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1、十二章节免疫耐受 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 第一节第一节 概概 述述一、一、一、一、免疫耐受（免疫耐受（Immunological tolerance）机机体体免免疫疫系系统统接接触触某某种种抗抗原原后后，针针对对该该抗抗原原的的特特异异性性无无应答现象。应答现象。二、免疫抑制二、免疫抑制(Immunological Suppression)机机体体在在后后天天外外界界因因素素的的影影响响下下，对对所所有有抗抗原原的的免免疫疫应应答答能能力下
2、调或丧失。力下调或丧失。三、免疫缺陷（三、免疫缺陷（Immunodeficiency）非特异性低应答或无应答状态非特异性低应答或无应答状态。四、耐受原四、耐受原-引起免疫耐受的抗原引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原自身组织抗原 天然诱导耐受；天然诱导耐受；非自身抗原非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等织抗原等)免疫原免疫原 特异性免疫应答特异性免疫应答 耐受原耐受原 无特异性免疫应答无特异性免疫应答 第二节第二节 免疫耐受形成的机制免疫耐受形成的机制一、固有性免疫耐受一、固有性免疫耐受一、固有性免疫耐受一、固有性免疫耐受-两种机制两种机制两种机制两种
3、机制 1.1.1.1.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体；2.NK 2.NK 2.NK 2.NK细胞存在抑制性受体。细胞存在抑制性受体。细胞存在抑制性受体。细胞存在抑制性受体。(一一一一)吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞对自身抗原的耐受吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞(甘露糖受体）甘露糖受体）甘露糖受体）甘露糖受体）识别微生物识别微生物识别微生物识别微生物(甘露糖甘露糖甘露糖甘露糖)杀死微生物；杀死微生物；杀死微生物；杀死微生物；不不不不识识识识别别别别
4、正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞（无无无无相相相相应应应应甘甘甘甘露露露露糖糖糖糖或或或或被被被被遮遮遮遮盖盖盖盖）不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：A.A.A.A.红细胞衰老死亡红细胞衰老死亡红细胞衰老死亡红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失唾液酸结构消失唾液酸结构消失唾液酸结构消失 暴露暴露暴露暴露 N-N-N-N-已酰葡糖胺已酰葡糖胺已酰葡糖胺已酰葡糖胺 被被被被吞噬细胞识别吞噬；吞噬细胞识别吞噬；吞噬细胞识别吞噬；吞噬细胞识别吞噬；B.B.B.B.理化因素理化因素理化因素理化因素(如射线、药物等如射线、药物
5、等如射线、药物等如射线、药物等)细胞结构改变细胞结构改变细胞结构改变细胞结构改变 被吞噬细胞识别被吞噬细胞识别被吞噬细胞识别被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。损伤变性的自身细胞。损伤变性的自身细胞。损伤变性的自身细胞。(二二)NK)NK细胞对自身抗原的耐受细胞对自身抗原的耐受 -存存在在KARKAR和和KIR,KIR,只只杀杀伤伤病病毒毒感感染染细细胞胞和和肿肿瘤瘤细细胞，不杀伤正常细胞。胞，不杀伤正常细胞。病病毒毒感感染染细细胞胞 KIRKIR识识别别分分子子(如如 MHC-IMHC-I类类分分子子)表达表达 抑制性信号不足抑制性信号不足 被被NKNK细胞杀伤。细胞杀伤。NK NK细胞细胞
6、KIRKIR表达表达 自身免疫病。自身免疫病。二、中枢免疫耐受二、中枢免疫耐受 中中枢枢免免疫疫器器官官(胸胸腺腺和和骨骨髓髓)内内，发发育育中中尚尚未未成成熟熟的的T T、B B淋淋巴巴细细胞胞，识识别别自自身身抗抗原原的的细细胞胞克克隆隆被被清清除除而而形形成成的自身耐受。的自身耐受。1.1.胸腺内发育中的胸腺内发育中的T T细胞细胞 阳性选择和阴性选择阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身抗原的未成熟T T细胞凋亡。细胞凋亡。2.2.骨髓内发育中的骨髓内发育中的B B细胞细胞(表达表达mIgMmIgM的未成熟的未成熟B B细胞细胞)阴性选择阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身
7、抗原的未成熟B B细胞克细胞克 隆消除或处于无反应性隆消除或处于无反应性(anergy)(anergy)状态。状态。三三、外周免疫耐受外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的在外周免疫器官，成熟的T T和和B B淋巴细胞遇到自淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：产生机制可归纳为六个方面：1.1.克隆无反应性导致耐受；克隆无反应性导致耐受；2.2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；活化诱导的细胞死亡导致耐受；3.3.克隆忽视导致耐受；克隆忽视导致耐受；4.4.免疫调节细胞所致耐受；免疫调节细胞所致耐受；5.5.独特型网络的致耐受作用；独特型网络的致耐
8、受作用；6.6.新学说新学说-危险模式假说的提出。危险模式假说的提出。1.1.克隆无反应性（克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受）导致的耐受 指指在在某某些些情情况况下下，T T、B B细细胞胞虽虽然然仍仍有有与与抗抗原原反反应应的的TCRTCR或或mIgmIg表表达达，但但对对该该抗抗原原呈呈功功能能上上无无应应答答或或低低应应答状态。答状态。（1）成熟）成熟T细胞细胞 活化信号活化信号(两种两种)之一缺乏之一缺乏 T细胞细胞 不活化，处于无反应状态。不活化，处于无反应状态。1）自身组织）自身组织(外周外周)抗原浓度低抗原浓度低 刺激信号弱刺激信号弱 T细细 胞不活化；胞不活
9、化；2）APC表达协同刺激分子表达协同刺激分子(B7、LFA-1及及CD40等等)异异 常常 提供第二信号不足；提供第二信号不足；3）活化）活化T细胞细胞(自身反应性自身反应性)表达表达CTLA-4 与与B7分分 子结合子结合 抑制性信号抑制性信号 T细胞不活化。细胞不活化。（2 2）成熟）成熟B B细胞细胞 缺少刺激信号缺少刺激信号 处于无反处于无反 应状态。应状态。自身反应性自身反应性T T细胞被清除或无功能细胞被清除或无功能 无第无第 二信号刺激二信号刺激B B细胞细胞 B B细胞的活化抑制。细胞的活化抑制。2.2.2.2.活活活活化化化化诱诱诱诱导导导导的的的的细细细细胞胞胞胞死死死死
10、亡亡亡亡（activationactivation inducedinduced cellcelldeath,AICDdeath,AICD）导致的耐受导致的耐受导致的耐受导致的耐受 FasL(FasL(FasL(FasL(自自自自身身身身反反反反应应应应性性性性T T T T细细细细胞胞胞胞)+Fas(Fas(Fas(Fas(自自自自身身身身反反反反应应应应性性性性B B B B细胞细胞细胞细胞)启动启动启动启动AICD AICD AICD AICD 针对自身抗原的细胞消除。针对自身抗原的细胞消除。针对自身抗原的细胞消除。针对自身抗原的细胞消除。动动动动物物物物实实实实验验验验证证证证明明明明
11、：如如如如果果果果FasFasFasFas基基基基因因因因和和和和FasLFasLFasLFasL基基基基因因因因发发发发生生生生突变突变突变突变,引起自身免疫病。引起自身免疫病。引起自身免疫病。引起自身免疫病。3.3.3.3.克隆忽视（克隆忽视（克隆忽视（克隆忽视（clonal ignoranceclonal ignorance）导致的耐受）导致的耐受）导致的耐受）导致的耐受 “隐隐隐隐蔽蔽蔽蔽抗抗抗抗原原原原”（如如如如甲甲甲甲状状状状腺腺腺腺球球球球蛋蛋蛋蛋白白白白、髓髓髓髓磷磷磷磷脂脂脂脂碱碱碱碱性性性性蛋蛋蛋蛋白白白白、晶晶晶晶体体体体、精精精精子子子子等等等等）不不不不与与与与免免
12、免免疫疫疫疫细细细细胞胞胞胞接接接接触触触触 逃避免疫系统作用。逃避免疫系统作用。逃避免疫系统作用。逃避免疫系统作用。4.4.免疫调节细胞所致的耐受免疫调节细胞所致的耐受 调调节节性性T T细细胞胞 分分泌泌TGF-TGF-、IL-10IL-10、IL-4IL-4等等抑抑制制性性细细胞胞因因子子 抑抑制制ThTh和和CTLCTL、B B淋淋巴巴细细胞胞的的免免疫疫应应答。答。淋淋巴巴细细胞胞（CD25CD25CD4CD4T T细细胞胞，免免疫疫耐耐受受小小鼠鼠）转转输输给给正正常常小小鼠鼠 引引起起对对相相同同抗抗原原（同同耐耐受受小小鼠鼠）的耐受。的耐受。5.5.独特型网络的致耐受作用独特型
13、网络的致耐受作用 可能机制为：可能机制为：(1)(1)独特型抗原决定簇独特型抗原决定簇(B(B细胞细胞)+)+抗独特型抗体抗独特型抗体 B B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；(2)(2)独特型抗原决定簇独特型抗原决定簇(T(T细胞细胞)+)+抗独特型抗体抗独特型抗体 T T细胞活化受抑制。细胞活化受抑制。6.6.6.6.新学说新学说新学说新学说-危险模式危险模式危险模式危险模式(danger modeldanger model)假说假说假说假说 认认认认为为为为机机机机体体体体免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统并并并并不不不不能能能能区区区区分分分分“自自自自己己己己
14、”和和和和“非非非非己己己己”，只区分危险信号。，只区分危险信号。，只区分危险信号。，只区分危险信号。危危危危险险险险信信信信号号号号来来来来源源源源：损损损损伤伤伤伤、异异异异常常常常死死死死亡亡亡亡细细细细胞胞胞胞；微微微微生生生生物物物物的的的的产产产产物。物。物。物。预存型：如甘露糖和线粒体；预存型：如甘露糖和线粒体；预存型：如甘露糖和线粒体；预存型：如甘露糖和线粒体；诱导型：如热休克蛋白。诱导型：如热休克蛋白。诱导型：如热休克蛋白。诱导型：如热休克蛋白。机制：机制：机制：机制：危险信号危险信号危险信号危险信号 活化活化活化活化APC APC 活化活化T T细胞细胞 引引 起免疫应答；
15、起免疫应答；无无危险信号危险信号危险信号危险信号 APCAPC未活化未活化 T T细胞耐受。细胞耐受。第三节第三节 人工诱导免疫耐受形成人工诱导免疫耐受形成一、人工诱导免疫耐受形成的意义一、人工诱导免疫耐受形成的意义 1.1.用于自身免疫病治疗用于自身免疫病治疗 (1)MBP(1)MBP(口服口服)小鼠小鼠 治疗实验性变态反应治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（性脑脊髓炎（EAEEAE）；）；(2)(2)胰岛素胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（治疗非肥胖性糖尿病（NODNOD）。）。2.2.用于超敏反应性疾病治疗用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗脱敏疗法治疗I I型超敏反应。型超敏反应。3.3.器官移
16、植预防与治疗器官移植预防与治疗 单体抗原或免疫抑制剂（静脉）单体抗原或免疫抑制剂（静脉）受者受者(移植移植 前前)对移植物的耐受对移植物的耐受(一定程度一定程度)。二、二、二、二、人工诱导免疫耐受形成的条件人工诱导免疫耐受形成的条件人工诱导免疫耐受形成的条件人工诱导免疫耐受形成的条件(一一一一)抗原方面抗原方面抗原方面抗原方面 1.1.1.1.抗原的性质抗原的性质抗原的性质抗原的性质 (1)(1)(1)(1)结构简单、分子小、亲缘关系近结构简单、分子小、亲缘关系近结构简单、分子小、亲缘关系近结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱易诱易诱易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。发免疫耐受，如血清
17、蛋白、多糖和脂多糖。发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)(2)(2)(2)表位不同表位不同表位不同表位不同 鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶(天然天然天然天然,含含含含N N N N端表位端表位端表位端表位)诱导诱导诱导诱导TsTsTsTs细细细细 胞活化胞活化胞活化胞活化 致免疫耐受；致免疫耐受；致免疫耐受；致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除鸡卵溶菌酶（去除鸡卵溶菌酶（去除鸡卵溶菌酶（去除N N N N端端端端3 3 3 3个氨基酸）个氨基酸）个氨基酸）个氨基酸）诱导诱导诱导诱导ThThThTh 细胞活化细胞活化细胞活化细胞活化 辅助辅助辅助辅
18、助B B B B细胞产生细胞产生细胞产生细胞产生AbAbAbAb。2.2.2.2.抗原的剂量抗原的剂量抗原的剂量抗原的剂量 小剂量小剂量小剂量小剂量TD-Ag TD-Ag TD-Ag TD-Ag T T T T细胞耐受细胞耐受细胞耐受细胞耐受 大大大大剂量剂量剂量剂量TD-AgTD-AgTD-AgTD-Ag和和和和TI-Ag TI-Ag TI-Ag TI-Ag T T T T细胞和细胞和细胞和细胞和B B B B细胞耐受细胞耐受细胞耐受细胞耐受 表表表表12-1 12-1 12-1 12-1 低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受的主要特征低带耐受和高带耐受
19、的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受诱生抗原诱生抗原 小剂量小剂量TDTD抗原抗原 大剂量大剂量TDTD或或TITI抗原抗原参与细胞参与细胞 T T细胞细胞 T T和和B B细胞细胞产生速度产生速度 快，快，1 1天天 慢，慢，8 81515天天持续时间持续时间 长长,120,120135135天天 短，短，40405050天天 3.3.3.3.抗原注射的途径抗原注射的途径抗原注射的途径抗原注射的途径 诱诱诱诱导导导导耐耐耐耐受受受受 经经经经鼻鼻鼻鼻内内内内、口口口口服服服服、静静静静脉脉脉脉注注注注射射射射 腹腹腹腹腔腔腔腔注注注注射射射射 皮下及肌肉注射。皮下及肌肉注射。皮下及
20、肌肉注射。皮下及肌肉注射。4.4.4.4.抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激抗原持续刺激抗原持续刺激抗原持续刺激 免疫耐受；免疫耐受；免疫耐受；免疫耐受；抗原消失抗原消失抗原消失抗原消失 免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。免疫耐受逐渐消退。5.5.5.5.不添加佐剂不添加佐剂不添加佐剂不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。应答。应答。应答。（二）机体方面的因素（二）机
21、体方面的因素 1.1.免疫系统的成熟程度免疫系统的成熟程度 抗原抗原 胚胎期或新生期胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受；易诱导免疫耐受；抗原抗原 成年期成年期 不易诱导免疫耐受。不易诱导免疫耐受。2.动物的种属和品系动物的种属和品系 (1)不同种属：不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2)同一种属不同品系：同一种属不同品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠小鼠 产生耐受性；产生耐受性；H
22、GG(10mg)BALB/c小鼠小鼠 产生耐受性。产生耐受性。3.3.3.3.免疫抑制的主要措施免疫抑制的主要措施免疫抑制的主要措施免疫抑制的主要措施 （1 1 1 1）亚致死量亚致死量亚致死量亚致死量X X X X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴线全身照射，杀灭绝大多数淋巴线全身照射，杀灭绝大多数淋巴线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞；细胞；细胞；细胞；（2 2 2 2）胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；（3 3 3 3）用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细用
23、抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞；胞；胞；胞；（4 4 4 4）应用大剂量免疫抑制剂应用大剂量免疫抑制剂应用大剂量免疫抑制剂应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶如环磷酰胺、环孢酶如环磷酰胺、环孢酶如环磷酰胺、环孢酶 素素素素A A A A或或或或FK506)FK506)FK506)FK506)，抑制免疫反答。，抑制免疫反答。，抑制免疫反答。，抑制免疫反答。（三）新方法的应用（三）新方法的应用（三）新方法的应用（三）新方法的应用 -使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂使用第二信号阻断剂 1.1.1.1.CTLA4-Fc(Ig)CTL
24、A4-Fc(Ig)CTLA4-Fc(Ig)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白融合蛋白融合蛋白融合蛋白 与与与与B7B7B7B7结合结合结合结合 阻阻阻阻 断断断断B7-CD28B7-CD28B7-CD28B7-CD28结合；结合；结合；结合；2.2.2.2.抗抗抗抗CD40L CD40L CD40L CD40L 与与与与CD40LCD40LCD40LCD40L结合结合结合结合 阻断阻断阻断阻断CD40-CD40LCD40-CD40LCD40-CD40LCD40-CD40L 结合；结合；结合；结合；3.3.3.3.异体胰岛异体胰岛异体胰岛异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内注入糖尿病大鼠胸腺内注入糖尿病
25、大鼠胸腺内注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖血糖血糖血糖 恢复正常恢复正常恢复正常恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。第四节第四节第四节第四节 人工终止耐受人工终止耐受人工终止耐受人工终止耐受 一、意义一、意义一、意义一、意义 治疗一些临床疾病治疗一些临床疾病治疗一些临床疾病治疗一些临床疾病,如肿瘤、慢性感染性疾病。如肿瘤、慢性感染性疾病。如肿瘤、慢性感染性疾病。如肿瘤、慢性感染性疾病。二、举例二、举例二、举例二、举例 理化或生物因素理化或生物因素理化或生物因素理化或生物因素 耐受原结构改变；耐受原结构改变；
26、耐受原结构改变；耐受原结构改变；交叉抗原交叉抗原交叉抗原交叉抗原 与耐受原结构类似。与耐受原结构类似。与耐受原结构类似。与耐受原结构类似。本章要点本章要点本章要点本章要点1.1.免疫耐受的特点及其生物学意义。免疫耐受的特点及其生物学意义。免疫耐受的特点及其生物学意义。免疫耐受的特点及其生物学意义。2.2.免疫耐受形成的主要机制。免疫耐受形成的主要机制。免疫耐受形成的主要机制。免疫耐受形成的主要机制。3.3.在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。