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1、Medical Genetics Department,WHU第三章第三章第三章第三章 单基因病单基因病单基因病单基因病主讲：罗大极主讲：罗大极 副教授副教授医学遗传学系医学遗传学系Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji本章节重点本章节重点v单基因病的概念单基因病的概念v系谱常用符号系谱常用符号v各种单基因病的系谱特征各种单基因病的系谱特征vAD各种类型的特征各种类型的特征v影响单基因病发病风险的几个因素影响单基因病发病风险的几个因素v单基因病发病风险的估计单基因病发病风险的估计Medical Genetics Department,WHUDr.Lu
2、oDaji孟德尔遗传孟德尔遗传(Mendelian inheritance)OMIM：OnlineMendelianInheritanceinMan单基因遗传单基因遗传Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiAutosomal Dominant Inheritance 8,162Autosomal Recessive Inheritance 7,714X-linked Dominant In
3、heritanceX-linked Recessive InheritanceY-linked Inheritance 79Mitochondrial Inheritance 31615,8761,37017,641 2012.09.21 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim孟德尔遗传孟德尔遗传(Mendelian inheritance)Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji如如果果一一种种遗遗传传病病的的发发病病仅仅仅仅涉涉及及到到一一对对等等位位基基因因，这这对对基基因因称称为为主主基基因因(major gene)，其
4、其导导致致的的疾疾病称为单基因病。病称为单基因病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病：由致病主基因引起的遗传病。单基因病单基因病Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji基因座基因座(locus)等位基因等位基因(allele)基因型基因型(genotype)表型表型(phenotype)纯纯合子合子(homozygote)&杂杂合子合子(heterozygote)显显性性(dominant)&隐隐性性(recessive)第一节 单基因遗传的基本概念Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji单基因遗传研
5、究方法单基因遗传研究方法系谱分析系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。家系成员传递的概率。进进行系行系谱谱分析分析时时，首先从家系中前来就，首先从家系中前来就诊诊或或发现发现的第一的第一个患病个患病(或具有所研究的性状或具有所研究的性状)个体开始，逐步追溯个体开始，逐步追溯调查调查其他其他成成员员的的发发病病(或有某性状的或有某性状的)情况
6、。情况。该该成成员员称称为为先先证证者者(proband)或索引病例或索引病例(index case)。通。通过对过对尽可能多的家系尽可能多的家系成成员员，包括不具，包括不具这这一性状的个体的一性状的个体的调查结调查结果，根据人果，根据人类类系系谱谱命名法命名法绘绘制成系制成系谱图谱图。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji系谱常见符号系谱常见符号Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji 1 2 1 2 1 2 3 1 2 3系谱常见符号系谱常见符号Medical Genetics Department,WH
7、UDr.LuoDajiAutosomal Dominant Inheritance(AD)常染色体显性遗传常染色体显性遗传Autosomal Recessive Inheritance (AR)常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X-linked Dominant Inheritance (XD)X连锁显性遗传连锁显性遗传X-linked Recessive Inheritance (XR)X连锁隐性遗传连锁隐性遗传Y-linked Inheritance Y连锁遗传连锁遗传单基因遗传的类型：单基因遗传的类型：Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji常染色
8、体显性遗传病常染色体显性遗传病常染色体常染色体显显性性(autosomal dominance，AD)遗传遗传病：病：致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，在在与与正正常常的的等等位位基基因因形形成成杂杂合合子子时时可可导导致个体致个体发发病，即致病基因决定的是病，即致病基因决定的是显显性性状。性性状。Aaaa亲代亲代配子配子1 :1子代子代Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji常染色体显性遗传病的系谱特征常染色体显性遗传病的系谱特征1.患患者者双双亲亲中中有有一一方方发发病病，致致病病基基因因由由患患者者亲亲代代传传来来。若若双双亲亲未未发
9、发病，可能是新发生的突变所致。病，可能是新发生的突变所致。2.患者的子女有患者的子女有1/2的发病风险。的发病风险。3.因因为为致致病病基基因因位位于于常常染染色色体体上上，其其传传递递不不涉涉及及到到性性别别决决定定，所所以以男女有同样的发病可能。男女有同样的发病可能。4.由由先先证证者者向向上上连连续续几几代代都都能能看看到到患患者者，即即这这类类遗遗传传病病有有连连续续遗遗传传的现象。的现象。亲代亲代配子配子1 :1子代子代Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji常染色体显性遗传病的类型常染色体显性遗传病的类型v延迟显性遗传延迟显性遗传v完全显性
10、遗传完全显性遗传v半显性遗传半显性遗传v共显性遗传共显性遗传v不规则显性遗传不规则显性遗传Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajirHuntingtonsdiseaserMarfansyndromeMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiHuntington舞蹈症舞蹈症 Huntingtons chorea 30-40岁发病，也有岁发病，也有10多岁或多岁或60岁岁以后发病以后发病 有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直 可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成可出现神
11、经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆为痴呆Huntington舞蹈症舞蹈症Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiHuntington舞蹈症舞蹈症致病机理致病机理 HD 基因位于，其基因位于，其IT15 编码区具有编码区具有(CAG)n 三核三核苷酸重复。正常人苷酸重复。正常人 9-34次，患者重复次，患者重
12、复37-100次。次。且且 CAG 重复的多少重复的多少与与疾病的早晚疾病的早晚、严重程度成严重程度成正比正比。有遗传印记（有遗传印记（genetic imprinting）现象）现象Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji遗传印记现象遗传印记现象也称也称基因组印记基因组印记，指同一基因会随着指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关（到不同的修饰有关（CpGCpG甲基化甲基化），），一些遗传病的表现度与外显率受到突一些遗传病的表现度与
13、外显率受到突变基因遗传印记的影响。变基因遗传印记的影响。HuntingtonHuntington舞蹈症父系传递有舞蹈症父系传递有遗传早现遗传早现且症状严且症状严重，主要是（重，主要是（CAGCAG）n n发生的发生的动态突动态突变变增加。增加。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji马马凡氏症候群凡氏症候群Marfan Sydromer主要罹患器官主要罹患器官为为皮肤、骨骼、心血管系皮肤、骨骼、心血管系统统和眼和眼睛睛r患者身体瘦高、肢患者身体瘦高、肢长长，蜘蛛脚，蜘蛛脚样样指指r患者患者60%-80%有心血管疾病有心血管疾病r眼部典型眼部典型损损害害
14、为为晶状体脱位晶状体脱位r大多数马凡氏综合症患者有大多数马凡氏综合症患者有家族史家族史，但同时又，但同时又有有1530%的患者是由于自身突变导致的的患者是由于自身突变导致的这这种自发突变率大约是种自发突变率大约是2万分之一。万分之一。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiMedical Genetics Department,WHUDr.LuoDajir马马凡氏症候群凡氏症候群致病基因是致
15、病基因是FBN I，位于，位于15q21.1，是一个由是一个由9662个核苷酸个核苷酸编码编码的，由的，由65个外个外显显子子组组成的基因；成的基因；r马马凡氏症候群凡氏症候群致病主要是由于致病主要是由于FBN I 的可的可变变剪切剪切导导致；致；r不同个体不同个体间间的病症差异取决于的病症差异取决于FBN I 外外显显子中某子中某些外些外显显子的特异性缺失。子的特异性缺失。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体常染色体隐隐性性(autosomal recessive，AR)遗传遗传病：病：致致病病基基因因
16、位位于于常常染染色色体体上上，只只有有致致病病基基因因的的纯纯合合子子才才发发病病。带带有有致致病病基基因因的的杂杂合合子子不不得得病病，但但可可把把致致病病基基因因向向后后代代传递传递，并可能造成后代，并可能造成后代发发病。病。这这种个体叫种个体叫携携带带者者(carrier)。AaAa亲代亲代配子配子1 :1 ：1 ：1子代子代Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji常染色体隐性遗传病的系谱特征常染色体隐性遗传病的系谱特征亲代亲代配子配子1 :1 ：1 ：1子代子代1.病病人人的的双双亲亲一一般般不不患患病病，但但都是携带者。都是携带者。2.患患者
17、者的的同同胞胞有有1/41/4的的发发病病可可能，男女发病机会均等。能，男女发病机会均等。3.系系谱谱中中一一般般见见不不到到连连续续几几代代发发病病的的连连续续遗遗传传现现象象，往往往往出现散发病例。出现散发病例。4.近近亲亲结结婚婚可可使使发发病病风风险险明明显显增加。增加。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiAR分析时应注意的两个问题分析时应注意的两个问题v临床对患者同胞临床对患者同胞发病风险发病风险的统计常比预期的的统计常比预期的1/41/4高高v近亲结婚近亲结婚明显提高明显提高AR病的发病风险病的发病风险 Medical Genetics
18、 Department,WHUDr.LuoDajiX连锁连锁显性遗传病显性遗传病半半合合子子(hemizygote)：是是指指男男性性体体细细胞胞内内X染染色色体体上上的的基基因因不不是成是成对对存在的。存在的。X连锁显连锁显性性(X-linked dominant，XD)遗传遗传病：病：致致病病基基因因位位于于X染染色色体体上上，带带有有致致病病基基因因的的杂杂合合子子个个体体发发病。病。交交叉叉遗遗传传(criss-cross inheritance)：男男性性的的X染染色色体体来来源源于于母母亲亲，又又只只将将X染染色色体体传传给给自自己己的的女女儿儿，不不存存在在男男性性与与男性后代之
19、男性后代之间间的的传递传递。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji配子配子1 :1 ：1 ：1子代子代亲代亲代1 :1X连锁显性遗传病的系谱特征连锁显性遗传病的系谱特征Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiX连锁显性遗传病的系谱特征连锁显性遗传病的系谱特征1.群群体体中中女女性性患患者者的的人人数数多多于于男男性性，但但女女性性患患者者的的病病情情较较男性男性轻轻。2.男男性性患患者者的的母母亲亲是是患患者者，父父亲亲一一般般正正常常；而而女女性性患患者者的的父母之一是患者。父母之一是患者。3.男男性性患患
20、者者的的女女儿儿都都是是患患者者，儿儿子子都都正正常常；而而女女性性患患者者的的儿子和女儿患病的机率各为儿子和女儿患病的机率各为1/21/2。4.系谱中可见系谱中可见连续遗传连续遗传的现象。的现象。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji抗维生素抗维生素D佝偻病佝偻病X连锁显性遗传病连锁显性遗传病Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiX连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病X连锁隐连锁隐性性(X-linked recessive,XR)遗传遗传病：病：如如果果带带有有X-连连锁锁致致病病基基因因的的女女性性杂杂合合子子
21、不不发发病病，只只有有致致病病基基因因的的纯纯合合子子女女性性和和半半合合子子男男性性发发病病，则则这这类类疾疾病病为为X-连连锁隐锁隐性性遗传遗传(X-linked recessive，XR)病。病。配子配子1 :1 ：1 ：1子代子代1 :1亲代亲代1 :1 ：1 ：1Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiX连锁隐性遗传病的系谱特征连锁隐性遗传病的系谱特征2.双双亲亲无无病病时时，儿儿子子有有1/2 发发病病风风险险，女女儿儿无无发发病病风风险险。儿儿子子如如果果发发病病，母母亲亲肯肯定定是是携携带带者者，女女儿儿有有1/2可可能能性性是是携携带
22、者。带者。3.在在系系谱谱中中表表现现出出女女性性传传递递，男男性性发发病病的的交交叉叉遗遗传传的的特特点点，因此在系谱中可出现因此在系谱中可出现隔代遗传隔代遗传的现象。的现象。4.女性患者的父亲一定是患者。女性患者的父亲一定是患者。1.男男性性发发病病的的可可能能性性大大大大高高于于女女性性，系系谱谱中中常常常常只只见见男男性性患患者。者。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiDMD患儿从卧位患儿从卧位到站位的到站位的Gower征征Duchenne(DMD)MIM 310200Becker(BMD)MIM 300376Medical Genetic
23、s Department,WHUDr.LuoDaji上述的蹲起姿势出现在下肢近段的肌无力症肌无力症。Gowers征的基本检查方法为：令患者蹲位或卧位起立，患有骨盆带肌力弱的患者，自蹲位起立时常需用手支膝而后缓慢挺起腰部。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji甲型血友病甲型血友病King George Prince Albert Queen Victoria Elizabeth 2423332722Hemophilia A(MIM 306700)Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajiY连锁遗传病连锁遗传病Y连
24、锁遗传连锁遗传(Y-linked inheritance)病：病：决决定定某某种种性性状状或或疾疾病病的的基基因因位位于于Y染染色色体体上上，则则这这种种性性状状或或疾疾病病的的传传递递过过程程叫叫Y-连连锁锁遗遗传传。由由于于Y染染色色体体只只存存在在于于男男性性个个体体，其其遗遗传传方方式式为为全全男男性性遗遗传传(holandric inheritance)，即，即Y-连锁连锁性状只由父性状只由父亲传递给亲传递给儿子，再由儿子儿子，再由儿子传递给孙传递给孙子。子。Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDaji多毛耳多毛耳(MIM 425500)Y连锁遗传病连锁遗传病Medical Genetics Department,WHUDr.LuoDajir实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系医学遗传学系rEmail：r电话：电话：