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1、 抗生素与内毒素释放抗生素与内毒素释放(shfng)(shfng)第一页，共三十六页。主要内容：主要内容：1.内毒素的结构、生物学特点及其致病机制内毒素的结构、生物学特点及其致病机制2.抗生素诱导内毒素释放的作用抗生素诱导内毒素释放的作用(zuyng)3.内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗第二页，共三十六页。1.内毒素的结构内毒素的结构(jigu)(jigu)及其生物学活性的特及其生物学活性的特点点第三页，共三十六页。内毒素内毒素是革兰氏阴性菌细胞是革兰氏阴性菌细胞(xbo)外膜上的类脂多糖成分外膜上的类脂多糖成分（lipopolysaccha
2、ide,LPS)，是革兰氏阴性菌的主要，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。抗原性及致病成分。第四页，共三十六页。细胞细胞(xbo)转转导通路的活化导通路的活化炎症因子炎症因子(ynz)的泛滥的泛滥LPS导致炎症介质导致炎症介质(jizh)泛滥的机制泛滥的机制TOLLTOLL信号通路信号通路LBP:内毒素结合蛋白内毒素结合蛋白TLR4:Toll样受体样受体4GPI:磷酸肌醇锚定蛋白磷酸肌醇锚定蛋白MyD88:胞浆内接头蛋白胞浆内接头蛋白MAPK：丝裂原激活蛋白激：丝裂原激活蛋白激酶酶 SREAP-1CRENFB:介导多种细胞外信号对基因介导多种细胞外信号对基因转录的调节因子转录的调节因子第五
3、页，共三十六页。内毒素（内毒素（LPS）在严重感染）在严重感染(gnrn)中的作用中的作用第六页，共三十六页。全身全身(qun shn)炎性反应综合症（炎性反应综合症（SIRS）LPS释放释放(shfng)脓毒血症（脓毒血症（SEPSIS）多器官多器官(qgun)功能障碍综合症（功能障碍综合症（MODS）革兰氏阴性菌感染革兰氏阴性菌感染抗生素抗生素第七页，共三十六页。2.抗生素诱导抗生素诱导(yudo)内毒素释放内毒素释放的作用的作用内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关内毒素的释放与抗生素的作用位点密切相关内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与抗生素的种类与浓度内毒素的释放与细菌的种
4、类内毒素的释放与细菌的种类内毒素的释放与抗生素的给药方式内毒素的释放与抗生素的给药方式第八页，共三十六页。内毒素的释放内毒素的释放(shfng)与抗生素的作用位点与抗生素的作用位点 密切相关密切相关第九页，共三十六页。抗生素诱导抗生素诱导(yudo)的内毒素的释放的内毒素的释放内酰胺类内酰胺类 氨苄西林，头氨苄西林，头孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢夫辛，头孢他夫辛，头孢他定，氨曲南等定，氨曲南等内毒素的释内毒素的释放能力最强放能力最强大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。氨基糖苷类氨基糖苷类 庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡那，妥
5、布霉素那，妥布霉素内毒素的释内毒素的释放能力较强放能力较强喹诺酮类喹诺酮类 环丙沙星，氧环丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等内毒素的释内毒素的释放能力较弱放能力较弱第十页，共三十六页。青霉素对大肠杆菌青霉素对大肠杆菌(d chn n jn)的作用的作用内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素青霉素结合青霉素结合(jih)蛋白蛋白（PBPs）细胞壁肽聚糖合成细胞壁肽聚糖合成(hchng)障障碍碍第十一页，共三十六页。大肠杆菌的形态大肠杆菌的形态(xngti)与与PBPs的关系的关系PBP-1a/1b细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解PBP-2 PBP-3 维持细菌形态和形成中隔维持细菌
6、形态和形成中隔 PBP-2 形成圆形、易破裂的原生质细菌形成圆形、易破裂的原生质细菌 PBP-3 形成细丝状（丝状体）细菌形成细丝状（丝状体）细菌第十二页，共三十六页。抗生素对抗生素对PBPs的选择性亲和力的选择性亲和力-内毒素内毒素/细胞因子的释放细胞因子的释放(shfng)(shfng)第十三页，共三十六页。选择性选择性PBPs 亲和力亲和力 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMeropenem大肠杆菌大肠杆菌(d chn n jn)活性活性 铜绿假单胞菌活性铜绿假单胞菌活性亚胺培南亚胺培南 vs 美罗培南美罗培南第十四页，共三十六页。亚胺培南：内毒素释放(shfng)(shf
7、ng)量低l l亚胺培南诱导内毒素释放的亚胺培南诱导内毒素释放的能力能力(nngl)(nngl)比美罗培南低比美罗培南低3 34 4倍倍内毒素内毒素(EU/ml)100075050025005xMICMEROCEF对照IPM0 481000750500250050 xMIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM=亚胺培南;MERO=美罗培南;CEF=头孢他啶NorimatsuMetal.JInfectDis1998;177:1302-1307.第十五页，共三十六页。病情越重病情越重内毒素及有关内毒素及有关(yugun)细胞因子水平越高细胞因子水平越高第十六页，共三十六页。APACHE评分评分
8、(png fn)反应反应病情危重程度病情危重程度第十七页，共三十六页。内毒素的释放内毒素的释放(shfng)与抗生素的种类与浓与抗生素的种类与浓度度第十八页，共三十六页。抗生素诱导抗生素诱导(yudo)的内毒素的释的内毒素的释放放内酰胺类内酰胺类 氨苄西林，头氨苄西林，头孢噻肟，头孢孢噻肟，头孢夫辛，头孢他夫辛，头孢他定，氨曲南等定，氨曲南等内毒素的释放内毒素的释放能力最强能力最强大肠埃系氏菌，大肠埃系氏菌，铜绿假单胞菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。氨基糖苷类氨基糖苷类 庆大，丁胺卡庆大，丁胺卡那，妥布霉素那，妥布霉素内毒素的释放内毒素的释放能力较
9、强能力较强喹诺酮类喹诺酮类 环丙沙星，氧环丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等内毒素的释放内毒素的释放能力较弱能力较弱第十九页，共三十六页。内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式是内毒素的释放潜能和速率不同与抗生素的作用方式是否保持否保持(boch)细胞壁的完整有关。细胞壁的完整有关。内酰胺类内酰胺类作用于细胞壁作用于细胞壁细胞壁的破裂细胞壁的破裂氨基糖苷类氨基糖苷类 作用于细胞膜和抑制作用于细胞膜和抑制核糖体核糖体影响蛋白质合成，使影响蛋白质合成，使膜失去稳定性膜失去稳定性喹诺酮类喹诺酮类 抑制抑制DNA旋转酶旋转酶抑制核酸和成抑制核酸和成内毒素的释放内毒素的释放(shfng)量：量：头孢曲松头
10、孢曲松头孢他啶头孢他啶/环丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南阿米卡星阿米卡星内毒素的释放速率：内毒素的释放速率：亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶/环丙沙星环丙沙星阿米卡星阿米卡星头孢曲松头孢曲松吴朝晖等。中国(zhnu)抗生素杂志，1999；24(3)：192第二十页，共三十六页。FIG.1.Numbersofviablebacteria(AandB)andamountof3H-labelledLPS(CandD)releasedfromS.typhiTy21Aincubatedfor2h(AandC)and6h(BandD)withceftazidime(,)orimipenem(,)atdif
11、ferentconcentrationsPetravanLangevelde,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy,April1998,p.739-743,Vol.42,No.4亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门亚胺培南和头孢他啶诱导伤寒沙门(shmn)氏杆菌内毒素的释放氏杆菌内毒素的释放 2小时小时(xiosh)6小时小时第二十一页，共三十六页。MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用(zuyng)：亚胺培南与其
12、他抗生素的对比研究：亚胺培南与其他抗生素的对比研究2xMIC 头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南环丙沙星环丙沙星妥布霉素妥布霉素50 xMIC 头孢他啶头孢他啶环丙沙星环丙沙星 美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南妥布霉素妥布霉素第二十二页，共三十六页。MTrautmann,J.Antimicrob.Chemother.,Feb1998;41:163-169.抗生素对大肠埃希杆菌抗生素对大肠埃希杆菌(gnjn)形态的改变（形态的改变（50MIC）对照组对照组亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶环丙沙星环丙沙星第二十三页，共三十六页。联合使用联合使用(shyng)抗生素能减少抗生素能减少L
13、PS的产生和释放。的产生和释放。在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛在大肠埃希氏菌的培养液中加入头孢呋辛,头孢呋辛在杀菌、头孢呋辛在杀菌、溶菌的同时引起培养溶菌的同时引起培养(piyng)上清液中内毒素浓度增加上清液中内毒素浓度增加118倍倍,而妥而妥布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、缓慢释放布霉素与头孢呋辛联用仅引起内毒素少量、缓慢释放,最终浓度只最终浓度只升高升高15 倍。倍。亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、小量释放亚胺培南与妥布霉素联用时伴有内毒素早期快速、小量释放,培养培养1h 上清液中内毒素含量增加上清液中内毒素含量增加1.8 倍。倍。氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星
14、联用后氨苄西林、头孢噻肟分别与阿米卡星联用后,对临床分对临床分离的流感嗜血菌离的流感嗜血菌(血清型血清型B)抗菌能力均增强抗菌能力均增强(zngqing),在细菌破在细菌破坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。坏溶解的同时不伴有内毒素释放量的增加。第二十四页，共三十六页。内毒素的释放与细菌内毒素的释放与细菌(xjn)的种类的种类第二十五页，共三十六页。对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉对大肠杆菌和肺炎杆菌，头孢他定与氨曲南、氯霉素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南；素诱导内毒素释放的能力大大超过亚胺培南；而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导内毒素而对绿脓杆菌，头孢他定与亚胺培南诱导
15、内毒素释放的能力则几乎相等。释放的能力则几乎相等。同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内同种抗生素治疗不同种细菌感染的体内(t ni)研究研究显示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒显示：尽管使用的抗生素相同，但不同细菌释放内毒素的能力是完全不同的。素的能力是完全不同的。第二十六页，共三十六页。内毒素的释放内毒素的释放(shfng)与抗生素的给药方式与抗生素的给药方式 采用采用(ciyng)每每05h换一次培养液的方法，研换一次培养液的方法，研究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，间究抗生素诱导细菌释放内毒素的能力时发现，间断给药组比持续给药组内毒素浓度高出断给药组比持续给药组内毒素浓度高
16、出50。第二十七页，共三十六页。3.内毒素血症诊断(zhndun)(zhndun)和处理第二十八页，共三十六页。诊诊 断断1991年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议年美国胸科医师学院与危重病学会联席会议 “全身全身全身全身性炎症反应综合征（性炎症反应综合征（性炎症反应综合征（性炎症反应综合征（systemic inflammatory response systemic inflammatory response syndromesyndrome，SIRS）”SIRSSIRS可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可
17、由许可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起。多非感染性病理因素引起。多非感染性病理因素引起。多非感染性病理因素引起。SIRSSIRS可出现下列可出现下列可出现下列可出现下列2项（但不限于）以上临床表现。（项（但不限于）以上临床表现。（项（但不限于）以上临床表现。（项（但不限于）以上临床表现。（1）体温：）体温：）体温：）体温：3838或或或或3690/min90/min。（。（。（。（3）呼）呼）呼）呼吸增快：吸增快：吸增快：吸增快：20/min20/min或过度换气或过度换气或
18、过度换气或过度换气PaCO212109/L12109/L或或4109/L0.10。第二十九页，共三十六页。SIRS与几个感染相关性概念与几个感染相关性概念(ginin)(ginin)的鉴别的鉴别l l全身性感染（全身性感染（全身性感染（全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染）：指全身性炎症反应是由感染）：指全身性炎症反应是由感染）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断引起。其诊断条件与诊断引起。其诊断条件与诊断引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。换句话说，感相同。换句话说，感相同。换句话说，感相同。换句话说，感染引起的染引起的染引起的染引起的SIRSSIRS与与seps
19、issepsis同义。同义。同义。同义。l l全身感染性休克（全身感染性休克（全身感染性休克（全身感染性休克（septic shock）：全身感染伴低血）：全身感染伴低血压，补充血容量压，补充血容量(rngling)(rngling)后低血压依然存在，伴有灌后低血压依然存在，伴有灌流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血流异常，病人应用正性收缩剂或升压药后可无低血压表现。压表现。第三十页，共三十六页。内毒素血症的防治(fngzh)(fngzh)1.抗内毒素治疗抗内毒素治疗(zhlio)溶菌酶（溶菌酶（LZM）破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细菌破坏细菌细胞壁上的肽聚糖，削弱细菌的细胞壁结构的
20、细胞壁结构杀菌杀菌/渗透性增加蛋白（渗透性增加蛋白（BPI）与内毒素结合，中和内毒素活性与内毒素结合，中和内毒素活性阳离子抗微生物多肽（阳离子抗微生物多肽（CAP）竞争行的抑制竞争行的抑制LBP与与LPS的结合的结合血浆淀粉样血浆淀粉样P组分（组分（SAP）阻止阻止LPS的结合，置换出的结合，置换出LPSNK细胞溶素（细胞溶素（NKL）与与LPS结合，抑制结合，抑制LPS与细胞的结合与细胞的结合人乳铁传递蛋白（人乳铁传递蛋白（HLF）竞争性结合竞争性结合LPS抗脂多糖抗体抗脂多糖抗体中和内毒素中和内毒素重组人生长激素（重组人生长激素（rh-GH）上调中性粒细胞的释放和趋化，有助于上调中性粒细胞
21、的释放和趋化，有助于感染的局限感染的局限第三十一页，共三十六页。2.抗炎症因子的治疗抗炎症因子的治疗 TNF-a、IL-1的抗体及其受体的拮抗剂等。的抗体及其受体的拮抗剂等。3.血浆净化技术的应用血浆净化技术的应用 白蛋白与脂多糖白蛋白与脂多糖(du tn)和高亲和性，拮抗和吸附内和高亲和性，拮抗和吸附内毒素与血浆净化技术相结合。毒素与血浆净化技术相结合。第三十二页，共三十六页。4.抗生素的正确合理抗生素的正确合理(hl)使用使用第三十三页，共三十六页。选择(xunz)建议1.在选择抗生素时，应考虑在选择抗生素时，应考虑(kol)抗生素的作用模式和诱导脓毒抗生素的作用模式和诱导脓毒症休克的潜在
22、可能性症休克的潜在可能性。在数种抗生素可能具有相同抗菌活。在数种抗生素可能具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。2.如果已选择诱导细丝样细菌形成的如果已选择诱导细丝样细菌形成的内酰胺类抗生素，对剂内酰胺类抗生素，对剂量的选择应慎重。量的选择应慎重。3.病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药物对病人本身状况对药物的选择非常重要。除考虑抗菌药物对病人的影响外病人的影响外,还应考虑病人的免疫功能及对内毒素的代还应考虑病人的免疫功能及对内毒素的代谢能力。谢能力。4.适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的有适时足量的使用亚胺培南是治疗革兰阴性杆菌感染的有力措施。力措施。第三十四页，共三十六页。THANKS！第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结抗生素与内毒素释放。内毒素血症及其与内毒素有关疾病的诊断和治疗。亚胺培南头孢他啶/环丙沙星阿米卡星头孢曲松。抗生素对大肠埃希杆菌内毒素诱导释放作用：亚胺培南与其他抗生素的对比研究。全身性感染（sepsis）：指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断SIRS相同。阻止LPS的结合，置换出LPS。在数种抗生素可能(knng)具有相同抗菌活性的情况下，应选择较少内毒素释放的药物。THANKS第三十六页，共三十六页。