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1、2 2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗王国兴王国兴 Endo Dept SRRSH Endo Dept SRRSH糖尿病的病因、发病机理和病程口服降糖药胰岛素联合治疗糖尿病的控制目标和治疗原则 环环 境境 因因 素素摄食过多摄食过多缺乏活动缺乏活动吸烟吸烟药物药物肥胖肥胖遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 环环 境境 因因 素素胰岛素抵抗胰岛素抵抗(肌肉和肝脏肌肉和肝脏)-细胞功能缺陷细胞功能缺陷 糖调节受损糖调节受损2-DM2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理碳水化合物碳水化合物葡萄糖葡萄糖(G)胰岛素胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG 胰岛素分泌胰岛素分泌过量脂肪酸释放过量脂肪
2、酸释放胰岛素摄入降低胰岛素摄入降低IG过度糖生成过度糖生成胰岛素作用抵抗胰岛素作用抵抗2型糖尿病的病理生理示意图型糖尿病的病理生理示意图2 2型糖尿病致病机理之一型糖尿病致病机理之一 胰岛素抵抗胰岛素抵抗U 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍U 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱U 高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影 响存在响存在U FFAFFA升高升高2 2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷=对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出
3、灵敏分泌反应=第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失=第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第第一一阶阶段段：相相对对不不足足。分分泌泌量量可可为为正正常常或或高高于于正正常常，但但对高血糖而言仍为不足对高血糖而言仍为不足第第二二阶阶段段：绝绝对对不不足足，分分泌泌量低于正常量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰胰岛岛素素分分泌泌（纵纵坐坐标标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年“诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,
4、2000显性糖尿病显性糖尿病糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管2 2型糖尿病病程演变型糖尿病病程演变波动性进展波动性进展=胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重总的转归为逐渐加重=发展至胰岛素分泌出现衰竭发展至胰岛素分泌出现衰竭=胰岛素抵抗难以克服胰岛素抵抗难以克服=伴随慢性并发症的逐渐进展伴随慢性并发症的逐渐进展口服降糖药物口服降糖药物1。磺酰脲类。磺酰脲类(SU)作用机制：作用机制：刺激胰岛素释放，不刺激合成刺激胰岛素释放，不刺激合成增强增强细胞对刺激物的敏感性细胞对刺激物的敏感性外周作用：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄外周作用
5、：增强对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄 取，降低血糖取，降低血糖磺酰脲类(SU)磺酰脲类(SU)作用机制示意图磺酰脲类(SU)适用对象适用对象2 2型糖尿病，有胰岛素分泌者型糖尿病，有胰岛素分泌者血糖，尤其是空腹血糖较高者血糖，尤其是空腹血糖较高者体重较轻或正常者体重较轻或正常者磺酰脲类(SU)副作用副作用低血糖症：最常见也最危险低血糖症：最常见也最危险体重增加：未及时调整饮食和运动者体重增加：未及时调整饮食和运动者消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济
6、失调，不常见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，不常见常见的磺酰脲类降糖药常见的磺酰脲类降糖药第一代第一代(60(60年代年代)甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860)tolbutamide(D.860)氯磺丙脲氯磺丙脲chlorpropamidechlorpropamide 妥拉磺脲妥拉磺脲tolazamidetolazamide 醋酸已脲醋酸已脲acetohexamideacetohexamide 第二代第二代(70(70年代年代)格列本脲格列本脲glyburideglyburide（优降糖）（优降糖）格列吡嗪格列吡嗪glipizideglipizide（美吡达）（美吡
7、达）格列齐特格列齐特gliclazidegliclazide（达美康）（达美康）格列喹酮格列喹酮GliquidoneGliquidone（糖适平）（糖适平）第三代第三代(90(90年代年代)格列美脲格列美脲GlimepirideGlimepiride（亚莫利）（亚莫利）格列波脲格列波脲GlibornurideGlibornuride（克糖利）（克糖利）常见的磺酰脲类降糖药及作用特点常见的磺酰脲类降糖药及作用特点作用快而强作用快而强60603 34 41 1、2 2格列美脲格列美脲 作用最强，价格作用最强，价格便宜便宜505010101616格列苯脲格列苯脲作用较强，快速作用较强，快速短效短效9
8、0902 24 45 5格列吡嗪格列吡嗪作用平和，肾病作用平和，肾病可用可用5 51 13 33030格列喹酮格列喹酮作用时间较长作用时间较长7070101012124040、8080格列齐特格列齐特作用平和，价格作用平和，价格便宜便宜1001003 38 8500500甲磺丁脲甲磺丁脲作用特点作用特点低血糖低血糖肾排率肾排率半衰期（半衰期（h h）mg/mg/片片药名药名应尽可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！Paes A et al.Paes A et al.Diabetes Care.Diabetes Care.19971997患者的顺应性研究患者的顺应性研究患者的顺应性研究患者的顺应性研
9、究1001000 02020404060608080一天一次一天一次一天一次一天一次 一天二次一天二次一天二次一天二次一天三次一天三次一天三次一天三次*98.798.783.183.165.865.8顺应性顺应性顺应性顺应性(%)(%)*P P0.05 vs 15mmol/lFBG15mmol/l胰岛素制剂分类胰岛素制剂分类(一一)按来源按来源：动物胰岛素（牛、猪、牛动物胰岛素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素）猪混合胰岛素）半合成人胰岛素半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林）生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林）胰岛素类似物（速效胰岛素类似物（速效 Lispro Lispro、AspartA
10、spart；特慢特慢 Glargine Glargine、DetemirDetemir）胰岛素制剂分类胰岛素制剂分类(二二)按作用时间按作用时间：超短效胰岛素超短效胰岛素(Aspart(Aspart诺和锐诺和锐 or Lispro or Lispro优泌乐优泌乐)短效胰岛素短效胰岛素(诺和灵诺和灵R R、优泌林、优泌林R R、RI)RI)中效胰岛素中效胰岛素(诺和灵诺和灵N N、优泌林、优泌林N N、NPH)NPH)长效胰岛素长效胰岛素(Glargine or Determir(Glargine or Determir、PZI)PZI)预混胰岛素预混胰岛素(诺和灵诺和灵30R30R或或50R5
11、0R、诺和锐、诺和锐3030、优泌乐、优泌乐2525、优泌林优泌林70/3070/30、甘舒霖、甘舒霖30R30R等等)按作用时间分类的胰岛素按作用时间分类的胰岛素14-1810-16双峰双峰50/50(50%NPH 50/50(50%NPH 50%RI)50%RI)14-1810-16双峰双峰70/30(70%NPH 70/30(70%NPH 30%RI)30%RI)预混胰岛素预混胰岛素20-2418-2010-164-6长效胰岛素长效胰岛素(PZI)(PZI)14-1810-166-102-4中效胰岛素中效胰岛素(NPH)(NPH)6-83-62-3短效胰岛素短效胰岛素(RI)(RI)4-
12、63-4超短效胰岛素超短效胰岛素(IA)(IA)类似物类似物持续时间持续时间(h)(h)作用时间作用时间(h)(h)峰值时间峰值时间(h)(h)起效时间起效时间(h)(h)胰岛素制剂胰岛素制剂 糖尿病的联合治疗糖尿病的联合治疗口服药物的联用口服药物的联用胰岛素和口服药物的联用胰岛素和口服药物的联用2 2型糖尿病药物联合治疗型糖尿病药物联合治疗联合疗法提出的基础联合疗法提出的基础 单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：=磺脲类磺脲类(SU)(SU)每年约每年约10%10%=二甲双胍二甲双胍(MET)(MET)每年约每年约10%10%原发性失效：原发性失效：严格控制饮
13、食，药量已达最大，严格控制饮食，药量已达最大，持续持续2 2周周,但血糖仍未达良好控制但血糖仍未达良好控制或未能降低或未能降低30%30%以上以上继发性失效：继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；物失去疗效；注意：失效并非无效注意：失效并非无效UKPDS:2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果=磺脲类、胰岛素、二甲双胍类磺脲类、胰岛素、二甲双胍类=第第1年效果最佳，年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著下降显著=以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升=至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始
14、治疗前水平=第第6年年，22%二二甲甲双双胍胍组组患患者者和和33%磺磺酰酰脲脲类类组组患患者者换用胰岛素换用胰岛素UKPDS:单一药物长期疗效单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)Cull CA et al.Diabetologia 1997,suppl Abst 1366 3 3年年 6 6年年 9 9年年UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖肥胖)HbA1c控制在控制在8%以下病例以下病例 3年年 半数半数 6年年 35-38%9年年 16-21%结论：
15、结论：单一药物治疗疗效差单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病诊断时:50%的患者已经有并发症1超过50%的细胞失去功能2现今的治疗:2/3的患者HbA1C不达标3,4有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗1UKPDS Group.Diabetologia 1991;34:877890.2Holman RR.Diabetes Res Clin Prac 1998;40(Suppl.):S21S25.3Saydah SH,et al.JAMA 2004;291:335342.4
16、Liebl A,et al.Diabetologia 2002;45:S23S28.5Turner RC,et al.JAMA 1999;281:20052012.更早的治疗达标最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用可以使不同的口服降糖药作用得以互补可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗Onlyapproximately25%ofpatientsintheUKPDStreatedwithmonotherapyachievedtheirglycemicgoalsafter9yearsandrequiredpolypharmacy.5联合治疗的潜
17、在益处联合治疗的潜在益处2 2型糖尿病联合疗法的目的型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢改善糖代谢改善改善细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率，降低病死率延缓、减少并发症的发生率，降低病死率2 2型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性一般联合
18、应用一般联合应用2 2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3 3种药物种药物考虑费用效果因素考虑费用效果因素二种药物联合应用的可能选择二种药物联合应用的可能选择 磺脲类磺脲类笨甲酸衍生物笨甲酸衍生物噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂二甲双胍二甲双胍不同联合降糖疗法的评价标准不同联合降糖疗法的评价标准非结局性指标非结局性指标(临床及实验室临床及实验室)=血糖控制良好程度血糖控制良好程度基础及餐后血糖，长期血糖稳定基础及餐后血糖，长期血糖稳定=对血胰岛素水平的影响对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显，下降明显增加，中度增加，影响不明显，下降对对HOMA HOMA 细胞
19、功能测验长期的影响细胞功能测验长期的影响=对血脂谱影响对血脂谱影响 TC TC，LDL-CLDL-C，HDL-CHDL-C，TGTG=对血游离脂肪酸的影响对血游离脂肪酸的影响 轻度降低，显著降低轻度降低，显著降低联合降糖疗法的评价标准联合降糖疗法的评价标准对体重的影响对体重的影响=明显增加，轻度增加明显增加，轻度增加=不变，稍减不变，稍减低血糖低血糖=发生率发生率=严重程度严重程度对器官损害的危险因子的影响对器官损害的危险因子的影响=尿白蛋白排量，血尿白蛋白排量，血PAI-1PAI-1水平等水平等反映炎症因子的指标反映炎症因子的指标=C-C-反应性蛋白反应性蛋白(CRP)(CRP)=血基质金属
20、蛋白血基质金属蛋白-9(MMP-9)-9(MMP-9)等等联合降糖疗法评价标准联合降糖疗法评价标准结局性指标结局性指标糖尿病相关死亡率糖尿病相关死亡率所有原因死亡率所有原因死亡率微血管病变发生率微血管病变发生率=肾脏：明显蛋白尿，肾衰肾脏：明显蛋白尿，肾衰=视网膜病变、神经病变视网膜病变、神经病变心血管病变心血管病变(大血管病变大血管病变)=心肌梗死、卒中、外周血管病变心肌梗死、卒中、外周血管病变联合降糖疗法的模式联合降糖疗法的模式胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用针对针对2 2型糖尿病的两大发病机制型糖尿病的两大发病机制搭配合理，临床上可取得良好效果搭配合理，临床上
21、可取得良好效果有多种可能的选择有多种可能的选择磺脲磺脲二甲双胍二甲双胍磺脲磺脲格列酮格列酮格列奈格列奈二甲双胍二甲双胍格列奈格列奈格列酮格列酮评价不同联合用药方案的利弊评价不同联合用药方案的利弊 磺酰脲类加二甲双胍磺酰脲类加二甲双胍=空腹及餐后血糖、空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降皆显著下降=对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用=体重的增加较单用体重的增加较单用SU明显减少明显减少=血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低=历史悠久、价格低廉历史悠久、价格低廉阿卡波糖（拜唐苹阿卡波糖（拜唐苹）的联合用药）的联合用药与磺酰脲类合用与磺酰脲类合用改善糖代谢：改善糖代谢：PBG下降下降20%
22、以上以上FBG轻度降低轻度降低HbA1c明显下降明显下降磺磺酰酰脲脲类类用用量量平平均均减减少少18%餐后餐后PIn升幅较低，升幅较低，减轻胰岛减轻胰岛细胞负担细胞负担与二甲双胍合用与二甲双胍合用糖代谢改善糖代谢改善餐后餐后90min血糖峰血糖峰 值下降值下降63 mg/dlFBG均值下降均值下降 27 mg/dlHbA1c下降下降0.8%(与安慰剂比较与安慰剂比较)与胰岛素合用与胰岛素合用糖代谢改善糖代谢改善餐后餐后90min血糖峰值血糖峰值 下降下降50mg/dlHbA1c下降下降0.4%(与安慰剂比较与安慰剂比较)胰岛素用量减少，胰岛素用量减少，1/3病例减少病例减少15%以上以上口服药
23、物加胰岛素联合疗法口服药物加胰岛素联合疗法治疗治疗2 2型糖尿病的评价型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)=无需住院治疗无需住院治疗=小剂量小剂量=血浆胰岛素水平升高轻微血浆胰岛素水平升高轻微=体重增加轻微体重增加轻微=降低空腹血糖，加强口服药疗效降低空腹血糖，加强口服药疗效 磺酰脲类加睡前磺酰脲类加睡前Ins(NPH)=血糖血糖(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c皆显皆显 著下降著下降=低血糖发生率较多低血糖发生率较多=体重增加较多体重增加较多=血浆胰岛素水平略高血浆胰岛素水平略高=不同磺酰脲品种有差别不同磺酰脲品种有差别 二甲双胍加睡前二甲双胍加
24、睡前Ins(NPH)=血糖改善血糖改善(空腹、餐后空腹、餐后)及及 HbA1c下降皆甚显著下降皆甚显著=低血糖发生率较低低血糖发生率较低=对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用=体重增加较单用体重增加较单用In明显较少明显较少=血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低=心血管危险因子较少心血管危险因子较少糖尿病的控制目标和治疗原则糖尿病的控制目标和治疗原则1Standerd of Medical Care in Diabetes.American Diabetes Association.Diabetes care 2005;28(Suppl.1):S4-S36.2American Diab
25、etes Association.Diabetes Care 2002;25:S35S49.3American Association of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.4European Diabetes Policy Group.Diabet Med 1999;16:716730.5中国糖尿病防治指南编写组中国糖尿病防治指南编写组.中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社北京大学医学出版社 P72-73.NA110150睡前血糖睡前血糖 140 180餐后血糖餐后血糖 1109
26、0130空腹空腹/餐前血糖餐前血糖生化指标生化指标 AACE3ADA1,2IDF4(欧洲欧洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l 110NANANANANAADA,AACE、IDF及中国血糖控制目标HbA1c(%)7 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素如果诊断时如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素0123456如果诊断时如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5%
27、的标准的标准*空腹/餐前血浆葡萄糖110mg/dL(6.0mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）联合治疗应选用作用机制互补的药物Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.强化控制血糖达标强化控制血糖达标 十点建议十点建议1.将理想的血糖控制目标定义为HbA1c6.5%*2.每每3个月监测一次个月监测一次HbA1c 3.积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制4.将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科将所有新诊断的病人尽可能地推荐到糖尿病专科5.治疗潜在的病
28、理生理缺陷治疗潜在的病理生理缺陷-胰岛素抵抗胰岛素抵抗 细胞功能缺陷细胞功能缺陷6.积极治疗病人，以期在积极治疗病人，以期在6个月内达到将个月内达到将HbA1c控制到控制到6.5%的目标的目标7.治疗治疗3个月后如病人达不到个月后如病人达不到HbA1c9%，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9.用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗10.联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实联合多学科在相同的理念下分工协作，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标现糖尿病的管理目标*注：在无法监测注：在无法监测HbA1c 时，可用空腹血糖时，可用空腹血糖 110 mg/dl(6.0 mmol/l)来替代来替代S.DelPrato,etal,IntJClinPract,November2005,59,11,1345-1355