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1、解读浙江省抗菌药物临床合理应用指导方案(试用)史史 美美 甫甫浙江大学医学院附属一院浙江大学医学院附属一院一、指导方案的出台背景1 1、细菌耐药性现状、细菌耐药性现状细 菌抗菌药物耐 药 率%国外国内金葡菌苯唑西林38.4 62.7肺炎链球菌青霉素22.8 18.9(成人)30.5(儿童)肠球菌万古霉素10.9 6.9(粪)3.3(屎)大肠杆菌环丙沙星 4.3 53肺炎克雷伯菌头孢他啶 7.3 41铜绿假单孢菌亚胺培南14.1 16.7 国内每年有国内每年有2020万人万人死于药品不良反应死于药品不良反应 其中的其中的4040死于抗生素滥用死于抗生素滥用2 2、抗菌药物不良反应、抗菌药物不良反
2、应（1）氨基苷类抗生素的肾、耳毒性。（2）青霉素类、头孢菌素类的过敏反应；头孢菌素类的肾毒性、伪膜性肠炎及血液系统反应（N-甲硫四唑侧链）。（3）大环内酯类、咪唑类抗真菌药等的代谢酶抑制作用。（4）四环素类、大环内酯的肝毒性。3 3、菌群失调、二重感染：特别是广谱抗菌、菌群失调、二重感染：特别是广谱抗菌药物滥用药物滥用4 4、医疗费用增加、医疗纠纷频发及治疗失败、医疗费用增加、医疗纠纷频发及治疗失败二、指导方案出台目的（1）有效控制感染（2）防止细菌耐药性增加（3）减少抗菌药物不良反应（4）避免菌群失调、二重感染发生（5）减少医疗费用三、抗菌药物使用的基本原则 1、严格掌握适应证，限制无指征的
3、抗菌药物使用。非感染性疾病和病毒性感染原则上不得使用抗菌药物。抗菌药物是指各种抗生素和喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑类、硝基呋喃类等化学合成药。具有杀菌或抑菌活性。可用于细菌、衣原体、支原体、立克次体、真菌等所致的感染。2、抗菌药物选用时应掌握窄、强、高、敏、小、廉六个字。即所选用的抗菌药物，其抗菌谱较窄，抗菌作用强，作用部位浓度高，病原菌敏感，不良反应较小，且价格相对较廉。3、综合治疗和局部引流：抗菌治疗同时，不可忽视必要的综合治疗，不可过分依赖抗菌药物。有局部病灶时，需同时进行局部引流等治疗。但皮肤粘膜的局部用药易产生耐药性，应尽量避免。不允许擅自将全身用制剂在局部使用，包括呼吸道吸入给药等。
4、4、抗菌药物的更换和疗程掌握：一般感染用药72h（重症48h）后可根据临床反应或微生物检查结果，决定是否需要更换所用的抗菌药物。一般感染的疗程可根据病人的症状、体征及实验室检查明显好转或恢复正常后，再继续用药23天，即可停药。特殊感染按特定疗程执行。5、加强对抗菌药物使用中不良反应的监测。及时发现不良反应并妥善处理，认真执行药品不良反应报告制度。（按浙江省卫生厅等级医院评审标准要求，三级医院每年应有药品不良反应报表15张以上，二级医院应10张以上。按WHO ADR报表要求，每1百万人口每年应上交ADR报表300张以上。）四、加强管理是抗菌药物合理应用的关键 （一）院领导重视，把抗菌药物的使用管
5、理作为医院管理的重点之重来抓。（二）成立“院合理使用抗菌药物专家咨询小组”，由主管业务院长、感染管理科、医务科、临床抗感染专家、临床微生物专家及临床药师组成。必须有成立的红头文件，有定期开会制度和会议记录。“专家小组”的职责是确定本院抗菌药物合理使用的目标（如住院病人抗菌药物使用率，三级医院力争65%以下，二级医院力争50%以下；抗菌药物消耗量占药品总量的比例，三级医院小于25%，二级医院小于28%，等）；制定各项管理制度；定期下病房检查、督促抗菌药物使用的合理性；定期统计分析各科室抗菌药物使用率、用量和异常使用情况；定期举行合理使用抗菌药物讲座；评价各类抗菌药物不良反应，淘汰疗效较差、不良反
6、应严重的品种；评价新抗菌药物的准入。三级医院定期公布重点科室（如ICU、血液科、呼吸科等）的耐药菌情况，提出临床经验治疗用药方案等。（三）抗菌药物的分线管理及广谱和（去甲）万古管理：1、抗菌药物分线原则抗菌谱抗菌谱 疗效疗效 不良反应不良反应 药价药价资源资源耐耐药药后果后果一线药一线药较窄较窄肯定肯定小小低低充足充足一般一般二线药二线药较广较广较好较好较较明显明显较贵较贵一般一般较较严重严重三线药三线药广广或或特殊特殊很好很好较小或较小或毒性大毒性大昂贵昂贵 新新上市上市严重严重 2、抗菌药物管理权限一般一般医生医生副副主任主任医生医生主任主任医生医生科科主任主任有有药敏药敏证明证明严重感染
7、严重感染或免疫功或免疫功能能高高职称科主任或医疗职称科主任或医疗小组负责人或感染科小组负责人或感染科医生或会诊专家小组医生或会诊专家小组一线药一线药 二线药二线药*三线药三线药*价贵的广谱价贵的广谱及及(去甲去甲)万万古古多多药药(3)联联用用*外科非围手外科非围手术期使用术期使用*若药敏证明一线药有效，仍应用一线药。*多药联用应在病历中详细记录并说明情况包括门诊。*审批表留作病历档案，专家小组定期抽查。（四）加强广谱抗菌药物和(去甲)万古霉素使用的严格管理：对某些价格昂贵、毒性大或易导致严重耐药性的品种须高级职称医生或科室主任开具医嘱。(去甲)万古霉素主要用于多重耐药或其他药物治疗无效的MR
8、SA、MRCNS，肠球菌等G+球菌严重感染和甲硝唑口服无效的伪膜性肠炎的治疗及移植或人工植入物手术的预防性使用。（五）加强预防使用抗菌药物的管理 1、预防用药仅适用于外科围手术期及符合预防用药指征的非手术病人。2、围手术期病人的预防用药原则上仅适用术前有感染病灶的患者及结直肠术前的肠道准备。3、非手术病人的预防用药，指不预防用抗菌药物若发生感染后果严重者或严重疾病而免疫功能低下者。4、下列抗菌药一般不选作预防用药 （1）超广谱 （2）新品种 （3）易产生耐药或二重感染或产生耐药 后果严重者 （4）价贵 （5）多药预防 （6）长期预防 5、原则上预防用抗菌药物应选用相对广谱、杀菌、价廉、安全性高
9、的药物，尽可能避免多药联用。通常选用第一、二代头孢如头孢唑啉，个别情况下，选头孢曲松。避免选广谱或喹诺酮类药。6、围手术期预防用抗菌药物使用方法：术前半小时(通常在麻醉诱导期)用药一次，IV或快速滴注(2030min内滴完)，以保证在发生污染前，血清和组织中的抗菌药物达到有效药物浓度(MIC90)。如手术超过4h，术中追加一次(长t1/2的头孢曲松可不追加)。术后可不再使用或仅使用2472h。原则上最长不超过72h。7、结直肠术前肠道准备：选用口服吸收少、肠道内药物浓度高，受肠内容物影响小，对致病菌及易移位的G+、G、真菌等有较强杀菌作用，同时对肠道微生物影响较小的药物，如新霉素、红霉素和制霉
10、菌素等。（六）标本采集管理 1、力争在使用抗菌药物治疗前，正确采集标本，及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。2、有样必采。住院病人有样可采的送检率力争达到60%以上。对有样不采者应制订相应处罚措施。3、未获结果前或病情不允许耽误情况下，可根据临床诊断，针对最可能的病原菌进行经验治疗。一旦获得培养结果，则必须结合临床表现评价其意义，尽快确定致病菌，并根据该病原菌的固有耐药性与获得性耐药特点、药敏结果及临床用药效果，调整用药方案，针对性地选用作用强的敏感抗菌药物，进行目标治疗。4、二级医院以上医疗机构必须建立相应的微生物培养、鉴定与药敏试验系统。并根据卫生部临检要求进行质量控制。三
11、级医院应开展重要耐药菌如耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VISA及VRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)的监测。并及时在全院内部公布。有条件时应开展革兰阴性杆菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)等检测。（七）门诊处方抗菌药物使用管理：门诊处方抗菌素以单用药为主，原则上不超过三天量，最多不超过7日（抗结核药物除外）。严格控制多药联用、处方中抗菌药物使用率、抗菌药物的使用指征和使用分线管理。多药联用应在病历中详细记录并说明情况。三药以上联用，应有高级职称科主任或感染科医生或会诊记录。（八）联合用药管理：1、抗菌药物联用的目的是为了产生协同作用，提高疗效，减少不良反应，减少细菌耐
12、药性产生。2、联合用药适用于下列情况：（1）病原体不明的严重感染和单一药物不能有效控制的严重感染。（2）单一药物不能有效控制的混合感染和单一药物不能有效控制的耐药菌株感染，特别是医院感染。（3）联合用药的协同作用可使单一抗菌药物剂量减小，因而减少不良反应。（4）需长期用药并防止细菌产生耐药性如结核病，强化期治疗时应采用四联、三联，巩固期以二联为宜。（九）病历(病程录)管理：1、对使用、更改、停用抗菌药物均要求在病历上有详细的分析记录（包括使用指征、药物品种和选择依据用法）并签名。2、多药或二线以上抗菌药物使用应由相关医师在病历（病程录或医嘱）中签名。（十）浙江省抗菌药物临床使用和管理专项检查中
13、有关制度和管理细则：1、专家小组成立文件、组成、常会制度和会议记录。2、本院抗菌药物管理目标：包括抗菌药物使用率、占总药量百分比、标本送检率等。3、抗菌药物分线管理制度（包括分线办法及权限规定）。4、广谱及(去甲)万古霉素审批制度。5、抗菌药物评价制度包括新抗菌药物准入制度。6、内科预防用抗菌药物管理办法。7、外科围手术期抗菌药物管理办法。8、门诊处方抗菌药物管理办法。9、抗菌药物多药联用管理办法。10、重点科室重点疾病抗菌药物经验治疗方案。11、病原菌标本采集管理。12、特殊病人抗菌药物管理办法。13、抗菌药物病历、病程录管理。14、专家小组职责和具体落实措施。15、专家小组下病房，检查监督
14、和统计公布制度。16、抗菌药物使用指征检查制度。17、抗菌药物使用和标本送检奖罚措施。编号 检查项目要求 检查方法应得分1制度落实设立抗菌药物临床使用医院管理组织(专家小组)查医院文件8医院院级领导任“小组”负责人2布置落实“指导方案”查小组工作会议记录52抗菌药物使用医院管理细则医院对抗菌药物的临床使用有具体的行政管理措施查医院管理细则4有内科使用抗菌药物的具体规定4有外科使用抗菌药物的具体规定4有抗菌药物分线管理措施4有具体目标及监督考核办法4编号 检查项目要 求 检查方法应得分3全院知识宣传全院医生每人至少参加一次“指导方案”集中学习培训查今年3月后的培训记录54门诊处方检查抗菌药物使用
15、率随机抽查当月门诊处方100份(儿科抽查3岁以上儿童处方)105急诊处方检查抗菌药物使用率随机抽查当月急诊处方30份(儿科抽查3岁以上儿童处方)106内科住院病历检查抗菌药物使用合理性根据药剂科提供的已使用二线或三线抗菌药物4天的现住院病历名单，随机抽查10份内科住院病历207外科住院病历抽查抗菌药物使用合理性随机抽查10份外科手术后住院已4天的现住院病历20项目检 查 内 容 分值手术前术前使用抗菌药物15病房或手术室使用5使用药物种类8联合用药2手术后术后使用抗菌药物15使用药物种类10联合用药5项目检 查 内 容 分值使用分级管理二、三级药物使用的分级管理15病程记录术前使用抗菌药物8术
16、后使用抗菌药物10停用抗菌药物2病原学送检治疗用药病原学检查5项目检 查 内 容 分值抗菌药物使用指征使用抗菌药物指征25使用二、三线药物指征15联合用药指征5使用分级管理二、三级抗菌药物使用的分级管理15项目检 查 内 容 分值病历分析记录首次使用8更改抗菌药物10停用抗菌药物2病原学送检抗菌药物首次使用前10使用期间5病原学检查报告的分析和用药调整5国家ADR中心第六次通报（2004年4月）共三种药品 1988年至2004年3月共收到含马兜铃酸的中药致肾病31例,包括含青木香的汤剂1例,冠心苏合丸25例,舒肝理气丸1例;含马兜铃酸的二十五味松石丸1例;含广防己的中药汤剂2例;含朱砂莲1例;
17、1988年至2004年3月左旋咪唑致脑炎综合征1例;1988年至2004年3月盐酸芬氟拉明致严重心血管不良反应2例。我国批准上市的含马兜铃酸的中药我国批准上市的含马兜铃酸的中药含马兜铃酸的中成药:含关木通41种,包括不同剂型50余个;含青木香17种,包括不同剂型20个;含马兜铃的中成药11种;含广防已的中成药5种。含马兜铃酸的法定药材:有22种,涉及25种植物,如关木通、广防己、青木香、朱砂莲、寻骨风、防己、汉防巳、天仙藤、细辛、马兜铃、山慈姑、金耳环、淮通、大百解、杜衡等中国中国中国中国F F F FDADA：宣布自宣布自2000年年9月月1日起停止西沙日起停止西沙必利在市场零售，仅限医院处
18、方必利在市场零售，仅限医院处方使用。使用。2001年年8月月9日同意拜尔（中国）日同意拜尔（中国）公司暂停在中国销售拜斯亭公司暂停在中国销售拜斯亭最近，息斯敏的说明书进行了修最近，息斯敏的说明书进行了修改。改。近期SFDA有关ADR举措 1.要求阿斯咪唑修改说明书 2.MSD要求从市场收回万络 3.关干莪术油注射液和抑肽酶注射液严重不良反应的公告 （1）特特非非那那定定：本本品品为为前前体体药药物物，有有心心脏脏毒毒性性。但但由由CYP3A4代代谢谢为为活活性性代代谢谢物物后后即即可可发发挥挥抗组胺作用，也可减少心脏毒性。抗组胺作用，也可减少心脏毒性。当当本本品品并并用用能能抑抑制制CYP3A
19、4药药物物后后，如如大大环环内内酯酯类类、唑唑类类抗抗真真菌菌药药、H2受受体体阻阻滞滞药药、皮皮质质激激素素及及口口服服避避孕孕药药等等，可可使使特特非非那那定定代代谢谢受受阻阻，血血浓浓度度明明显显升升高高，使使Q-Tc延延长长，最最终终发发生生TdP（尖尖端扭转型）室速而死亡。类似药物如息斯敏。端扭转型）室速而死亡。类似药物如息斯敏。（2）美美贝贝拉拉地地乐乐：本本品品为为强强效效酶酶抑抑药药，主主要要抑抑制制CYP3A4和和CYP2D6，可可使使许许多多心心血血管管药药物物代代谢谢受受抑抑制制而而产产生生毒毒性性作作用用。例例如如可可使使美美托托洛洛尔尔血血浓浓增增加加45倍倍；并并用
20、用其其它它 剂剂，可可致致严严重重心心动动过过缓缓32例例；严严重重心心源源性性休休克克4例例，1例例死死亡亡。可可使使环环孢孢素素血血浓浓增增加加23倍倍；奎奎尼尼丁丁AUC增增50%；使使特特非非那那定定、阿阿司司咪咪唑唑、西西沙沙比比利利血血浓浓明明显显增增加加，QT延延长长，而而致致严严重重心心律律失失常常；使使他他汀汀类类、骨骨骼骼肌肌溶溶解解危危险险性性增加。增加。（3）唑唑类类抗抗真真菌菌药药：氟氟康康唑唑抑抑制制CYP2C9；酮酮康康唑唑、依依曲曲康康唑唑主主要要抑抑制制CYP3A4。最最严严重重相相互互作作用用发发生生在在与与特特非非那那定定、阿阿司司咪咪唑唑和和西西沙沙比比
21、利利之之间间，使使血血浓浓升升高高，Q-T间期延长，甚至死亡。间期延长，甚至死亡。-唑类抗真菌药唑类抗真菌药唑类抗真菌药唑类抗真菌药 使使HMGCoA还还原原酶酶抑抑制制剂剂（他他汀汀类类）发发生生横横纹纹肌肌溶溶解解；使使甲甲泼泼尼尼龙龙发发生生肾肾上上腺腺功功能能抑抑制制；使使苯苯妥妥英英、奎奎尼尼丁丁发发生生中中毒毒；使使华华法法令令发发生生出出血血；使使一一些些钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂发发生生心心率率加加快快、血血管管扩扩张张以以及及血血压压过过度度降降低低；使使磺磺脲脲类类降降糖糖药药发发生生低血糖等。低血糖等。：可使使:阿托伐他汀血浓度增加阿托伐他汀血浓度增加 2.5倍倍 西伐他汀
22、血浓度增加西伐他汀血浓度增加1.3倍倍 普伐他汀血浓度增加普伐他汀血浓度增加1.5倍倍Clin Pharmacol Ther 2000;68:391340伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑 (4)(4)调血脂药调血脂药苯苯氧氧芳芳酸酸类类（fibrate,贝贝特特类类），早早在在1990年年即即有有报报告告与他汀类药物同用可引致横纹肌溶解症与他汀类药物同用可引致横纹肌溶解症1997年年拜拜斯斯亭亭问问世世以以来来,在在美美国国共共有有31例例(全全球球52例例)因因严重反应死亡严重反应死亡,其中有其中有12例是与吉非贝齐合用。例是与吉非贝齐合用。全全球球报报告告拜拜斯斯亭亭严严重重不不良良反反应
23、应480例例(包包括括中中国国6例例,国国家家药药物物不不良良反反应应中中心心）。多多发发生生在在高高剂剂量量、与与其其它它降降脂脂药合用、肾移植、肾功能不全以及老年患者。药合用、肾移植、肾功能不全以及老年患者。澳大利亚报告澳大利亚报告澳大利亚报告澳大利亚报告20012001年年5 5月月1111日日氟喹诺酮新的不良反应有报道Sparfloxacin,grepafloxacin,gatifloxacin和levofloxacin可引起TdP.若预存危险因子，可增加发生的危险。一般发生TdP患者至少存在一个心律失常危险因子，多数患者存在多种危险因子。例如一患者，女，65岁，高血压，冠心病，在25
24、0mg左氧氟沙星iv,qd后发生TdP.原有低钾、低镁血症，在左氟停药几h后QTc降到399ms.因此，预存心律失常危险因子患者，应避免使用氟喹诺酮药物。更应注意不可并用唑类抗真菌药、大环内酯类药、H2受体拮抗剂等酶抑制剂。(3)-(3)-(3)-(3)-葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁)英英文文名名为为Grapefruit juice（简简称称GFJ），1994年年首首先先发发现现其其可可增增加加非非洛洛地地平平的的生生物物利利用用度度。迄迄今今共共发发生生182例例。已已知知GFJ可可增增加加钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂包包括括尼尼鲁鲁地地平平78例例、硝硝苯苯
25、地地平平80例例。环环孢孢素素、咪咪达达唑唑仑仑、洛洛伐伐他他汀汀、辛辛伐伐他他汀汀、阿阿托托伐伐他他汀汀共共59例例等等20多多种种药药物物的的生生物物利利用用度度或或血血药浓度，从而容易发生不良反应。药浓度，从而容易发生不良反应。-葡萄柚汁（西柚汁）葡萄柚汁（西柚汁）葡萄柚汁（西柚汁）葡萄柚汁（西柚汁）引引致致相相互互作作用用的的机机制制：其其主主要要成成分分是是黄黄酮酮类类柚柚苷苷和和呋呋喃喃香香豆豆素素的的6，7二二羟羟基基佛佛手手苷苷亭亭（共共有有GFJ1 6六六种种），其其中中以以GFJ1和和GFJ6作作用用最最强强。选选择择性性抑抑制制肠肠壁壁组组织织中中的的CYP3A4等等（占
26、占P450总总量量的的3040）而而减减少少上上述述药药物物的的首首关关效效应应，使使AUC或或Cmax成成倍倍增增加加，但但对对肝肝脏脏的的CYP3A4活活性性、结结肠肠的的CYP3A4、2D6、及及1A1则几乎无影响。则几乎无影响。-葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁葡萄柚汁（西柚汁）GFJ的的半半衰衰期期约约12小小时时，饮饮服服一一杯杯（约约220ml）后后,其其作作用用可可维维持持24小小时时。即即使使在在服服药药前前几几小小时时饮饮用用GFJ，也也会会发发生生相相互互作作用用。对对此此，医医师师、药药师师和和饮饮料料经经营营者者们们必必须须高高度度重重视视，加加强强宣宣传传教教育育。尤尤其其是是肝肝功功能不全的患者。能不全的患者。目前认为酸橙汁与目前认为酸橙汁与GFJ一样而一样而甜橙汁甜橙汁则否。则否。