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1、关于口服关于口服药物的吸收物的吸收(3)第一张，PPT共三十二页，创作于2022年6月第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收v定定 义义 P13膜转运膜转运 Membrane transport物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。吸吸 收收 Absorption药物从给药部位进入体循环的过程；药物从给药部位进入体循环的过程；包括口服药物的胃肠道的吸收、药物透过皮肤包括口服药物的胃肠道的吸收、药物透过皮肤的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的吸收。吸收。口服给药的胃肠道吸收是药物产生药效的前口服给药
2、的胃肠道吸收是药物产生药效的前提和基础。提和基础。第二张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收v生物膜的结构和性质生物膜的结构和性质结结 构构P131935年，年，Danielli与与Davson提出的细胞膜的经典模型。提出的细胞膜的经典模型。细胞膜是由脂质双分子构成的，在膜内及两侧存在许多特殊的载体和细胞膜是由脂质双分子构成的，在膜内及两侧存在许多特殊的载体和酶促系统。酶促系统。上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图第三张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收v生物膜的结构和
3、性质生物膜的结构和性质性性 质质P141.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，具有构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。流动性。2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。分布不对称。3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某些药物能膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。顺利通过，另一些药物则不能通过。第四张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收v膜转运途径膜转运途径P15细胞通道转运细胞通道转运(transcellular pathway)
4、药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，用，穿过细胞而被吸收的过程。穿过细胞而被吸收的过程。是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。进入体循环的过程。小分子水溶性药物，如小分子水溶性药物，如NaCl。细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)第五张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图
5、P15第六张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制转运机制运机制转运形式运形式载体体机体能量机体能量膜膜变形形被被动转运运单纯扩散散无（被无（被动）不需要不需要无无膜孔膜孔扩散散无（被无（被动）不需要不需要无无载体媒介体媒介转运运促促进扩散散有（主有（主动）不需要不需要无无主主动转运运有（主有（主动）需要需要无无膜膜动转运运胞胞饮作用作用无（主无（主动）需需要要有有吞噬作用吞噬作用无（主无（主动）需需要要有有药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点P15第七张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制v被动转运被动转运 passive trans
6、port药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程；药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程；单纯扩散单纯扩散 simple diffusion膜孔转运膜孔转运 membrane pore transport非解离的脂溶性药物大多以单纯扩散形式通过生物膜；非解离的脂溶性药物大多以单纯扩散形式通过生物膜；如有机弱酸或弱碱等药物；如有机弱酸或弱碱等药物；水溶性小分子药物通过细胞膜上约水溶性小分子药物通过细胞膜上约0.40.8nm大小的微孔。大小的微孔。被动转运的特点被动转运的特点药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不需要载
7、体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；胞代谢抑制剂的影响；不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。第八张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制v载体媒介转运载体媒介转运 carrier-mediated transport药物借助生物膜上的载体蛋白作用而吸收的过程；药物借助生物膜上的载体蛋白作用而吸收的过程；促进扩散促进扩散 facilitated diffusion主动转运主动转运 active transport在载体帮助下，药物由高
8、浓度在载体帮助下，药物由高浓度低浓度转运（不需能量）；低浓度转运（不需能量）；在载体帮助下，药物由低浓度在载体帮助下，药物由低浓度高浓度转运（需要能量）；高浓度转运（需要能量）；载体媒介转运的特点载体媒介转运的特点需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；运可出现饱和现象；结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转
9、运和吸收；物的转运和吸收；有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。第九张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制v载体媒介转运载体媒介转运药物溢出泵药物溢出泵 drug efflux transport P19以以P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）为代表。）为代表。可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外；可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外；结果：导致药物透膜吸收结果：导致药物透膜吸收，血药浓度，血药浓度；当抑制当抑制P-gp表达时，可促进药物的吸收，提高药物的表达时，可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度；生物利用度；常见的常见的P-gp
10、抑制剂：维拉帕米、地塞米松、环丙沙抑制剂：维拉帕米、地塞米松、环丙沙星、紫杉醇等。星、紫杉醇等。第十张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运机制药物转运机制v膜动转运膜动转运 membrane mobile transport P18通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。细胞外的转运过程。胞饮作用胞饮作用 pinocytosis吞噬作用吞噬作用 phagocytosis被摄取的药物为液体或溶解；被摄取的药物为液体或溶解；被摄取的药物为固体微粒或大分子物质；被摄取的药物为固体微粒或大分子物质；膜动转运的
11、特点膜动转运的特点细胞膜的形态发生改变；细胞膜的形态发生改变；整个过程包括入胞作用和出胞作用；整个过程包括入胞作用和出胞作用；对一般药物吸收意义不大，仅对蛋白质、多肽、脂溶性维对一般药物吸收意义不大，仅对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰甘油及重金属等有作用。生素、三酰甘油及重金属等有作用。第十一张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运器药物转运器在载体介质转运中，在载体介质转运中，将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器（将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器（Transporters）；）；将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（Transpo
12、rter）.各各组组织织及及器器官官主主要要的的转转运运器器分分布布图图 P19转转运运器器内流转运器内流转运器 Drug influx transporters外排转运器外排转运器 Drug eflux transporters将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度；将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度；将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。第十二张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运器药物转运器v药物内流转运器药物内流转运器3.葡萄糖转运器葡萄糖转运器P20主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。主要作用为被消化的
13、碳水化合物在小肠转运进入体内。葡葡萄萄糖糖转转运运器器钠离子依赖的继发性主钠离子依赖的继发性主动转运器动转运器SGLT非钠离子依赖的促进扩非钠离子依赖的促进扩散转运器散转运器GLUT第十三张，PPT共三十二页，创作于2022年6月药物转运器药物转运器v药物外排转运器药物外排转运器2.多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白 P23临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱等）临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减少，从而时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称之为对肿瘤细胞杀伤作用大幅度
14、降低，这种现象称之为“多药耐多药耐药药”（Muldrug resistance，MDR）；）；将参与外排作用的蛋白称为将参与外排作用的蛋白称为“多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白”（Muldrug resistance protein，MRP）。）。迄今为止发现至少有迄今为止发现至少有9种种MRP，其中，其中MRP2研究最多研究最多;MRP2能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达，因此也被认能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达，因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。第十四张，PPT共三十二页，创作于2022年6月胃肠道的结构与功能胃肠道的结构
15、与功能 P24胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收P25人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图P24小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值P26第十五张，PPT共三十二页，创作于2022年6月影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素P27一、消化系统因素一、消化系统因素P27二、循环系统因素二、循环系统因素P30三、疾病因素三、疾病因素P32胃的排空及排空速率、食物的性质及组成与胆汁分泌、肠道的蠕胃的排空及排空速率、食物的性质及组成与胆汁分泌、肠道的蠕动、肠道细菌的作用等；动、肠道细菌的作用等；血流与血流与“漏槽状态漏槽状态”、肝脏的、肝脏的“首过效应首过效应”、淋巴系统转、淋
16、巴系统转运及吞噬作用；运及吞噬作用；胃酸分泌失调、腹泻或便秘、器官组织的切除（如胆囊摘除）胃酸分泌失调、腹泻或便秘、器官组织的切除（如胆囊摘除）、肝脏疾病等、肝脏疾病等.第十六张，PPT共三十二页，创作于2022年6月影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素v解离度解离度P33构成消化道上皮细胞膜为构成消化道上皮细胞膜为类脂膜类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常，它是药物吸收的屏障。通常脂溶脂溶性较大未解离型分子容易通过性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。收。Hendreson-Hasselbalch 方程式方程式弱酸性药物
17、弱酸性药物未解离型药物浓度未解离型药物浓度弱碱性药物弱碱性药物解离型药物浓度解离型药物浓度弱酸性药物虽然在胃中未解离型药物浓度高，但胃粘膜吸弱酸性药物虽然在胃中未解离型药物浓度高，但胃粘膜吸收面积小，药物吸收量少；收面积小，药物吸收量少；弱碱性药物随着小肠从上至下弱碱性药物随着小肠从上至下pH逐渐逐渐，吸收量，吸收量；解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通道吸收。道吸收。尽管含水小孔通道吸收作用不强，但是离子型药物吸收的重要途尽管含水小孔通道吸收作用不强，但是离子型药物吸收的重要途径。径。第十七张，PPT共三十二页，创作
18、于2022年6月影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素v脂溶性脂溶性P34对弱电解质药物，即使药物对弱电解质药物，即使药物100%的未解离，但脂溶性不强，也不的未解离，但脂溶性不强，也不可能获得有效的吸收。可能获得有效的吸收。巴比妥衍生物的油巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收水分配系数与大鼠胃中的吸收第十八张，PPT共三十二页，创作于2022年6月影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素v溶出速率溶出速率P35在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。口服药物必须溶解（或溶出），才能被上皮细胞膜吸收。口服药物必须溶解（或
19、溶出），才能被上皮细胞膜吸收。因此，药物在胃肠道中因此，药物在胃肠道中的溶出速率直接影响药的溶出速率直接影响药物的起效时间、药效强物的起效时间、药效强度和作用持续时间。度和作用持续时间。Noyes-Whitney方程方程 P35第十九张，PPT共三十二页，创作于2022年6月影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素v药物在胃肠道中的稳定性药物在胃肠道中的稳定性P391.胃肠道胃肠道pH值对药物的影响值对药物的影响2.胃肠道菌群（酶）对药物的降解作用胃肠道菌群（酶）对药物的降解作用硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，疗效很低；硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，疗效很低；阿司
20、匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。l提高药物在胃肠道中稳定性的方法提高药物在胃肠道中稳定性的方法制成衍生物或前体药物制成衍生物或前体药物制剂包衣技术制剂包衣技术青霉素青霉素氨苄青霉素；红霉素氨苄青霉素；红霉素红霉素丙酸酯；红霉素丙酸酯；肠溶包衣技术。肠溶包衣技术。第二十张，PPT共三十二页，创作于2022年6月剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响P39第二十一张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收与制剂设计口服
21、药物吸收与制剂设计v生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统P47Biopharmaceutics classification system，BCS由由Amidon于于1995年首次提出生物药剂学分类系统的概念；年首次提出生物药剂学分类系统的概念；根据药物体外溶解性根据药物体外溶解性（solubility）和肠道渗）和肠道渗透性（透性（permeability）的高低，将药物分）的高低，将药物分为为4类：类：第二十二张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计v基于基于BCS的制剂设计的制剂设计P52型药物型药物溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，
22、进一步改善其溶溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大解度对药物的吸收影响不大。如葡萄糖、麻黄碱等。如葡萄糖、麻黄碱等。只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易制成口服制剂题，易制成口服制剂；延长药物在胃肠道内的滞留时间、减少药物在胃肠道中的代谢或延长药物在胃肠道内的滞留时间、减少药物在胃肠道中的代谢或降解，可进一步提高药物的生物利用度降解，可进一步提高药物的生物利用度；治疗窗窄的药物，应控制其释放速度。治疗窗窄的药物，应控制其释放速度。第二十三张，PPT共三十二页，创作于20
23、22年6月口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计v基于基于BCS的制剂设计的制剂设计型药物型药物P52溶解度较低，但渗透率大，药物的溶出是吸收的限速过程溶解度较低，但渗透率大，药物的溶出是吸收的限速过程。如布洛芬、。如布洛芬、红霉素等。红霉素等。如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。过减小药物粒径的手段来达到
24、促进吸收的目的。提高提高型药物生物利用度的方法：型药物生物利用度的方法：1.制成可溶性的盐类、包合物；制成可溶性的盐类、包合物；2.加入表面活性剂、增加药物表面积；加入表面活性剂、增加药物表面积；3.增加药物在胃肠道内的滞留时间。增加药物在胃肠道内的滞留时间。第二十四张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计v基于基于BCS的制剂设计的制剂设计型药物型药物P55溶解度较好，但渗透率较低，生物膜是药物吸收的屏障，药物的溶解度较好，但渗透率较低，生物膜是药物吸收的屏障，药物的跨膜转运是吸收的限速过程跨膜转运是吸收的限速过程。如青霉素、四环素等。如青霉素、
25、四环素等。可能存在主动转运和特殊转运过程。可能存在主动转运和特殊转运过程。提高提高型药物生物利用度的方法：型药物生物利用度的方法：1.制成前体药物，增加脂溶性，提高跨膜性能；制成前体药物，增加脂溶性，提高跨膜性能；2.制成微粒给药系统或增加药物在胃肠道中的滞留时间；制成微粒给药系统或增加药物在胃肠道中的滞留时间；3.加入透膜吸收促进剂或抑制药物的代谢和外排。加入透膜吸收促进剂或抑制药物的代谢和外排。第二十五张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计v基于基于BCS的制剂设计的制剂设计型药物型药物P57溶解度和渗透率均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响
26、药物透溶解度和渗透率均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，主动转运和膜吸收的主要因素，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素药泵机制可能也是影响因素之一之一。如两性霉素。如两性霉素B、甲氨蝶呤等。、甲氨蝶呤等。对于对于型药物通常考虑采用静脉途径给药；型药物通常考虑采用静脉途径给药；适当改善药物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度上也能提高适当改善药物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度上也能提高药物的吸收。药物的吸收。第二十六张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计v预测食物与药物的相互作用预测食物与药物的相互作用P59食物对
27、食物对BCS不同类别药物吸收的影响不同类别药物吸收的影响第二十七张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术P59v一、制剂学研究方法一、制剂学研究方法崩解时限测定法崩解时限测定法P59崩解崩解（disintegration）：指固体制剂在检查时限内全部崩：指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程，用解或溶解成碎粒的过程，用崩解时限崩解时限来描述。来描述。固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂释放和吸收的前提；固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂释放和吸收的前提；固体制剂崩解成碎粒后，其有效表面增加，有利于药物的溶解和释固体制剂崩解成碎粒
28、后，其有效表面增加，有利于药物的溶解和释放；放；固体制剂固体制剂崩解的快慢崩解的快慢以及崩解后以及崩解后颗粒的大小颗粒的大小均直接影响药物发挥均直接影响药物发挥疗效。疗效。第二十八张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术v二、生物膜转运器细胞模型二、生物膜转运器细胞模型Caco-2细胞模型细胞模型P64来源于人结肠癌细胞。在常规的细胞培养下，可自发分化形成肠来源于人结肠癌细胞。在常规的细胞培养下，可自发分化形成肠细胞样的细胞；细胞样的细胞；Caco-2细胞分化出的紧密连接和微绒毛的结构细胞分化出的紧密连接和微绒毛的结构扫描电镜扫描电镜透
29、射电镜透射电镜因此，因此，Caco-2细胞模型可作为一种快速筛选工具，研究药物在小肠上皮细胞模型可作为一种快速筛选工具，研究药物在小肠上皮细胞模型上的跨膜转运；细胞模型上的跨膜转运；同时，分化出的同时，分化出的Caco-2细胞具有类似小肠上皮粘膜上的一些蛋细胞具有类似小肠上皮粘膜上的一些蛋白、载体以及药物代谢酶，可在细胞水平上提供药物透过小肠白、载体以及药物代谢酶，可在细胞水平上提供药物透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合信息。黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合信息。第二十九张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术
30、v三、体外吸收实验三、体外吸收实验外翻肠囊法外翻肠囊法P68由由Wilson在在1952年首次采用；年首次采用；将动物的一定长度的小肠置于特制的装置将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测定药物透过肠黏膜的速度和程中，通过测定药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性；度，定量描述药物透膜性；外翻肠囊法装置示意图外翻肠囊法装置示意图P69优优 点：点：操作简单，快速，可测定药物在不同肠段的吸收差异。操作简单，快速，可测定药物在不同肠段的吸收差异。缺缺 点：点：缺乏缺乏“漏槽效应漏槽效应”，不能保留肠囊组织活性。，不能保留肠囊组织活性。第三十张，PPT共三十二页，创作于2022年6月口
31、服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术v四、在体动物实验四、在体动物实验在体肠灌流法在体肠灌流法P70该法在各种药物肠道吸收模型中最接近体内真实吸收状态的；该法在各种药物肠道吸收模型中最接近体内真实吸收状态的；大鼠在体小肠循环灌流模型示意图大鼠在体小肠循环灌流模型示意图P71优优 点：点：1.保证了组织和器官的完整，确保吸收过程的保证了组织和器官的完整，确保吸收过程的“漏槽效应漏槽效应”；2.借助肠插管技术，可推广的大动物，甚至人的实验。借助肠插管技术，可推广的大动物，甚至人的实验。缺缺 点：点：1.药物必须为溶解状态，缺乏制剂崩解、溶出过程；药物必须为溶解状态，缺乏制剂崩解、溶出过程；2.动物个体差异大，需要大样本才能减小误差；动物个体差异大，需要大样本才能减小误差；3.灌流时间长，或速度过快，均能损伤黏膜，影响结果。灌流时间长，或速度过快，均能损伤黏膜，影响结果。第三十一张，PPT共三十二页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第三十二张，PPT共三十二页，创作于2022年6月