物的影响（四）食物的影响影响影响结结果果相关相关药药物物增加吸收量增加吸收量头孢呋头孢呋辛、辛、维维生素生素B2、对氯对氯苯氧基异丁酸、苯氧基异丁酸、普普萘萘洛洛尔尔、美托洛、美托洛尔尔、地丙苯、地丙苯酮酮、三、三唑仑唑仑、咪达咪达唑仑唑仑
18、、特非拉定、更昔洛、特非拉定、更昔洛韦韦降低吸收速率降低吸收速率非非诺诺洛芬、洛芬、吲哚吲哚美辛美辛降低吸收速率与吸收量降低吸收速率与吸收量青霉素青霉素类类、头孢头孢菌素菌素类类、红红霉素、卡托普利、霉素、卡托普利、叠氮胸苷、利福平、普伐他汀、林可霉素、叠氮胸苷、利福平、普伐他汀、林可霉素、异烟异烟肼肼降低吸收速率，不影响吸收量降低吸收速率，不影响吸收量氧氟沙星、氧氟沙星、环环丙沙星、依丙沙星、依诺诺沙星、阿司匹林、沙星、阿司匹林、对对乙乙酰酰氨基酚、克林霉素、地高辛、奎尼丁、氨基酚、克林霉素、地高辛、奎尼丁、西咪替丁、格列本西咪替丁、格列本脲脲降低吸收速率，增加吸收量降低吸收速率，增加吸收量
19、呋呋喃妥因、喃妥因、酮酮康康唑唑增加吸收量，不影响吸收速率增加吸收量，不影响吸收速率芬芬维维A胺胺无影响无影响保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲保泰松、甲基多巴、磺胺异二甲嘧啶嘧啶（五）胃肠道代谢作用的影响（五）胃肠道代谢作用的影响药物首过代谢示意图药物首过代谢示意图二、循环系统因素二、循环系统因素（一）胃肠血流速度（一）胃肠血流速度图图 安替比林和水杨酸在大鼠空肠吸收时的血流速度依赖性安替比林和水杨酸在大鼠空肠吸收时的血流速度依赖性 肝的首过作用肝的首过作用（first pass effect）：）：l透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶
20、作用下药物可产生生物转化，使药物进在肝药酶作用下药物可产生生物转化，使药物进入体循环的量减少。入体循环的量减少。l肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈低，药效也会降低。也愈低，药效也会降低。淋巴循环淋巴循环l由于淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接进入全身循由于淋巴液从肠淋巴管、胸导管直接进入全身循环，故可避免肝的首过效应。环，故可避免肝的首过效应。l由于淋巴液的流速很慢，药物在消化道中的吸收由于淋巴液的流速很慢，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但它对大分子药物的
21、吸收起着转运几乎可忽略，但它对大分子药物的吸收起着重要作用。重要作用。三、疾病因素三、疾病因素疾病对药物吸收的影响主要是造成生理功能疾病对药物吸收的影响主要是造成生理功能紊乱而影响药物的吸收。紊乱而影响药物的吸收。l胃酸缺乏的病人：胃液的胃酸缺乏的病人：胃液的pH与正常人不同，与正常人不同，pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收。的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收。l腹泻的病人：肠内容物快速通过小肠，降低药腹泻的病人：肠内容物快速通过小肠，降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收。l甲减的病人：肠道的运动速率往往降低，维生甲减的病人：肠道的运动速
22、率往往降低，维生素素B2在小肠的吸收部位滞留的时间延长，吸收在小肠的吸收部位滞留的时间延长，吸收增加，甲抗则相反。增加，甲抗则相反。第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素一、解离度与脂溶性一、解离度与脂溶性（一）解离度（一）解离度对弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道对弱酸或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道pH值的影响，值的影响，药物以未解离型和解离型两种形式存在，二者所占比例药物以未解离型和解离型两种形式存在，二者所占比例由药物的解离常数由药物的解离常数pKa和吸收部位和吸收部位pH值所决定。值所决定。脂溶性较大的未解离型分子容易通过上皮细胞的类脂质膜，脂溶性较大的
23、未解离型分子容易通过上皮细胞的类脂质膜，而解离后的离子型不易通过，难以吸收。而解离后的离子型不易通过，难以吸收。pH-分配假说：分配假说：胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药胃肠道内已溶解药物的吸收受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。水分配系数。n胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数常数pKa与消化道与消化道pH的函数：的函数：q弱酸性药物：弱酸性药物：pKa pHlg（Cu/C
24、i）q弱碱性药物：弱碱性药物：pKa pHlg（Ci/Cu）qCu、Ci分别表示未解离型和解离型药物浓度分别表示未解离型和解离型药物浓度npKa pH 时，时，Cu/Ci 1，各占各占 50；pH变动变动1 时，时，Cu/Ci随之变动随之变动10倍倍n弱酸药物弱酸药物 pKa pH时，如酸性药物在胃中，未解离时，如酸性药物在胃中，未解离型药物浓度比例大；型药物浓度比例大；n弱碱药物弱碱药物 pKa pH时，解离型药物浓度比例大，时，解离型药物浓度比例大，随随着小肠着小肠pH从上到下逐渐增大，未解离型药物浓度增从上到下逐渐增大，未解离型药物浓度增大，药物吸收量增加。大，药物吸收量增加。n例：弱酸
25、性药物水杨酸的例：弱酸性药物水杨酸的pKa为，在胃（为，在胃（pH）中解离型与未解离型的比例：中解离型与未解离型的比例：qlg（Cu/Ci）Cu/Ci 100:1q结果显示，水杨酸在胃中有结果显示，水杨酸在胃中有99%呈分子型，故易被呈分子型，故易被胃吸收。胃吸收。n例：弱碱性药物奎宁的例：弱碱性药物奎宁的pKa为，在胃（为，在胃（pH）和）和小肠（小肠（pH ）中解离型与未解离型的比例：）中解离型与未解离型的比例：q在胃中：在胃中：lg(Ci/Cu)Ci/Cu 2.5107:1q在小肠中：在小肠中：8.4-6.0 lg(Ci/Cu)Ci/Cu 250:1n无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的吸
26、收百分率随着无论在胃中还是在小肠内，酸性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随pKa值的值的增加而减小。增加而减小。图图 药物的药物的pKa与大鼠胃肠道吸收的关系与大鼠胃肠道吸收的关系A 药物的胃吸收药物的胃吸收 B 药物的小肠吸收药物的小肠吸收（二）脂溶性（二）脂溶性n评价药物脂溶性大小的参数是油评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数水分配系数Ko/w npKa大小相仿的药物，通常油大小相仿的药物，通常油/水分配系数大的易水分配系数大的易被吸收。被吸收。巴比妥衍生物的油巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠小水分配系数与大鼠小肠肠
27、中的吸收中的吸收巴比妥酸衍生物巴比妥酸衍生物pKa分子量分子量Ko/w(氯氯仿仿/水水)小小肠肠吸收率吸收率（%）巴比妥巴比妥7.9184.190.712苯巴比妥苯巴比妥7.41232.234.820环环己巴比妥己巴比妥8.34236.2613.924戊巴比妥戊巴比妥8.11226.2728.030司可巴比妥司可巴比妥7.9237.2750.740n通常药物的通常药物的Ko/w大，其吸收率也大，但大，其吸收率也大，但Ko/w与药物与药物的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药的吸收率不成简单的比例关系。脂溶性太强的药物其吸收率反而下降，主要是因为难以从类脂膜物其吸收率反而下降，主要是因为难以
28、从类脂膜中游离入水性体液中而导致难以被吸收。中游离入水性体液中而导致难以被吸收。n对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运对于主动吸收的药物，其吸收受载体或酶的转运而实现，因此与药物的脂溶性无关。通过细胞旁而实现，因此与药物的脂溶性无关。通过细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小与其吸收也没有路转运吸收的药物，脂溶性大小与其吸收也没有直接相关性。直接相关性。二、溶出速率二、溶出速率（dissolution rate）l溶出速率溶出速率：指在一定：指在一定溶出条件下，单位时溶出条件下，单位时间药物溶解的量。间药物溶解的量。l以固体状态给药的口以固体状态给药的口服制剂在吸收前必须服制剂在吸收前必须在
29、胃肠道液体内溶解。在胃肠道液体内溶解。难溶性药物或溶出速难溶性药物或溶出速率很慢的药物往往成率很慢的药物往往成为吸收过程的限速阶为吸收过程的限速阶段。段。l药物在扩散层中饱和浓度药物在扩散层中饱和浓度Cs，与总体介质浓度，与总体介质浓度C形成浓度差。其溶出速率可用形成浓度差。其溶出速率可用Noyes-Whitney方方程描述：程描述：ldC/dt为药物的溶出速率，为药物的溶出速率，D为溶解药物的扩散为溶解药物的扩散系数，系数，S为固体药物与溶出介质间的接触面积，为固体药物与溶出介质间的接触面积，h为扩散层厚度。为扩散层厚度。Cs为药物在胃肠液或溶出介质为药物在胃肠液或溶出介质中的溶解度，即饱和
30、浓度。中的溶解度，即饱和浓度。（一）药物溶出理论（一）药物溶出理论（二）影响溶出的药物理化性质（二）影响溶出的药物理化性质l药物的溶解度药物的溶解度l药物的溶解度与溶出速药物的溶解度与溶出速度直接相关，当药物在度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，扩散层中的溶解度增大，扩散层与总体液体可形扩散层与总体液体可形成较大的浓度差，则药成较大的浓度差，则药物溶出速度加快。物溶出速度加快。l药物溶解度与药物溶解度与pH关系密关系密切。切。pH增大，弱酸性药增大，弱酸性药物的溶出速率增大；弱物的溶出速率增大；弱碱性药物的溶出速率降碱性药物的溶出速率降低。低。l粒子大小粒子大小l药物粒子越小，则与体液的
31、接触面积越大，药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。药物的溶出速度增大，吸收也加快。l为达到增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收的为达到增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收的目的，可采用微粉化的技术。目的，可采用微粉化的技术。球形粒子的直径和球形粒子的直径和1g粒子的总表面积（密度粒子的总表面积（密度1）粒子直径粒子直径（m）1克粒子的比表克粒子的比表面面积积（cm2）100060100600 106000 160000 l例：不同粒径的非那西丁混悬液给志愿者例：不同粒径的非那西丁混悬液给志愿者服用后的不同的血药浓度服用后的不同的血药浓度l多晶型多晶型l多晶型：化学
32、结构相同的药物，由于结晶条件多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件 不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。象称为多晶型。l多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。l各种晶型在物理性质上有差别，常常有不同的红各种晶型在物理性质上有差别，常常有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。l大约有大约有1/3的有机化合物具有多晶型。在多晶型中的有机化合物具有多晶型。在多晶型中往往只有一种晶型是稳定的，其它为亚稳定型。往往只有一种晶型是稳定的，其它为亚稳定型。由于亚稳定
33、型有较高的溶解度和较快的溶出速率，由于亚稳定型有较高的溶解度和较快的溶出速率，有利于制剂的制备。有利于制剂的制备。l表面活性剂表面活性剂 l表面活性剂可增加药物的溶解度。小肠中一些表面活性剂可增加药物的溶解度。小肠中一些难溶性药物的溶解度可因胆汁中某些组分的存难溶性药物的溶解度可因胆汁中某些组分的存在而呈线性增加，如胆盐、卵磷脂和甘油单油在而呈线性增加，如胆盐、卵磷脂和甘油单油酸酯。当这些组分的浓度大于它们的临界胶束酸酯。当这些组分的浓度大于它们的临界胶束浓度时，可形成胶束，起到对药物的增溶作用。浓度时，可形成胶束，起到对药物的增溶作用。l如灰黄霉素、格鲁米特、地高辛、白细胞三烯如灰黄霉素、格
34、鲁米特、地高辛、白细胞三烯-D4拮抗剂和吉非贝齐。通过加入生理浓度的胆拮抗剂和吉非贝齐。通过加入生理浓度的胆盐，这些水中难溶性成分的溶解度最大可增加盐，这些水中难溶性成分的溶解度最大可增加100倍。倍。l形成复合物形成复合物 l通过络合助溶作用可以增加药物的溶解度通过络合助溶作用可以增加药物的溶解度l例如：烟碱可增加某些难溶性药物的溶解度，如安例如：烟碱可增加某些难溶性药物的溶解度，如安定、黄体酮和一些抗癌核苷，其比例为定、黄体酮和一些抗癌核苷，其比例为1 1。对于。对于黄体酮，当烟碱浓度为时，其在水中的溶解度可提黄体酮，当烟碱浓度为时，其在水中的溶解度可提高高600倍。倍。l药物与环糊精形成
35、包合物也可增加药物的溶解度。药物与环糊精形成包合物也可增加药物的溶解度。目前新开发的环糊精衍生物不仅具有较好的水溶性，目前新开发的环糊精衍生物不仅具有较好的水溶性，而且毒性较低，如被而且毒性较低，如被HP-CD包合后的氨甲酰氮卓包合后的氨甲酰氮卓水溶性提高水溶性提高2500倍。倍。l溶剂化物溶剂化物 l药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。溶药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。l多数情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度多数情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度以水合物无水物有机溶剂化物的顺序增加。以水合物无水物有机溶
36、剂化物的顺序增加。l在原料药生产时，将药物制成无水物或有机溶在原料药生产时，将药物制成无水物或有机溶剂化物，有利于药物的溶出和吸收。剂化物，有利于药物的溶出和吸收。l氨苄青霉素无水物比水合物的溶解度大，口服氨苄青霉素无水物比水合物的溶解度大，口服250mg氨苄氨苄青霉素的无水物与三水合物混悬液后，前者的血浓较高青霉素的无水物与三水合物混悬液后，前者的血浓较高 人口服含人口服含250mg氨苄青霉素混悬液后的药时曲线氨苄青霉素混悬液后的药时曲线思考题：思考题：什么是胃排空速率？如何影响药物吸收？什么是胃排空速率？如何影响药物吸收？食物如何影响药物消化道吸收？食物如何影响药物消化道吸收？药物的脂溶性
37、与解离度对药物透过生物膜药物的脂溶性与解离度对药物透过生物膜有何影响？有何影响？何谓何谓pH-分配学说？分配学说？药物的溶出速度与其溶解度有何区别和相药物的溶出速度与其溶解度有何区别和相关性？关性？思考题：思考题：药物的溶解是否总是药物释放到体循环药物的溶解是否总是药物释放到体循环的限速因素？的限速因素？什么是药物的多晶型？与药物吸收有什什么是药物的多晶型？与药物吸收有什么关系？么关系？上网查找上网查找5种药物，其溶解速率由于多种药物，其溶解速率由于多晶型的改变而增加。晶型的改变而增加。第四节第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶
38、出o崩解崩解：指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成：指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程。碎粒的过程。o溶出溶出：指药物从制剂内释放出并溶解于体液的过程，：指药物从制剂内释放出并溶解于体液的过程，而溶出的速度和程度称而溶出的速度和程度称溶出度溶出度（dissolution）或）或释放释放度度（releasing rate）。）。o对固体药物制剂，溶出是影响吸收的重要因素。溶对固体药物制剂，溶出是影响吸收的重要因素。溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。以作为考察固体制剂内在质量的指标。o凡检查溶
39、出度的制剂不再进行崩解时限的检查。凡检查溶出度的制剂不再进行崩解时限的检查。溶出度参数溶出度参数n溶出度参数溶出度参数：每隔一定时间取样一次，测定一：每隔一定时间取样一次，测定一系列时间药物溶出百分数，对实验数据处理，系列时间药物溶出百分数，对实验数据处理，求算溶出度参数。求算溶出度参数。n溶出度参数的测定目的溶出度参数的测定目的o由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或制剂由体外实验求测出若干参数，用以描述药物或制剂在体外溶出或释放的规律。在体外溶出或释放的规律。o以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工以体外若干参数为指标，比较不同原料、处方、工艺过程、剂型等对制剂质量的影响关系。艺过
40、程、剂型等对制剂质量的影响关系。o寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作为制剂质量的控制标准。质量的控制标准。二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响o除静脉给药外，药物的剂型对药物的吸收除静脉给药外，药物的剂型对药物的吸收及其生物利用度有很大的影响。及其生物利用度有很大的影响。o剂型不同，给药部位及吸收途径各异，药剂型不同，给药部位及吸收途径各异，药物被吸收的速度和量亦可能不同。物被吸收的速度和量亦可能不同。o一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为：溶液剂序为：溶液剂混悬剂混悬剂颗粒剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂
41、片片剂剂包衣片。包衣片。（一）液体制剂（一）液体制剂o溶液剂溶液剂n溶液型药物是以分子或离子状态分散在介溶液型药物是以分子或离子状态分散在介质中，所以是口服剂型中吸收最快且较完质中，所以是口服剂型中吸收最快且较完全的剂型，生物利用度高。全的剂型，生物利用度高。n影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘影响溶液中药物吸收的因素有：溶液的粘度、渗透压、增溶作用、络合物的形成及度、渗透压、增溶作用、络合物的形成及药物稳定性等。药物稳定性等。o乳剂乳剂n口服乳剂具有生物利用度较高的优点。口服乳剂具有生物利用度较高的优点。n乳剂促进药物吸收可能的原因：乳剂促进药物吸收可能的原因：o乳剂分散作用好，有效表面积
42、大，有利于药物的释放、溶解乳剂分散作用好，有效表面积大，有利于药物的释放、溶解和吸收；和吸收；o乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠黏膜性能，乳剂中含有乳化剂，有表面活性作用，可改善胃肠黏膜性能，促进药物吸收促进药物吸收o乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的乳剂中的油脂吸收后可促进胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于药物溶解和吸收流速，有助于药物溶解和吸收o乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道乳剂中的油脂经消化后生成亚油酸和油酸，可以抑制胃肠道的蠕动，延长药物在小肠停留的时间的蠕动，延长药物在小肠停留的时间o乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸
43、收。乳剂中的油脂性物质还可能通过淋巴系统转运吸收。o混悬剂混悬剂n混悬剂中药物的吸收过程取决于药物的溶解度混悬剂中药物的吸收过程取决于药物的溶解度和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响和溶出速率，剂型中的附加剂对药物溶解影响较大。较大。n一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液一般混悬剂的生物利用度仅次于或等于水溶液剂，而比胶囊剂、丸剂高，主要由于混悬剂中剂，而比胶囊剂、丸剂高，主要由于混悬剂中药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大。药物颗粒小，在胃肠液中暴露面积较大。n影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的影响混悬剂中药物吸收的因素有：混悬剂中的粒子大小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、粒子大
44、小、晶型、附加剂、分散溶媒的种类、粘度以及各组分间的相互作用等。粘度以及各组分间的相互作用等。（二）固体制剂（二）固体制剂o散剂散剂n散剂比表面积大，易分散，生物利用度高。散剂比表面积大，易分散，生物利用度高。n影响散剂中药物吸收的因素：粒子大小、影响散剂中药物吸收的因素：粒子大小、溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分溶出速率快慢、药物和稀释剂或其它组分间的相互作用以及贮存变化等。间的相互作用以及贮存变化等。o胶囊剂胶囊剂n服用后在胃中崩解快，药物颗粒分散迅速，服用后在胃中崩解快，药物颗粒分散迅速，吸收好。吸收好。n影响胶囊剂吸收的因素：胃内容物及填充方影响胶囊剂吸收的因素：胃内容物及填充方式
45、、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、式、药物颗粒大小、晶型、附加剂（稀释剂、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、润滑剂等）种类、药物与附加剂的相互作用、空胶囊的质量及贮藏条件等。空胶囊的质量及贮藏条件等。n胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散胶囊壳对药物的溶出起着屏障作用，故与散剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟剂相比，胶囊剂中药物的吸收要推迟 1020 min。o片剂片剂n片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程，故影响因素较多。全过程，故影响因素较多。片剂中药物溶出吸收过程示意图片剂中药物溶出吸收过程示意图 三、制剂处方对药物吸收的影响三、制
46、剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响（一）辅料的影响无生理活性的辅料几乎不存在，因此辅料的选无生理活性的辅料几乎不存在，因此辅料的选用应考虑：用应考虑：理化性质的稳定性、美观价廉理化性质的稳定性、美观价廉是否影响药物的生物利用度是否影响药物的生物利用度辅料之间或辅料和主药之间有无相互作用辅料之间或辅料和主药之间有无相互作用主要的辅料有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑主要的辅料有粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增粘剂、表面活性剂等剂、增粘剂、表面活性剂等n粘合剂粘合剂片剂制粒过程中加入粘合剂可增加粉末之间的片剂制粒过程中加入粘合剂可增加粉末之间的粘合能力，便于制粒，但过量的粘合剂能延缓粘合能力，便
47、于制粒，但过量的粘合剂能延缓片剂的崩解。片剂的崩解。n稀释剂稀释剂对于难溶性、小剂量药物，稀释剂作用很重要，对于难溶性、小剂量药物，稀释剂作用很重要，稀释剂主要对主药起吸附和分散作用。稀释剂主要对主药起吸附和分散作用。若稀释剂为不溶性物质而又有较强的吸附作用，若稀释剂为不溶性物质而又有较强的吸附作用，则被吸附的药物很难释放出来，生物利用度就则被吸附的药物很难释放出来，生物利用度就会降低。会降低。n崩解剂崩解剂加入崩解剂的目加入崩解剂的目的是消除因粘合的是消除因粘合剂或由于加压而剂或由于加压而形成的结合力而形成的结合力而使片剂崩解，崩使片剂崩解，崩解剂的品种和用解剂的品种和用量会对药物的溶量会对
48、药物的溶出产生影响。出产生影响。不同量的崩解剂与水杨酸钠片溶出速度的关系不同量的崩解剂与水杨酸钠片溶出速度的关系n润滑剂润滑剂润滑剂可分为三类：润滑剂可分为三类：n增加颗粒流动性的助流剂增加颗粒流动性的助流剂（glidants）；）；n减轻物料对冲模的粘附性的抗粘剂减轻物料对冲模的粘附性的抗粘剂(anti-adherent)；n降低颗粒间及其与冲头、模孔壁间摩擦力的润滑剂。降低颗粒间及其与冲头、模孔壁间摩擦力的润滑剂。润滑剂大多为疏水性或水溶性物质，疏水性润润滑剂大多为疏水性或水溶性物质，疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良，溶出介质不易滑剂可使药物与溶媒接触不良，溶出介质不易透入片剂的空隙，而
49、影响片剂的崩解与溶出。透入片剂的空隙，而影响片剂的崩解与溶出。亲水性润滑剂，能促进药物与胃肠液的接触，亲水性润滑剂，能促进药物与胃肠液的接触，使集结的颗粒分散到胃肠液中，增加药物溶出使集结的颗粒分散到胃肠液中，增加药物溶出速率。速率。n增黏剂增黏剂制剂的黏度往往会影响药物的吸收，药物的溶出制剂的黏度往往会影响药物的吸收，药物的溶出度和扩散程度与粘度呈反比关系。度和扩散程度与粘度呈反比关系。机制：增黏剂能改变胃排空速度或肠道速度，减机制：增黏剂能改变胃排空速度或肠道速度，减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度而影响药物缓药物分子到达吸收表面的扩散速度而影响药物的吸收。的吸收。n表面活性剂表面活性剂能
50、增加体液对吸附有空气的难溶性的疏水性药物能增加体液对吸附有空气的难溶性的疏水性药物粒子表面的润湿性，从而增加溶出速度。粒子表面的润湿性，从而增加溶出速度。能溶解消化道上皮细胞膜脂质作用，从而改变上能溶解消化道上皮细胞膜脂质作用，从而改变上皮细胞的通透性。皮细胞的通透性。四、制备工艺对药物吸收的影响四、制备工艺对药物吸收的影响l混合与制粒混合与制粒混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。是对于小剂量的药物影响更明显。粉体性质（如粒子的粒径、形态、密度等）、混合粉体性质（如粒子的粒径、形态、密度等）、混合方式、混合时间、