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1、急性白血病的分型和诊断12021/7/27 星期二教学要求1.掌握急性白血病的概念。2.掌握急性白血病的临床特点。3.掌握急性白血病的分类。4.掌握急性白血病的WHO分型。5.熟悉急性白血病的疗效判断标准。6.熟悉微量残留白血病的概念。22021/7/27 星期二什么是白血病？它是怎样发生的？在临床上有什么共同的表现？如何分类？如何诊断？如何判断治疗效果？急性白血病概述32021/7/27 星期二一、白血病的定义是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。42021/7
2、/27 星期二What Is Leukemia?Cancer of the white blood cellsAcute or ChronicAffects ability to produce normal blood cellsBone marrow makes abnormally large number ofimmature white blood cells called blasts52021/7/27 星期二HistoryMeans“white blood”in GreekDiscovered by Dr.Alfred Velpeau inFrance,1827Named by
3、 pathologist Rudolf Virchow inGermany,184562021/7/27 星期二二、白血病的流行病学我国发病率2.67/10 万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一位72021/7/27 星期二Demographics of LeukemiaPatients(2001 Data)CLL26%ALL11%others17%CML15%Total Reported Cases=31,500Sources from Leukemia,Lyphoma,Myeloma Facts 2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymp
4、hocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous82021/7/27 星期二III.CausesHigh level radiation/toxin exposureVirusesGenesChemicalsMostly unknownCant be caught92021/7/27 星期二三、发病机制白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等102021/7/27 星期二三、发病机
5、制基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位112021/7/27 星期二三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：第一类突变累及酪氨酸激酶如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变122021/7/27 星期二“多次打击”学说（阶梯式发病机制）上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常两者合并作用方可导致白血病的发生。三、发病机制132021/7/
6、27 星期二“多次打击”学说（阶梯式发病机制）在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML“急变”在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。三、发病机制142021/7/27 星期二 总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。白血病的发生是一个多步骤的过程三、发病机制152021/7/27 星期二IV.SymptomsWhen there are excessive white blood cells-
7、InfectionsWhen there are few red blood cells:Paleness-AnemiaWhen there are few platelets-ExcessivebleedingWhen there are too many leukemia cells-Leukemic infiltration162021/7/27 星期二贫血红系受抑制所致为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血172021/7/27 星期二182021/7/27 星期二出血血小板减少和功能异常所致常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC192021/7/27 星期
8、二202021/7/27 星期二感染白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降可引致机体发热212021/7/27 星期二急性白血病患者口腔真菌感染222021/7/27 星期二浸润白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤急单可见牙龈肿胀232021/7/27 星期二急单患者牙龈侵润242021/7/27 星期二1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分类252021/7/27 星期二五、白血病的分类2.按白血病细胞不同来源和系列（1）髓细胞白血病（2）淋巴细胞白血病3.临床分类将上述两种方法结合262021/7
9、/27 星期二六、白血病的分型FAB分型WHO分型MICM分型Morphology 细胞形态学Immunology 免 疫 学Cytogenetics 细胞遗传学Molecular分子遗传学272021/7/27 星期二（一）急性白血病FAB分型1976年由法国（F）、美国（A）、英国（B）三国组成FAB协助组根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型，将它分为ALL和AML(ANLL)282021/7/27 星期二（一）急性白血病FAB分型白血病细胞30原始细胞包括I型和II型ANC：all nucleate cell(有核细胞百分比)NEC：non-erythroblastic
10、 cell(非红系计数)是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）292021/7/27 星期二（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型302021/7/27 星期二Steven H.Swerdlow,Elias Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011312021/7/27 星期二巨噬细胞/组织细胞肿瘤造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤WHO分类(2008)AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤(MPN)髓系淋系骨髓增生异常综合征(MDS)
11、MDS-MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和树突细胞树突细胞肿瘤322021/7/27 星期二成人AML中国诊疗指南(2011年版)诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008年版)诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20%原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记2个
12、或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酷酶(+)或丁酸盐(+)采纳外周血或骨髓原始细胞 20%，也可用FAB分型名称描述诊断332021/7/27 星期二淋系肿瘤的WHO分型前驱淋巴细胞肿瘤成熟B 细胞肿瘤成熟T 细胞和NK 细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)342021/7/27 星期二七、实验室检查.形态学是诊断白血病的主要依据“白血病裂孔”现象细胞化学染色352021/7/27 星期二“白血病裂孔”现象362021/7/27 星期二 cluster of differentiation(CD):1982年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗
13、体所识别的统一分化抗原归为一个分化群（cluster of differentiation)。人们的CD的序号已经从CD1命名到CD339，它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。免疫表型是指用已知的单克隆抗体(单抗)鉴定细胞表面或细胞内的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病(acuteleukemia,AL)重要的生物学特征372021/7/27 星期二成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶段做出判断,即为细胞免疫分型七、实验室
14、检查.免疫学382021/7/27 星期二七、实验室检查.免疫学辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判断预后不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度392021/7/27 星期二402021/7/27 星期二细胞免疫分型单抗的选择单抗两大类分类一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型一组单抗中，至少包含一种高敏感的标志一种高特异性的标志412021/7/27 星期二一线、二线单抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系 CD10,CD19,CyCD CD20,CD24,Cy,SmIg22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系 CD
15、2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A髓细胞二线单抗一线单抗系列422021/7/27 星期二2008版WHO对系列确认的新标准髓细胞系MPO+或 单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T细胞系cCD3或 mCD3(很少表达)B细胞系强CD19+CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或 弱CD19+CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表达)432021/7/27 星期二ALL免疫学分型 T细胞系：早T前体-ALLT细胞-ALL B细胞系：早B
16、前体-ALL普通型-ALL前B-ALLB细胞-ALL442021/7/27 星期二L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+HLA-DR+CD10+CyIg+CyCD3+，CD7+CD2-CD1a-sCD3CD2+CD5 CD8 CD4 B-系早前-B-ALL CD10-普通-B-ALL CD10+前-B-ALL成熟-B-ALL CD10SIg+T-系前T-ALLT-ALL儿童 成人 FAB免疫表型急性淋巴细胞白血病的亚型和分布452021/7/27 星期二AML免疫学分型CD34：干细胞标志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表达
17、率较高。CD13、CD15、CD33：较高分化 M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关 M4、M5MPO：为AML特有抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7462021/7/27 星期二AML免疫学分型CD34:阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):预后差472021/7/27 星期二482021/7/27 星期二七、实验室检查.细胞遗传学分型研究发现，多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93ALL检出率大于90多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位等遗传学改变与预后相关492021/7
18、/27 星期二七、实验室检查.细胞遗传学分型AML 平衡型畸形，染色体易位/倒位不平衡型畸形，染色体数目异常ALL 克隆性核型异常502021/7/27 星期二七、实验室检查.细胞遗传学分型髓系白血病预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17)预后不良:5q-;7q-;inv(3);t(3;3);t(6;9);t(9;22);11q23；儿童AML t(1;22)512021/7/27 星期二七、实验室检查.分子生物学分型与白血病发病机制有关的基因重排及各种融合基因分子标志(molecular marker)可能对白血病危险程度及预后评估提供重要信息522021/7/27 星期二
19、七、实验室检查.生化检验血清溶菌酶 急粒-单或急单 急粒 急淋 N末端脱氧核苷酸转移酶：急 淋 急非淋电解质与酸碱平衡检测:酸中毒532021/7/27 星期二八、急性白血病诊断流程有白血病临床表现血象检查不明原因血象异常骨髓细胞形态学检查+同时送血片急性白血病骨髓象确诊急性白血病，提示亚型临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型确诊急淋/急非淋，提示亚型报告检测结果报告染色体核型报告检测结果细胞化学染色细胞免疫学分型其他检查细胞遗传学分型分子生物学分型其他疾病骨髓象542021/7/27 星期二IX.TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiatio
20、nBone marrow transplant552021/7/27 星期二十、疗效观察缓解标准（临床和血液学）完全缓解(complete remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋)5%红细胞及巨核细胞系正常562021/7/27 星期二M2b 型 原粒5，中性中幼粒细胞比例在正常范围M3型M4型M6型M7型原粒十早幼粒5原粒、原单十幼稚单核5原粒5，原红十幼红以及红系细胞比例基本正常粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核细胞基本消失572021/7/27 星期二血象男性血红蛋白100g/L女性及儿童血红蛋白90g/L中性粒细胞绝对值1.5109
21、/L血小板100109/L外周血分类中无白血病细胞582021/7/27 星期二临床无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。592021/7/27 星期二部分缓解(partial remission，PR)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)5又20或临床、血象2项中有一项末达完全缓解标准者。602021/7/27 星期二未缓解(non-remission，NR)骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。612021/7/27 星期二复发标准有下列三者之一者称为复发(relapse)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)5且20，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未达骨髓完全缓解骨髓原粒
22、细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)20骨髓外白血病细胞浸润622021/7/27 星期二持续完全缓解(continuous completeremission，CCR)指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3-5 年者。632021/7/27 星期二4.长期存活白血病自确诊之日起，存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。642021/7/27 星期二临床治愈指停止化学治疗5年或无病生存（disease free survival，DFS）达10年者。652021/7/27 星期二十一、微量残留白血病诊断minimal residual leukemia，MRL白血病患者经过化疗
23、或骨髓移植后，达到临床和血液学完全缓解，但体内仍残留微量白血病细胞（估计约106-108个）的状态。662021/7/27 星期二常用MRL的检测方法高度敏感,定量,有假阴性或假阳可自动分析 性10-4-10-6分子生物学方法(PCR,RT-PCR,实时PCR)需特殊探针，有时与正常细胞难以区分快速、定量、较敏感-3-10-4流式细胞仪法 10可用于间期细 受分裂象影响，胞较敏感 本底高10-2-10-3FISH可发现异常核 不敏感且受分裂型 期影响1-5细胞遗传学主要缺点主要优点灵敏度方法672021/7/27 星期二常用于检测MRL的标志物PML-RARa融合基因AML1-ETO融合基因CBF-MYH11融合基因IgH、TCR基因重排682021/7/27 星期二