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1、 基因的分子生物学 项荣中南大学生物科学与技术学院Gene概念的发展概念的发展1857 Mendel genetic factor1909 Johannsen gene theory of pangenesis 1910 Morgan gene染色体 摩尔根是第一位以遗传学成就而荣获诺贝尔生理学医学奖的科学家，是染色体遗传学的创始人孟德尔因子不可能由染色体携带美国博物学家果蝇的白眼基因居然是由性染色体携带的 科学果蝇体型小，体长不到半厘米；饲养管理容易，既可喂以腐烂的水果，又可配培养基饲料；一个牛奶瓶里可以养上成百只。果蝇繁殖系数高，孵化快，只要1天时间其卵即可孵化成幼虫，2-3天后变成蛹，再
2、过5天就羽化为成虫。从卵到成虫只要10天左右，一年就可以繁殖30代。果蝇的染色体数目少，仅3对常染色体和1对性染色体，便于分析。不同领域的科学家从不同方向朝基因的分子水平进军，在分子遗传学的酝酿时期形成了三大学派：信息学派、生化学派和结构学派。DNA双螺旋结构的发现n1951年 Watson 23岁nCrick，31岁 nDNA应该是双螺旋 nA与T、C与G巧妙连接 n符合X衍射数据 DNA的复制n1953年2月28日，Waterson 和Crick用金属线又制出了新的DNA模型，他们为自然科学树立了一座闪闪发光的里程碑。一、一、核酸分子及其结构分子及其结构（一）核苷酸（一）核苷酸每一个核苷酸
3、含有一个戊糖（核糖或脱氧核糖）分子、一个磷酸分子和一个含氮的有机碱（碱基）。核苷酸的有机碱分为两类；一类是嘌呤，是双环分子；一类是嘧啶，是单环分子。嘌呤包括腺嘌呤嘌呤包括腺嘌呤(A)(A)和鸟嘌呤和鸟嘌呤(G)2(G)2种种嘧啶有胸腺嘧啶嘧啶有胸腺嘧啶(T)(T)、胞嘧啶、胞嘧啶(C)(C)和尿和尿嘧啶嘧啶(U)3(U)3种。种。DNADNA的碱基是的碱基是A A、T T、G G、C CRNARNA的碱基是的碱基是A A、U U、G G、C C 脱氧核糖或核糖上第一位碳原子与嘌呤或嘧啶结合，就成为脱氧核苷或核苷第三位或第五位碳原子再与磷酸结合，就成为脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸。磷酸核酸 核苷酸
4、 戊糖 核苷 嘌呤碱 或嘧啶碱 DNA分子是由两条脱氧核糖核酸长链互以碱基配对相连而成的螺旋状双链分子；DNA主要存在于细胞核内的染色质中，是遗传信息的携带者。（二）（二）DNADNA双螺旋结构双螺旋结构含含10个个碱碱基基对对DNA双螺旋结构模型双螺旋结构模型碱基互补配对碱基互补配对通过氢键结合通过氢键结合A=TG C碱基对（碱基对（bp）5CAGTTCA3|3GTCAAGT5DNA的双链形成的双链形成分子是由两条相互平行方向相反的分子是由两条相互平行方向相反的多核苷酸链围绕着同一中心轴形成多核苷酸链围绕着同一中心轴形成的双螺旋结构。的双螺旋结构。Watson和和 Crick的的DNA双螺旋
5、结构模型双螺旋结构模型2.两条长链的碱基在双螺旋内侧按两条长链的碱基在双螺旋内侧按碱基配对原则（碱基配对原则（A=T，G三三C）以）以氢键相连。氢键相连。3.相邻碱基对旋转相邻碱基对旋转36，间距，一个，间距，一个螺旋包含螺旋包含10个碱基旋转个碱基旋转360，螺距，螺距为。为。（三）（三）RNARNA分子分子 RNA分子是单链的，RNA在细胞核内产生，然后进入细胞质，在蛋白质的合成中起重要作用。的种类的种类 细胞中主要有3种RNA:信使RNA（messager RNA,mRNA）核糖体RNA（ribosome RNA,rRNA）转运RNA（tranfer RNA,tRNA）的作用的作用mRN
6、A是遗传信息的携带者。在细胞核中转录DNA上的遗传信息，再进入细胞质，是蛋白质合成的模板。tRNAtRNA局部为双链，在3、5端相反一端的环上具有由3个核苷酸组成的反密码子。tRNA的反密码子在蛋白质合成时与mRNA上互补的密码子相结合。tRNA起识别密码子和携带相应氨基酸的作用。rRNA和蛋白质共同组成的复合体就是核糖体，核糖体是蛋白质合成的场所。核糖体的大小亚基在行使翻译功能即肽链合成时聚合成整体，为蛋白质的合成提供场所。核糖体上具有附着mRNA模板链的位置，还有两个tRNA附着的位置，分别称为A位和P位。阅读遗传阅读遗传密码，携密码，携带氨基酸带氨基酸进行蛋白进行蛋白质合成质合成携带遗传
7、携带遗传密码、指密码、指导蛋白质导蛋白质合成合成 （四）四）RNARNA与与DNADNA的主要差别：的主要差别：DNA RNA组组成成碱基碱基 A G C T A G C U糖基糖基 脱氧核糖脱氧核糖 核核 糖糖磷酸磷酸 磷磷 酸酸 磷磷 酸酸 DNA RNA结结构构 以两条相互以两条相互平行方向相反平行方向相反的多核苷酸链的多核苷酸链组成，两链之组成，两链之间通过间通过A T G C以以 氢键互补氢键互补配对相连配对相连 大部分为单链大部分为单链分子，在某些分子，在某些区域可折叠形区域可折叠形成局部双螺旋成局部双螺旋结构。结构。DNA RNA功功能能 储存、复制储存、复制传递遗传信传递遗传信
8、息息 指导蛋白质指导蛋白质的生物合成的生物合成二、DNA复制（一）复制的过程复制所需组分：复制所需组分：1.底物底物 dNTP(dATP,dGTP,dCTP,dTTP)2.聚合酶聚合酶 DNA聚合酶聚合酶3.模板单链的模板单链的DNA母链母链4.引物寡核苷酸引物（引物寡核苷酸引物（RNA)5.其他酶和蛋白质因子其他酶和蛋白质因子 拓扑异构酶，解拓扑异构酶，解链酶，引发酶，单链结合蛋白，连接酶，链酶，引发酶，单链结合蛋白，连接酶，端粒酶，增殖细胞核抗原（端粒酶，增殖细胞核抗原（PCNA)复制的过程复制的过程复制子复制子(replicon)：DNA复制开始于染色体上复制开始于染色体上固定的起始点固
9、定的起始点(origin,ori)。基。基因组能独立进行复制的单位称因组能独立进行复制的单位称为复制子为复制子(replicon)。每个复制。每个复制子都含有控制复制起始的起点。子都含有控制复制起始的起点。复制泡复制泡(replication bubble):复制开始时，起始点处的复制开始时，起始点处的DNA双螺旋先解开，在电镜下可双螺旋先解开，在电镜下可看到呈眼泡状看到呈眼泡状。复制叉复制叉(replication fork):松解开的两股链和末松解开松解开的两股链和末松解开的双螺旋的双螺旋 形状像一把叉子形状像一把叉子。（二）复制的特点半半保保留留复复制制半保留复制半保留复制(semi-c
10、onservative replication):DNA复制时，两条链分开，然复制时，两条链分开，然后按照碱基配对方式合成新的子链，后按照碱基配对方式合成新的子链，每个子代分子的双链每个子代分子的双链DNA中一条链中一条链来自亲代来自亲代DNA，另一条链是新合成，另一条链是新合成的。的。半半不不连连续续复复制制 半不连续复制半不连续复制 前导链前导链(leading strand)：新合成的新合成的DNA的一条链是按的一条链是按5 3方向方向（与复制叉移动的方向一致）连续合成的。（与复制叉移动的方向一致）连续合成的。滞后链滞后链(lagging strand):新合成的新合成的DNA中的另一条
11、链的合成则是不中的另一条链的合成则是不连续的，先合成许多短片段连续的，先合成许多短片段，再通过，再通过DNA连接连接酶（酶（DNA ligase）的作用将这些短片段连成一）的作用将这些短片段连成一条完整的链条完整的链。冈崎片段冈崎片段(Okazaki fragment):滞后链合成过程中，先合成的较短的滞后链合成过程中，先合成的较短的DNA片片段段。三、基因的表达基因表达基因表达(gene expression)：指基因的遗传信息通指基因的遗传信息通过转录过转录(transcription)和翻和翻译译(translation)的过程成为的过程成为具有生物功能的多肽和蛋白具有生物功能的多肽和蛋
12、白质。质。(一一)基因的转录基因的转录转录转录(transcription)：以以DNA分子为模板，在分子为模板，在RNA聚合酶作用下合成聚合酶作用下合成RNA的过程。的过程。1.转录的过程DNA指导的指导的RNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶 转录产物转录产物 在细胞内分布在细胞内分布 18s,5.8S,28S rRNA 核仁核仁 mRNA前体，前体，hnRNA 核质核质 tRNA,5srRNA 核质核质转录过程 DNA分子的局部双链在酶的作用分子的局部双链在酶的作用下暂时解旋，以其中一条下暂时解旋，以其中一条DNA链作链作为为RNA合成的模板链，按碱基互补合成的模板链，按碱基互补配对原则，以四种
13、核苷酸（配对原则，以四种核苷酸（A，G，C，U）为原料，在）为原料，在RNA聚合酶聚合酶催化下合成出一条单链催化下合成出一条单链RNA，合成，合成方向为方向为5 3。转录过程编码链编码链：与模板链互补的另一条与模板链互补的另一条DNA单链称单链称非模板链，与新转录合成的非模板链，与新转录合成的RNA具有具有同样的同样的53方向和碱基顺序方向和碱基顺序，又称，又称为编码链为编码链。反编码链反编码链:即模板链。即模板链。不对称转录不对称转录 双链双链DNA在细胞内进入转录时，总在细胞内进入转录时，总是只有其中的一条链作为转录的模是只有其中的一条链作为转录的模板链，究竞以哪条链为模板则完全板链，究竞
14、以哪条链为模板则完全由启动子在哪条链来决定由启动子在哪条链来决定 。2.转录产物的加工mRNA的加工的加工mRNA的加工的加工 1)1)剪接剪接(splicing)(splicing)核内不均核内不均-RNA(hetro geneous nuclear RNA,hn RNA)包含了包含了mRNA基基因的内含子、外显子，前导区、尾部区因的内含子、外显子，前导区、尾部区相对应全部序列相对应全部序列。在剪接酶的作用下，。在剪接酶的作用下，内含子相对应的序列被剪掉，剪接点即内含子相对应的序列被剪掉，剪接点即是基因中内含子与外显子接头处的剪接是基因中内含子与外显子接头处的剪接信号信号(GT-AG),相应
15、于相应于RNA中中(GU-AG)。内含子被剪掉后，外显子对应序列连接内含子被剪掉后，外显子对应序列连接起来，这个过程称剪接。起来，这个过程称剪接。2)戴帽在前在前mRNA的的5端加端加7甲基鸟甲基鸟嘌呤核苷三磷酸嘌呤核苷三磷酸(m7Gppp)，通，通过特殊的过特殊的5 5磷酸二酯键与磷酸二酯键与RNA转录物转录物5端端第一个核苷酸相第一个核苷酸相连连。戴帽的意义戴帽的意义:（1）帽子结构是核糖体小亚基的）帽子结构是核糖体小亚基的识别信号，促进识别信号，促进mRNA与核糖体结与核糖体结合；合；（2）帽子结构还能有效地封闭）帽子结构还能有效地封闭mRNA5端，防止核酸外切酶的降端，防止核酸外切酶的
16、降解作用，保证了解作用，保证了mRNA的稳定性。的稳定性。3)加尾加尾的作用：加尾的作用：（1）保持）保持mRNA的的3末端的稳末端的稳定，不受酶的破坏。定，不受酶的破坏。（2）可促使）可促使mRNA由细胞核由细胞核转运到细胞质中。转运到细胞质中。(二)蛋白质的生物合成U C A G遗遗 传传 密密 码码 表表第一碱基第一碱基(5,)UCAG第第 二二 碱碱 基基第三碱基（第三碱基（3，）UCAGUCAGUCAGUCAG苯丙氨酸苯丙氨酸 丝氨酸丝氨酸 酪酪 氨氨 酸酸 半胱氨酸半胱氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 丝氨酸丝氨酸 酪酪 氨氨 酸酸 半胱氨酸半胱氨酸亮亮 氨氨 酸酸 丝氨酸丝氨酸 终止密码终止
17、密码 终止密码终止密码亮亮 氨氨 酸酸 丝氨酸丝氨酸 终止密码终止密码 色色 氨氨 酸酸亮亮 氨氨 酸酸 脯氨酸脯氨酸 组组 氨氨 酸酸 精精 氨氨 酸酸亮亮 氨氨 酸酸 脯氨酸脯氨酸 组组 氨氨 酸酸 精精 氨氨 酸酸亮亮 氨氨 酸酸 脯氨酸脯氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 精精 氨氨 酸酸亮亮 氨氨 酸酸 脯氨酸脯氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 精精 氨氨 酸酸异亮氨酸异亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 天冬酰胺天冬酰胺 丝丝 氨氨 酸酸异亮氨酸异亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 天冬酰胺天冬酰胺 丝丝 氨氨 酸酸异亮氨酸异亮氨酸 苏氨酸苏氨酸 赖赖 氨氨 酸酸 精精 氨氨 酸酸 甲硫氨酸甲硫氨酸*+合成起步信号合成起步信号 苏
18、氨酸苏氨酸 赖赖 氨氨 酸酸 精精 氨氨 酸酸 缬缬 氨氨 酸酸 丙氨酸丙氨酸 天冬氨酸天冬氨酸 甘甘 氨氨 酸酸缬缬 氨氨 酸酸 丙氨酸丙氨酸 天冬氨酸天冬氨酸 甘甘 氨氨 酸酸缬缬 氨氨 酸酸 丙氨酸丙氨酸 谷谷 氨氨 酸酸 甘甘 氨氨 酸酸缬缬 氨氨 酸酸 丙氨酸丙氨酸 谷谷 氨氨 酸酸 甘甘 氨氨 酸酸遗传密码的特征遗传密码的特征特特 征征 方向性：方向性：5，3，5，-UUG-3，亮氨酸亮氨酸 5，-GUU-3，缬氨酸缬氨酸 简并性和兼职简并性和兼职简并性：同义密码简并性：同义密码兼职兼职通用性通用性不重叠不重叠 无标点无标点5，-GTT TAT GGT ACG CTG-3，D基因的
19、阅读方式基因的阅读方式 缬缬 酪酪 甘甘 苏苏 亮亮 5，-GTT TAT GGT ACG CTG-3，E基因的阅读方式基因的阅读方式 苯丙苯丙 甲硫甲硫 缬缬 精精 蛋白质的合成的过程步骤一：肽链合成的起始步骤一：肽链合成的起始v核糖体小亚核糖体小亚基与基与mRNA、起始起始tRNA结合结合v大小亚基的大小亚基的结合结合步骤二：肽链的延长步骤二：肽链的延长v氨酰基氨酰基-tRNA进入进入A位位v肽键的形成肽键的形成v空载的空载的tRNA从从P位释放位释放v移位移位(由由A位转移至位转移至P位）位）步骤三：肽链延长的终止v核糖体滑动到终止密码子核糖体滑动到终止密码子v释放因子结合到释放因子结合
20、到A A位位v肽链释放，核糖体大小亚基分离肽链释放，核糖体大小亚基分离第三节第三节 基因突变基因突变突变（突变（mutationmutation）是指遗传物质发生）是指遗传物质发生 的可遗传的变异。的可遗传的变异。染色体畸变（染色体畸变（chromosome aberrationchromosome aberration）：）：染色体数目和结构的改变。染色体数目和结构的改变。基因突变（基因突变（gene mutationgene mutation）：狭义的突）：狭义的突 变，所指基因的核苷酸顺序或变，所指基因的核苷酸顺序或 数目发生改变。数目发生改变。一、碱基替换一、碱基替换 一个碱基被另一碱
21、基取代而造成的一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基突变称为碱基替换替换 转换（转换（transition）颠换（颠换（transversion）嘌呤嘌呤嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶嘧啶嘧啶嘌呤嘌呤嘧啶，嘧啶嘧啶，嘧啶嘌呤嘌呤TGCA基因突变的效应基因突变的效应 1 1、同义突变（、同义突变（same-sense or same-sense or synonymous mutationsynonymous mutation）:碱基的改变并未引起编码的氨碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。例如，基酸改变。例如，CCCCA A脯氨酸，脯氨酸，当当AGAG后，后，CCCCG G脯氨酸。脯氨酸。2、错义突
22、变（、错义突变（missense mutation）:碱基的改变引起编码的氨基酸改碱基的改变引起编码的氨基酸改变。变。例如，例如，GAA谷氨酸，谷氨酸，GA，AAA赖氨酸。赖氨酸。3、无义突变（、无义突变（non-sense mutation）:碱基的改变使该三联体不再碱基的改变使该三联体不再构成任何氨基酸的密码子，而形构成任何氨基酸的密码子，而形成终止信号。成终止信号。例如：例如：UAC酪氨酸，酪氨酸，C A，UAA 终止信号。终止信号。4、终止密码突变（、终止密码突变（termination codon mutation）：）：当当DNA分子中一个终止密码发分子中一个终止密码发生突变，成为
23、编码氨基酸的密码子生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异子时方停止，因而形成了延长的异常肽链。也称延长突变（常肽链。也称延长突变（elongtion mutation）二、移码突变二、移码突变 移码突变（移码突变（frame-shift mutation）是指）是指DNA链上插入或链上插入或丢失丢失1个、个、2个甚至多个碱基（但个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数），不是三联体密码子及其倍数），在读码时，由于原来的密码子移在读码时，由于原来的密
24、码子移位，导致在插入或丢失碱基部位位，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生了相应改变。以后的编码都发生了相应改变。AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGC移码突变移码突变整码突变（整码突变（codon mutation）在在DNA链的密码子之间插入或丢失链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变序不变,又称为密码子插入或丢失又称为密码子插入或丢失（codon insertion or deletion）三、整码突变三、整码突变AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC整码突变整码突变 谢谢 谢谢