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1、 抗生素与内毒素释放抗生素与内毒素释放 主要内容：主要内容：1.内毒素的结构、生物学特点及其致病机制内毒素的结构、生物学特点及其致病机制2.抗生素诱导内毒素释放的作用抗生素诱导内毒素释放的作用3.内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗1.内毒素的结构及其生物学活性的特点内毒素的结构及其生物学活性的特点内毒素内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（分（lipopolysacchaide,LPS)，是革兰氏阴性菌，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。的主要抗原性及致病成分。细胞转导通细胞转导通路的活化路的活化
2、炎症因子炎症因子的泛滥的泛滥LPS导致炎症介质泛滥的机制导致炎症介质泛滥的机制TOLLTOLL信号通路信号通路LBP:内毒素结合蛋白内毒素结合蛋白TLR4:Toll样受体样受体4GPI:磷酸肌醇锚定蛋白磷酸肌醇锚定蛋白MyD88:胞浆内接头蛋白胞浆内接头蛋白MAPK：丝裂原激活蛋：丝裂原激活蛋白激酶白激酶 SREAP-1CRENFB:介导多种细胞外信号对介导多种细胞外信号对基因转录的调节因子基因转录的调节因子内毒素（内毒素（LPS）在严重感染中的作用）在严重感染中的作用全身炎性反应综合症（全身炎性反应综合症（SIRS）LPS释放释放脓毒血症（脓毒血症（SEPSIS）多器官功能障碍综合症（多器官
3、功能障碍综合症（MODS）革兰氏阴性菌感染革兰氏阴性菌感染抗生素抗生素2.抗生素诱导抗生素诱导内毒素释放内毒素释放的作用的作用内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与细菌的种类内毒素的释放与细菌的种类内毒素的释放与抗生素的给药方式内毒素的释放与抗生素的给药方式 内毒素的释放与抗生素的作用位点内毒素的释放与抗生素的作用位点 密切相关密切相关抗生素诱导的内毒素的释放抗生素诱导的内毒素的释放内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 氨苄西林，头氨苄西林，头氨苄西林，头氨苄西林，头孢噻肟，头孢孢噻
4、肟，头孢孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢夫辛，头孢他夫辛，头孢他夫辛，头孢他夫辛，头孢他定，氨曲南等定，氨曲南等定，氨曲南等定，氨曲南等内毒素的释内毒素的释内毒素的释内毒素的释放能力最强放能力最强放能力最强放能力最强大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。菌等。菌等。氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡那，妥布霉素那，妥布霉素那，妥布霉素那，妥布霉素内毒素的释内毒素的释内
5、毒素的释内毒素的释放能力较强放能力较强放能力较强放能力较强喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 环丙沙星，氧环丙沙星，氧环丙沙星，氧环丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等氟沙星等氟沙星等内毒素的释内毒素的释内毒素的释内毒素的释放能力较弱放能力较弱放能力较弱放能力较弱青霉素对大肠杆菌的作用青霉素对大肠杆菌的作用内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素青霉素结青霉素结合蛋白合蛋白（PBPs）细胞壁肽聚糖合成障碍细胞壁肽聚糖合成障碍大肠杆菌的形态与大肠杆菌的形态与PBPs的关系的关系PBP-1a/1bPBP-1a/1b细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解细菌的延伸，
6、细菌的快速死亡和裂解 PBP-2 PBP-3PBP-2 PBP-3 维持细菌形态和形成中隔维持细菌形态和形成中隔维持细菌形态和形成中隔维持细菌形态和形成中隔 PBP-2 PBP-2 形成圆形、易破裂的原生质细菌形成圆形、易破裂的原生质细菌形成圆形、易破裂的原生质细菌形成圆形、易破裂的原生质细菌 PBP-3 PBP-3 形成细丝状（丝状体）细菌形成细丝状（丝状体）细菌形成细丝状（丝状体）细菌形成细丝状（丝状体）细菌抗生素对抗生素对PBPs的选择性亲和力的选择性亲和力-内毒素内毒素/细胞因子的释放细胞因子的释放选择性选择性PBPs 亲和力亲和力 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMer
7、openem大肠杆菌活性大肠杆菌活性 铜绿假单胞菌活性铜绿假单胞菌活性亚胺培南亚胺培南 vs 美罗培南美罗培南亚胺培南：内毒素释放量低l l亚胺培南诱导内毒素释放亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低的能力比美罗培南低3 34 4倍倍内毒素内毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF对照IPM0 481000750500250050 xMIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.病情越重病情越重内毒素及有关内毒素及有关细胞因子水
8、平越高细胞因子水平越高APACHE评分反应病评分反应病情危重程度情危重程度内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与抗生素的种类与浓度抗生素诱导的内毒素的释放抗生素诱导的内毒素的释放内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 氨苄西林，头氨苄西林，头氨苄西林，头氨苄西林，头孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢夫辛，头孢他夫辛，头孢他夫辛，头孢他夫辛，头孢他定，氨曲南等定，氨曲南等定，氨曲南等定，氨曲南等内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放能力最强能力最强能力最强能力最强大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞
9、菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。菌等。菌等。氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡那，妥布霉素那，妥布霉素那，妥布霉素那，妥布霉素内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放能力较强能力较强能力较强能力较强喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 环丙沙星，氧环丙沙星，氧环丙沙星，氧环丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等氟沙星等氟沙星等内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放内毒素的释放能力较弱能力较弱能力较弱能力较弱内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式内毒素的释放潜能和速
10、率不同与抗生素的作用方式是否保持细胞壁的完整有关。是否保持细胞壁的完整有关。内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类作用于细胞壁作用于细胞壁作用于细胞壁作用于细胞壁细胞壁的破裂细胞壁的破裂细胞壁的破裂细胞壁的破裂氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 作用于细胞膜和抑作用于细胞膜和抑作用于细胞膜和抑作用于细胞膜和抑制核糖体制核糖体制核糖体制核糖体影响蛋白质合成，影响蛋白质合成，影响蛋白质合成，影响蛋白质合成，使膜失去稳定性使膜失去稳定性使膜失去稳定性使膜失去稳定性喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制抑制抑制DNADNA旋转酶旋转酶旋转酶旋转酶抑制核酸和成抑制核酸和成抑制核酸和成抑制核酸和成内毒
11、素的释放量：内毒素的释放量：头孢曲松头孢曲松头孢他啶头孢他啶/环丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南阿米卡星阿米卡星内毒素的释放速率：内毒素的释放速率：亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶/环丙沙星环丙沙星阿米卡星阿米卡星头孢曲松头孢曲松吴朝晖等。中国抗生素杂志，1999；24(3)：192FIG.1.Numbersofviablebacteria(AandB)andamountof3H-labelledLPS(CandD)releasedfromS.typhiTy21Aincubatedfor2h(AandC)and6h(BandD)withceftazidime(,)orimipenem(,)atd
12、ifferentconcentrationsPetravanLangevelde,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,April1998,p.739-743,Vol.42,No.4亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门氏杆菌内毒素的释放亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门氏杆菌内毒素的释放 2小时小时 6小时小时MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究2xMI
13、C 头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南环丙沙星环丙沙星妥布霉素妥布霉素50 xMIC 头孢他啶头孢他啶环丙沙星环丙沙星 美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南妥布霉素妥布霉素MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌形态的改变（抗生素对大肠埃希杆菌形态的改变（50MIC）对照组对照组亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶环丙沙星环丙沙星联合使用抗生素能减少联合使用抗生素能减少LPS的产生和释放。的产生和释放。在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛,头孢呋辛头孢呋辛在杀菌、溶
14、菌的同时引起培养上清液中内毒素浓度增加在杀菌、溶菌的同时引起培养上清液中内毒素浓度增加118倍倍,而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、缓慢释放缓慢释放,最终浓度只升高最终浓度只升高15 倍。倍。亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、小量释放小量释放,培养培养1h 上清液中内毒素含量增加上清液中内毒素含量增加1.8 倍。倍。氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后,对临床对临床分离的流感嗜血菌分离的流感嗜血菌(血清型血清型B)抗菌能力均增强抗菌能力均增强,在细菌破
15、在细菌破坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。内毒素的释放与细菌的种类内毒素的释放与细菌的种类 对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南；霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南；而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒素释放的能力则几乎相等。素释放的能力则几乎相等。同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内研究显同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内研究显示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒素
16、的能力是完全不同的。素的能力是完全不同的。内毒素的释放与抗生素的给药方式内毒素的释放与抗生素的给药方式 采用每采用每05h换一次培养液的方法，研换一次培养液的方法，研究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出50。3.内毒素血症诊断和处理诊诊 断断19911991年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议 “全身性炎症反应综合征（全身性炎症反应综合征（全身性炎症反应综合征（全身
17、性炎症反应综合征（systemic systemic inflammatory response syndromeinflammatory response syndrome，SIRSSIRS）”SIRSSIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起。由许多非感染性病理因素引起。由许多非感染性病理因素引起。由许多非感染性病理因素引起。SIRSSIRS可出现下列可出现下列可出现下列可出现下列2 2项（但不限于）以上临床表现。项（但不限于）以上临床表现
18、。项（但不限于）以上临床表现。项（但不限于）以上临床表现。（1 1）体温：）体温：）体温：）体温：3838或或或或3690/min90/min。（3 3）呼吸增快：）呼吸增快：）呼吸增快：）呼吸增快：20/min20/min或过度换气或过度换气或过度换气或过度换气PaCO232mmHgPaCO212109/L12109/L或或或或4109/L4109/L或不或不或不或不成熟中性白细胞（带状核）。成熟中性白细胞（带状核）。成熟中性白细胞（带状核）。成熟中性白细胞（带状核）。SIRS与几个感染相关性概念的鉴别与几个感染相关性概念的鉴别l l全身性感染（全身性感染（全身性感染（全身性感染（sepsi
19、ssepsis）：指全身性炎症反应是由）：指全身性炎症反应是由）：指全身性炎症反应是由）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断感染引起。其诊断条件与诊断感染引起。其诊断条件与诊断感染引起。其诊断条件与诊断SIRSSIRS相同。换句话相同。换句话相同。换句话相同。换句话说，感染引起的说，感染引起的说，感染引起的说，感染引起的SIRSSIRS与与与与sepsissepsis同义。同义。同义。同义。l l全身感染性休克（全身感染性休克（全身感染性休克（全身感染性休克（septic shockseptic shock）：全身感染伴）：全身感染伴）：全身感染伴）：全身感染伴低血压，补充血容量后
20、低血压依然存在，伴有灌低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌低血压，补充血容量后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。血压表现。血压表现。血压表现。内毒素血症的防治1.抗内毒素治疗抗内毒素治疗溶菌酶（溶菌酶（溶菌酶（溶菌酶（LZMLZM）破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细菌的细胞壁结构菌的细胞壁结
21、构菌的细胞壁结构菌的细胞壁结构杀菌杀菌杀菌杀菌/渗透性增加蛋白渗透性增加蛋白渗透性增加蛋白渗透性增加蛋白（BPIBPI）与内毒素结合，中和内毒素活性与内毒素结合，中和内毒素活性与内毒素结合，中和内毒素活性与内毒素结合，中和内毒素活性阳离子抗微生物多肽阳离子抗微生物多肽阳离子抗微生物多肽阳离子抗微生物多肽（CAPCAP）竞争行的抑制竞争行的抑制竞争行的抑制竞争行的抑制LBPLBP与与与与LPSLPS的结合的结合的结合的结合血浆淀粉样血浆淀粉样血浆淀粉样血浆淀粉样P P组分（组分（组分（组分（SAPSAP）阻止阻止阻止阻止LPSLPS的结合，置换出的结合，置换出的结合，置换出的结合，置换出LPSL
22、PSNKNK细胞溶素（细胞溶素（细胞溶素（细胞溶素（NKLNKL）与与与与LPSLPS结合，抑制结合，抑制结合，抑制结合，抑制LPSLPS与细胞的结合与细胞的结合与细胞的结合与细胞的结合人乳铁传递蛋白（人乳铁传递蛋白（人乳铁传递蛋白（人乳铁传递蛋白（HLFHLF）竞争性结合竞争性结合竞争性结合竞争性结合LPSLPS抗脂多糖抗体抗脂多糖抗体抗脂多糖抗体抗脂多糖抗体中和内毒素中和内毒素中和内毒素中和内毒素重组人生长激素（重组人生长激素（重组人生长激素（重组人生长激素（rh-GHrh-GH）上调中性粒细胞的释放和趋化，有助上调中性粒细胞的释放和趋化，有助上调中性粒细胞的释放和趋化，有助上调中性粒细胞
23、的释放和趋化，有助于感染的局限于感染的局限于感染的局限于感染的局限2.抗炎症因子的治疗抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。的抗体及其受体的拮抗剂等。3.血浆净化技术的应用血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖和高亲和性，拮抗和吸附内毒白蛋白与脂多糖和高亲和性，拮抗和吸附内毒素与血浆净化技术相结合。素与血浆净化技术相结合。4.抗生素的正确合理使用抗生素的正确合理使用选择建议1.在选择抗生素时，应考虑抗生素的作用模式和诱导脓在选择抗生素时，应考虑抗生素的作用模式和诱导脓毒症休克的潜在可能性毒症休克的潜在可能性。在数种抗生素可能具有相同。在数种抗生素可能具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。2.如果已选择诱导细丝样细菌形成的如果已选择诱导细丝样细菌形成的内酰胺类抗生内酰胺类抗生素，对剂量的选择应慎重。素，对剂量的选择应慎重。3.病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药物对病人的影响外物对病人的影响外,还应考虑病人的免疫功能及对内毒还应考虑病人的免疫功能及对内毒素的代谢能力。素的代谢能力。4.适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的有力措施。有力措施。THANKS！