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1、第十二章免疫耐受本讲稿第一页，共五十二页目的要求掌握：免疫耐受的概念及其一般特性熟悉：熟悉免疫耐受形成机制:中枢耐受和外 周耐受了解：免疫耐受的形成和表现，免疫耐受与临 床医学的关系本讲稿第二页，共五十二页INTRODUCTION1、概念(definition)：免疫耐受（immunological tolerance）：是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性地免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免免疫疫耐耐受受是是指指机机体体免免疫疫系系统统接接触触
2、某某种种抗抗原原后后所所表表现现出的出的特异性特异性免疫无应答状态。免疫无应答状态。本讲稿第三页，共五十二页免疫无应答免疫无应答Non specificspecific先天性先天性(native)：免疫缺陷：免疫缺陷获得性获得性(acquired)：采取免疫抑制措施：采取免疫抑制措施免疫耐受免疫耐受INTRODUCTION本讲稿第四页，共五十二页特点：1、免疫耐受具有免疫特异性具有免疫特异性：即只对特定抗原 不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免疫应不影响适应性免疫应答的整体功能答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制，3、免疫耐受与正免疫应答均是
3、免疫系统的重要是免疫系统的重要功能组成功能组成。INTRODUCTION本讲稿第五页，共五十二页免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑制的区别 免疫耐受免疫耐受 免疫免疫抑制抑制直接原因直接原因 特异性免疫细胞被特异性免疫细胞被 免疫细胞发育免疫细胞发育缺损缺损 排除或不能被活化排除或不能被活化 或增殖分化障碍。或增殖分化障碍。诱生机制诱生机制 免疫系统未成熟，免疫免疫系统未成熟，免疫 力减弱，抗原性状改变力减弱，抗原性状改变特异性特异性 针对特异抗原针对特异抗原 无无 先先天天免免疫疫缺缺损损，X射射线线、免免疫疫抑抑制制药药物物，抗抗淋淋巴巴细胞抗体细胞抗体本讲稿第六页，共五十二页第一节
4、第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现本讲稿第七页，共五十二页一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察的观察 于于1945年首先报道了在胚胎期年首先报道了在胚胎期接触同种异型接触同种异型Ag所致的免所致的免疫耐受现象疫耐受现象胚胚胎胎期期嵌嵌合合体体形形成成耐耐受受天天然然免免疫疫耐耐受受动动物物模型的发现模型的发现本讲稿第八页，共五十二页异卵双生的牛异卵双生的牛免疫耐受有特异性，免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致是在胚胎期接触同种异型抗原所致胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受本讲稿第九页，共五十二页E
5、xperimental animal model of Immunological tolerance induced by MedawarAAA本讲稿第十页，共五十二页Artificial induction of Immunological tolerance in embryonic stageChimeras本讲稿第十一页，共五十二页 后后天天诱诱导导免免疫疫耐耐受受的的条条件件(即即非非己己抗抗原原引引起起免免疫耐受的条件疫耐受的条件/或原因）或原因）免免疫疫耐耐受受形形成成与与AgAg的的性性质质有有关关，耐耐受受原原与与免免疫疫原原性质刚刚相反性质刚刚相反 T T细胞活化需要：双
6、信号细胞活化需要：双信号CKCK及生长因子及生长因子不适宜的不适宜的AgAg量、特殊的量、特殊的AgAg表位及表位及AgAg表位的变异表位的变异在在胚胚胎胎发发育育期期，并并非非所所有有自自身身应应答答细细胞胞均均被被清清除除，这这些些未未被被清清除除的的自自身身应应答答细细胞胞以以免免疫疫耐耐受受状状态态存存在在于末梢淋巴组织中于末梢淋巴组织中 二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第十二页，共五十二页(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 1 1、抗原剂量、抗原剂量 2 2、抗原类型、抗原类型 3 3、抗原免疫途径、抗原免疫途径 4 4、抗原表位特点、抗
7、原表位特点二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受适宜的抗原量诱导应答，不适宜的抗原量诱导耐受p153本讲稿第十三页，共五十二页(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受1 1、抗原剂量、抗原剂量 低带耐受低带耐受Low-Zone tolerance（T T细胞耐受）细胞耐受）高带耐受高带耐受High-zone tolerance（T T、B B细胞耐受）细胞耐受）二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第十四页，共五十二页 High and low dose tolerance应用不同剂量进行初次免
8、疫后，以应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二次免疫，人为单位的抗原进行二次免疫，显示低带及高带耐受显示低带及高带耐受本讲稿第十五页，共五十二页低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受抗原量抗原量 小小 大大参与细胞参与细胞 T T T T、B B产生的速度产生的速度 快快 慢慢持续的时间持续的时间 长长 短短抗原抗原 TD-Ag TD-Ag 任何抗原任何抗原本讲稿第十六页，共五十二页T T细胞耐受与细胞耐受与B B细胞耐受的差异细胞耐受的差异T T细胞耐受细胞耐受 B B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原 TD-Ag TI-
9、AgTD-Ag TI-Ag抗原剂量抗原剂量 小或大小或大 大大耐受形成的诱导耐受形成的诱导 较短（较短（2424小时）小时）较长（较长（1-21-2周）周）耐受的持续耐受的持续 长（数月）长（数月）短（数周）短（数周）耐受的形成耐受的形成 较易较易 较难较难本讲稿第十七页，共五十二页(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 2 2、抗原类型、抗原类型单体单体(monomer)可溶性可溶性分子量小分子量小高抗原表位密度。高抗原表位密度。二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第十八页，共五十二页(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 3 3、抗原免疫途径、
10、抗原免疫途径 静脉腹腔肌肉皮下静脉腹腔肌肉皮下 口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受口服易致局部粘膜免疫，诱导全身耐受,叫叫 耐受分离耐受分离(Split tolerance)(Split tolerance)。二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第十九页，共五十二页(一）抗原因素与免疫耐受一）抗原因素与免疫耐受 4 4、抗原决定基的特点、抗原决定基的特点 耐受原表位（耐受原表位（tolerogenic epitopes)tolerogenic epitopes)诱导诱导TsTs（Treg）细胞活化的抗原表位细胞活化的抗原表位例如：鸡卵溶菌酶例如：鸡卵溶菌酶（hen
11、 egg lysosome,HEL）。）。HEL的的N端表位诱导端表位诱导Ts 活化；活化；C端表位诱导端表位诱导Th活化活化二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第二十页，共五十二页（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受二）抗原变异与免疫耐受 变变异异的的病病毒毒抗抗原原不不仅仅使使原原有有免免疫疫力力失失效效，亦亦会会产产生生模模拟拟抗抗原原与与特特异异性性TCRTCR、BCR BCR 结结合合，但但不不能能产产生生细细胞胞活活化化的的第第一一信信号号，细细胞胞处于免疫耐受状态。处于免疫耐受状态。（三）单纯抗原反复刺激，诱导（三
12、）单纯抗原反复刺激，诱导T细胞耐受细胞耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第二十一页，共五十二页（一）抗原因素与免疫耐受（一）抗原因素与免疫耐受(二）抗原变异与免疫耐受二）抗原变异与免疫耐受（三）宿主因素（三）宿主因素年龄（免疫系统成熟性）年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）遗传（动物种系）、遗传（动物种系）、机体免疫抑制状态（动物生理状态）机体免疫抑制状态（动物生理状态）二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本讲稿第二十二页，共五十二页诱导免疫耐受形成的条件：诱导免疫耐受形成
13、的条件：1 1、抗原本身的理化性质、抗原本身的理化性质抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点2 2、宿主因素：免疫系统成熟性、动物种系、宿主因素：免疫系统成熟性、动物种系 3 3、免疫抑制措施：、免疫抑制措施：全身淋巴组织照射全身淋巴组织照射(类似新生状态）类似新生状态）抗淋巴细胞血清抗淋巴细胞血清(anti-CD4/anti-CD8)(anti-CD4/anti-CD8)环磷酰胺环磷酰胺cylophosphoamide(cylophosphoamide(非特异细胞周期药）非特异细胞周期药）环孢素环孢素cyclosporincyclos
14、porin、FK506,FK506,糖皮质激素等糖皮质激素等本讲稿第二十三页，共五十二页第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制中枢耐受（中枢耐受（central tolerance)外周耐受外周耐受 (peripheral tolerance)本讲稿第二十四页，共五十二页一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的诱导胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原是普遍存在的自身抗原自身抗原(Ubiquitous self-antigen)(Ubiquitous self-antigen)意义意义T T、B B细胞细胞阴性选择阴性选择使正常机体得以建立针对自使正常机体
15、得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受身抗原的中枢性免疫耐受（p154）本讲稿第二十五页，共五十二页一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制阴性选择（阴性选择（in thymus&bone marrowin thymus&bone marrow）致细胞克隆清除）致细胞克隆清除vT T细胞发育至表达功能性细胞发育至表达功能性TCRTCR后，与皮髓交界处的基质细后，与皮髓交界处的基质细胞胞膜自身抗原肽胞胞膜自身抗原肽-MHC-MHC高亲和力结合，引发阴性选择高亲和力结合，引发阴性选择vB B细胞发育至未成熟阶段，表达细胞发育至未成熟阶段，表达mIgM-Ig/Ig(BCR),mIgM-Ig/Ig(BC
16、R),在在骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合。骨髓及末梢与自身抗原高亲和力结合。vp156p156本讲稿第二十六页，共五十二页本讲稿第二十七页，共五十二页意义：可能逃避中枢耐受的机制意义：可能逃避中枢耐受的机制阴性选择下降阴性选择下降/障碍障碍 FasFas、FasLFasL基因突变基因突变 （系统性红斑狼疮）（系统性红斑狼疮）出生后胸腺出生后胸腺/骨髓基质细胞缺陷骨髓基质细胞缺陷 （重症肌无力）（重症肌无力）自身免疫调节基因编码蛋白自身免疫调节基因编码蛋白 AIRG(autoimmune regulator gene)AIRG(autoimmune regulator gene)缺陷，缺陷，致
17、胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞致胰岛素、甲状腺球蛋白不能表达于胸腺髓质区上皮细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在对自身抗原呈低亲和力细胞存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆存在针对组织特异性自身抗原的自身应答细胞克隆（p155）一、中枢免疫耐受机制一、中枢免疫耐受机制本讲稿第二十八页，共五十二页（一）克隆清除及免疫忽视（一）克隆清除及免疫忽视1 1、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自身抗、由于某些原因外周组织中仍然存在一些特异性针对自身抗原应答的原应答的T T、B B细胞克隆细胞克隆 例如：某些自身抗原是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达；例如：某些自身抗原
18、是组织特异性抗原，在免疫中枢不表达；在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在在胸腺中对自身抗原呈低亲和力结合的细胞也可能存在 于外周免疫器官中于外周免疫器官中2 2、免疫忽视：自身抗原和自身反应性、免疫忽视：自身抗原和自身反应性T T细胞同时存在，但细胞同时存在，但 不引起自身免疫反应现象。不引起自身免疫反应现象。原因：原因：自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布自身抗原与自身反应性免疫细胞的分布自身抗原剂量自身抗原剂量感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制本讲稿第二十九页，共五十二页1、特异识别特异识别MBP的的T
19、CR转基因小鼠能正常生活，无转基因小鼠能正常生活，无AID：原因原因MBP处于免疫隔离部位，使处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态处于无能状态 中枢神经系统中中枢神经系统中MBP表达量高，外周表达量高，外周MBP表达量低。表达量低。2、实验诱导、实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的注射加有完全弗氏佐剂的MBP外周外周APC活化活化T被活化，效应被活化，效应Th1细胞表面表达细胞表面表达AM（LFA-1、VLA-4）与相应与相应AM粘附粘附效应效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统与表达与表达MBP的细胞结合的细胞结合致致EAE实验性变态反应性脑脊髓膜炎
20、（实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）本讲稿第三十页，共五十二页病原体感染病原体感染病原体与自身分子模拟病原体与自身分子模拟 APC活化活化免疫免疫忽视的自身反应性效应忽视的自身反应性效应T细胞活化细胞活化伤害自身细胞伤害自身细胞 随感染的控制及消失，随感染的控制及消失，APC不再活化，这些自身反应细不再活化，这些自身反应细胞又恢复静止的免疫忽视状态。胞又恢复静止的免疫忽视状态。感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用本讲稿第三十一页，共五十二页（二）克隆无能及不活化（二）克隆无能及不活化 外周自身耐受中，自身应答细胞的经常性状态外周自身耐受中，自身应答细
21、胞的经常性状态 常见原因常见原因（以（以T T细胞为例）细胞为例）：由不成熟由不成熟DCDC（iDCiDC）提呈自身抗原，产生信号）提呈自身抗原，产生信号1 1，但，但iDCiDC不充分表达不充分表达B7B7、MHC MHC 类分子，故不能产生信号类分子，故不能产生信号2 2组织细胞不表达组织细胞不表达B7B7、CD40CD40等协同刺激分子，无信号等协同刺激分子，无信号2 2二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制本讲稿第三十二页，共五十二页（二）克隆无能及不活化（二）克隆无能及不活化自身应答自身应答B B细胞细胞（耐受机制类似（耐受机制类似T T）缺乏缺乏ThTh辅助：组织特异抗原浓度适宜
22、，激活辅助：组织特异抗原浓度适宜，激活B B，但，但ThTh不活化，不能提供不活化，不能提供CKCK，致，致B B无能无能病原感染时，病原感染时，ThTh经旁路活化，提供免疫忽视型自身经旁路活化，提供免疫忽视型自身应答应答B B细胞细胞CKsCKs产生应答产生应答可溶性抗原单体可溶性抗原单体-BCRBCR-BCRBCR不能交联不能交联BB不能活化不能活化克隆无能及克隆清除克隆无能及克隆清除二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制本讲稿第三十三页，共五十二页本讲稿第三十四页，共五十二页（三）免疫调节（抑制）细胞的作用（三）免疫调节（抑制）细胞的作用 TrTr细胞、细胞、Th3Th3细胞、细胞、T
23、h1/Th2Th1/Th2细胞细胞 1 1、TrTr细胞：细胞：cell-cellcell-cell直接接触，抑制直接接触，抑制CD4CD4+、CD8CD8+T T细细 胞介导的免疫应答胞介导的免疫应答（CLTA-1-B7）2 2、Th3Th3细胞：分泌细胞：分泌TGF-TGF-3 3、其他：、其他：Th1/Th2 Th1/Th2 例如：在麻风患者中，例如：在麻风患者中，TrTr占优势抑制占优势抑制Th1Th1细胞介导的细胞介导的 免疫应答，从而抑制免疫应答，从而抑制DTHDTH二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制Medawar 建立的实验性免疫耐受模型中，将其淋巴细胞转输正常建立的实验性
24、免疫耐受模型中，将其淋巴细胞转输正常mice对移植表达此同对移植表达此同种异型抗原的皮肤显示耐受，移植皮肤存活种异型抗原的皮肤显示耐受，移植皮肤存活将耐受模型动物的耐受性将耐受模型动物的耐受性T细胞清细胞清除后，再将此淋巴细胞转输除后，再将此淋巴细胞转输不能转移耐受说明：耐受不能转移耐受说明：耐受mice体内产生了体内产生了Ts本讲稿第三十五页，共五十二页（四）细胞因子的作用：（四）细胞因子的作用：（五）信号转导障碍与免疫耐受（五）信号转导障碍与免疫耐受 信信号号转转导导中中的的负负调调控控分分子子表表达达不不足足或或缺缺陷陷会会破破坏坏免免疫疫耐耐受受，导致导致AIDAID。例：例：在以在以
25、cDNA 微阵列结合生物学试验，发现无微阵列结合生物学试验，发现无 能能T细胞中高表达酪氨酸磷酸酶细胞中高表达酪氨酸磷酸酶二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制本讲稿第三十六页，共五十二页（六）免疫隔离（六）免疫隔离(immunological privilege)(immunological privilege)免疫隔离部位的免疫隔离部位的AgAg在生理条件下不致免疫应答。在生理条件下不致免疫应答。例如：脑、眼前房部位、胎盘例如：脑、眼前房部位、胎盘 是免疫忽视的机制之一是免疫忽视的机制之一 1 1、生理屏障、生理屏障 隔离部位细胞不能进入淋巴及血循环。隔离部位细胞不能进入淋巴及血循环。免
26、疫效应细胞不能进入隔离部位。免疫效应细胞不能进入隔离部位。2 2、抑制性细胞因子：、抑制性细胞因子：TGF-、IL-4、IL-10 例如：交感性眼炎例如：交感性眼炎（p158）二、外周免疫耐受机制二、外周免疫耐受机制本讲稿第三十七页，共五十二页第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学建立免疫耐受建立免疫耐受打破免疫耐受打破免疫耐受本讲稿第三十八页，共五十二页建立免疫耐受从两个方面着手：建立免疫耐受从两个方面着手：抑制免疫应答抑制免疫应答拮抗免疫原拮抗免疫原（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受（一）口服免疫原，建立全身免疫耐受（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受（二）静脉注射抗原，建立全
27、身免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受（四）脱敏治疗，防止（四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生型抗体产生（五）防止感染（五）防止感染（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击疫细胞对靶细胞的攻击（七）自身抗原肽拮抗剂的使用（七）自身抗原肽拮抗剂的使用一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第三十九页，共五十二页（一）口服免疫原，建立全身耐受（一）口服免疫原，建立全身耐受 口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免口服免疫原，可致局部肠道黏膜特异免疫，而抑制全身免疫应答
28、，再经静脉途径给疫，而抑制全身免疫应答，再经静脉途径给以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。以相同免疫原时，不能诱导免疫应答。一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十页，共五十二页（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性（二）静脉注射抗原，建立全身耐受性静脉注射单体静脉注射单体Ag，BCR不能交联不能交联B无能无能建立免疫耐受建立免疫耐受例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型例如：在器官移植前，给受者注射供者的表达同种异型Ag 的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十一页，共五十二页本讲稿第四十二页，共五十二页（三
29、）（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，阴性选择发生在中枢免疫器官（胸腺和骨髓）中，发生于发生于T T、B B细胞分化发育阶段，此时接触细胞分化发育阶段，此时接触AgAg均产生均产生耐受。耐受。于器官移植前，植以同种异型骨髓或胚胎胸腺，可于器官移植前，植以同种异型骨髓或胚胎胸腺，可预防移植物抗宿主反应，可延长移植物存活时间。预防移植物抗宿主反应，可延长移植物存活时间。人的自身免疫病，给病人移植以骨髓、骨及胚胎胸人的自身免疫病，给病人移植以骨髓、骨及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系统的网络调节功能，减腺，可部分建立正常
30、免疫系统的网络调节功能，减轻或缓解自身免疫病轻或缓解自身免疫病一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十三页，共五十二页（四）脱敏治疗，防止（四）脱敏治疗，防止IgEIgE抗体产生抗体产生 在在I I型型超超敏敏反反应应中中，皮皮下下多多次次注注射射小小剂剂量量变变应应原原，可可诱诱导导IFN-IFN-、TGF-TGF-产产生生，促促进进IgGIgG型型抗抗体体产产生生，抑抑制制IgEIgE型抗体产生。型抗体产生。一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十四页，共五十二页BBBBBBBBTh抗原MIL-1 IL-4IL-2IL-4IL-5IL-4、IL-5IL-2IL-4、6、2IFN-I
31、L-5 TGF-IL-4记忆B细胞浆细胞抗体 IgMIgGIgAIgE活化增殖分化本讲稿第四十五页，共五十二页（五）防止感染（五）防止感染 自身免疫病常因感染而诱发自身免疫病常因感染而诱发分子模拟作用分子模拟作用DCDC成熟与活化成熟与活化ThTh旁路旁路 一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十六页，共五十二页（六）诱导产生具有特异性拮抗作用的调节性细（六）诱导产生具有特异性拮抗作用的调节性细 胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击通过独特型抗独特型网络调节，诱导抗特异性通过独特型抗独特型网络调节，诱导抗特异性Th1Th1的的TCRTCR的抗独特型细胞克隆的
32、产生，抑制的抗独特型细胞克隆的产生，抑制Th1Th1。针对针对TCRTCR蛋白，制备免疫原，获得调节性蛋白，制备免疫原，获得调节性T T细胞细胞一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受本讲稿第四十七页，共五十二页一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受（七）自身抗原肽拮抗剂的（七）自身抗原肽拮抗剂的使用使用获得自身抗原肽表位序列，获得自身抗原肽表位序列，筛选其拮抗肽。筛选其拮抗肽。竞争抑制，使抗原肽不能竞争抑制，使抗原肽不能与与TCRTCR、BCR or AbBCR or Ab的结合，的结合，不能诱导免疫应答。不能诱导免疫应答。本讲稿第四十八页，共五十二页（一）免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗（一）免疫
33、原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 肿瘤细胞：肿瘤细胞：TSA/TAA密度低；密度低；MHC表达下调或丢失；表达下调或丢失；APC缺陷（缺陷（B7、CD40下调）下调）二、打破免疫耐受本讲稿第四十九页，共五十二页（二）细胞因子及其抗体的合理使用（二）细胞因子及其抗体的合理使用 增强细胞免疫的细胞因子的使用增强细胞免疫的细胞因子的使用:IFN-:IFN-,GM-CSF,GM-CSF 抗抑制性细胞因子抗体的使用抗抑制性细胞因子抗体的使用:anti-TGF-:anti-TGF-二、打破免疫耐受本讲稿第五十页，共五十二页（三）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮（三）多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮 抗分子抗分子二、打破免疫耐受本讲稿第五十一页，共五十二页本讲稿第五十二页，共五十二页