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1、一、信号分子一、信号分子第1页/共136页 细胞信号分子细胞信号分子:成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气体分子体分子(NONO、COCO)、脂类、胆固醇衍生物；、脂类、胆固醇衍生物；胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学介质等；介质等；P P6868 第一信使第一信使(primary massengerprimary massenger)：水溶性信号：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。上的信号转换机制实现信号传
2、递，称第一信使。第二信使第二信使(secondsecondaryary massenger massenger)：第一信使：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。第2页/共136页二、受体二、受体第3页/共136页 受体受体（receptorreceptor）：能够识别和有选：能够识别和有选择性地结合外来信号分子（配体），并与之择性地结合外来信号分子（配体），并与之结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内生物学效应的结构。生物学效应的结构。信号分子信号分子/配体配体（signal molecule/signal
3、 molecule/ligandligand）：是指生物体内既非营养物，又非：是指生物体内既非营养物，又非能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生物学效应的某些化学分子。物学效应的某些化学分子。第4页/共136页二、受体二、受体(一一).).细胞膜受体的化学成分和细胞膜受体的化学成分和结构结构第5页/共136页 1 1.膜受体膜受体的化学成分的化学成分:糖蛋白：大多数均为糖蛋白：大多数均为膜上的功能性膜上的功
4、能性糖蛋白糖蛋白;糖脂：糖脂：如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体;糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；2 2.膜受体膜受体的结构类型的结构类型:单体型单体型;复合体型复合体型;3 3.膜受体膜受体的结构的结构:第6页/共136页 膜受体的结构膜受体的结构:转换亚单位转换亚单位/转换部转换部/传导部传导部(transducer subunit/transducer/inducertransducer subunit/transducer/inducer)：是受体与效应部之间的偶联部分。将受体所接受的信号，转变为蛋白质的是受体与效应部之间的偶联部分。将
5、受体所接受的信号，转变为蛋白质的构象变化，传给催化单位。构象变化，传给催化单位。催化亚单位催化亚单位/效应部效应部(catalytic subunit/effectorcatalytic subunit/effector)：受体蛋白向着细胞质部：受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。调节亚单位调节亚单位/识别部识别部(regulatory subunit/discrimina
6、torregulatory subunit/discriminator):):受体蛋白向着细胞受体蛋白向着细胞外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。第7页/共136页二、受体二、受体(二二).).细胞膜受体的类型细胞膜受体的类型第8页/共136页气体性气体性(NONO)亲水性亲水性(hydrophilichydrophilic)亲脂性亲脂性(hydrophobichydrophobic)信号分子信号分子 /配配体体 (signaling signaling molecule molecule/ligandligand)由
7、胞外亲脂性信号分子所激活由胞外亲脂性信号分子所激活;细胞内受体细胞内受体 (intracellular intracellular receptorreceptor)酶偶联受体酶偶联受体 (enzyme-linked enzyme-linked receptorreceptor)G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G-protein-G-protein-linked receptorlinked receptor)离子通道偶联受体离子通道偶联受体 (ion-ion-channel-linked receptorchannel-linked receptor)膜受体膜受体 (membrane me
8、mbrane receptorreceptor)：由胞：由胞外亲水性信号分外亲水性信号分子所激活；子所激活；受体受体 (receptorreceptor)第9页/共136页激活的催化结构域信号分子失活的催化结构域G G蛋白效应酶活化的G G蛋白活化的效应酶离子质膜(C)(C)酶偶连受体(B)(B)G-蛋白偶联受体(A)(A)离子通道偶联受体二聚体信号分子三种类型的细胞表三种类型的细胞表面受体面受体存在于可兴奋细胞存在于可兴奋细胞存在于大多数细胞存在于大多数细胞第10页/共136页三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(一一).).受体的特异性及其非绝对性受体的特异性及其非绝对
9、性第11页/共136页 膜受体的特性膜受体的特性:特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间的立体构象互补，有一定的专一性；的立体构象互补，有一定的专一性；专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合；结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合；平滑肌收缩平滑肌收缩平滑肌松弛平滑肌松弛肾上腺素肾上腺素+受体受体肾上腺素肾上腺素+受体受体第12页/共136页三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(二二).).可饱和性可饱和性第13页/共136页三、受体和信号分子结合的三、
10、受体和信号分子结合的特点特点(三三).).高亲和力高亲和力第14页/共136页三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(四四).).可逆性可逆性第15页/共136页三、受体和信号分子结合的三、受体和信号分子结合的特点特点(五五).).特定的作用模式特定的作用模式第16页/共136页第八章第八章 细胞膜与细胞的信号细胞膜与细胞的信号转导转导cell membrane and signal transductioncell membrane and signal transduction第二节第二节 G G蛋白偶联受体信号传递途径蛋白偶联受体信号传递途径第17页/共136页一、一、
11、G蛋白的结构与活性蛋白的结构与活性变化变化第18页/共136页 G G蛋白蛋白(G-proteinG-protein):):三聚体三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白/鸟苷酸结合调节鸟苷酸结合调节蛋白蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein/trimeric GTP-binding regulatory protein/guanine nucleotide-binding regulatory proteinguanine nucleotide-binding regulatory protein，G-proteinG-protein)；包括多
12、种神经递质、肽类激素和局部介质的包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等；受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等；G G蛋白的组成：蛋白的组成：G G蛋白的组成：由蛋白的组成：由、和和三种不同的多三种不同的多肽链组成，而肽链组成，而和和属脂锚定蛋白。属脂锚定蛋白。第19页/共136页 G G蛋白蛋白的结构的结构:有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端位于细胞外表面（负责与配体的结合），羧基末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）;特点：特点：1
13、1.系统由三部分组成：系统由三部分组成：7 7次跨膜的受体次跨膜的受体、G G蛋蛋白和效应酶白和效应酶;2 2.产生第二信使产生第二信使；第20页/共136页细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体水溶性的信号分子小的脂溶性的信号分子第21页/共136页G-protein linked receptorG-protein linked receptor第22页/共136页单体型受体单体型受体第23页/共136页Acetylcholine receptorAcetylcholine receptor第24页/共136页受体的结构示意图受体的结构示意图第25页/共136页 C-termin
14、al C-terminal:SerSer(丝丝)and Thr and Thr(苏苏)-rich.-rich.Seven-Seven-helix helix transmembrane;transmembrane;-the sites of-the sites of phosphorylation phosphorylation make for the make for the desensitization desensitization of GPLR.of GPLR.the structure of G protein-linked receptorsthe structure of
15、G protein-linked receptors:第26页/共136页 G G蛋白偶联系统的组成：蛋白偶联系统的组成：1 1.表面受体；表面受体；2 2.G G蛋白；蛋白；3 3.效应物效应物(又称为膜结合机器又称为膜结合机器)。第27页/共136页Robert J.LefkowitzRobert J.LefkowitzBornBorn:1943 1943,New New YorkYork,NYNY,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:Howard Hughes How
16、ard Hughes Medical InstituteMedical Institute,Duke University Duke University Medical CenterMedical Center,DurhamDurham,NC NC,USA USA第28页/共136页Brian K.KobilkaBrian K.KobilkaBornBorn:19551955,Little Little FallsFalls,MN MN,USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the awar
17、d:Stanford University Stanford University School of School of MedicineMedicine,Stanford Stanford,CACA,USA USA第29页/共136页The Nobel Prize in Chemistry The Nobel Prize in Chemistry 20122012 to them:to them:“for studies of G-protein-“for studies of G-protein-coupled receptors”coupled receptors”第30页/共136页
18、第31页/共136页刺激刺激(惊吓惊吓)动物动物血液血液应激反应应激反应肝糖原分解肝糖原分解肌糖原分解剧增肌糖原分解剧增心跳加快心跳加快血压升高血压升高分泌肾上腺素分泌肾上腺素血糖水平升高血糖水平升高一种常见的生物学现象：一种常见的生物学现象：第32页/共136页糖酵解葡萄糖-1-P糖原活化的糖原磷酸化酶无活性的磷酸化激酶活化的磷酸化激酶无活性的糖原磷酸化酶Glycogen breakdown in skeletal muscleGlycogen breakdown in skeletal muscleactive A-kinaseactive A-kinaseinactive A-kinas
19、einactive A-kinase无活性的激酶A活化的激酶AcAMPcAMP第33页/共136页 1970s1970s初初，E.W.SutherlandE.W.Sutherland提出第二信使提出第二信使假说（假说（theory of second messengertheory of second messenger）：胞外信）：胞外信号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产（第二信使），从而激发一系列生化反应，
20、最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止。终止。第34页/共136页信号转导(通过第二信使)配体(第一信使)细胞质基因表达的改变细胞应答受体受体与配体结合第35页/共136页Earl W.Earl W.Sutherland Sutherland,Jr.Jr.BornBorn:19 November 19 November 1915,Burlingame1915,Burlingame,KSKS,USA USADiedDied:9 March 1974,9 March 1974,MiamiMiami,FL FL,USA USAAffilia
21、tion at the time Affiliation at the time of the awardof the award:Vanderbilt UniversityVanderbilt University,NashvilleNashville,TN TN,USA USA第36页/共136页The Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19711971 to him:to him:“for his discoveries“for his discoveries c
22、oncerning the mechanisms concerning the mechanisms of the action of hormones”of the action of hormones”第37页/共136页 G G蛋白蛋白的作用的作用:分子开关（分子开关（molecular switchmolecular switch）：）：亚基结合亚基结合GDPGDP失活，结合失活，结合GTPGTP活化；活化；也是也是GTPGTP酶，催化结酶，催化结合的合的ATPATP水解，恢复无活性状态。其水解，恢复无活性状态。其GTPGTP酶活性可酶活性可被被GTPGTPasease促进促进(激活激
23、活)蛋白蛋白(GTPGTPasease accelerating/accelerating/activating proteinactivating protein,GAPGAP)增强。增强。分子开关分子开关的类型：的类型：1 1).).GTPGTPasease开关蛋白开关蛋白:三聚体三聚体G G蛋白和单体蛋白和单体G G蛋白蛋白;2 2).).靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制;第38页/共136页 GAPGAPRGSRGSGDIGDIGEFGEFGAPGAP：GTPGTPasease促进蛋白促进蛋白GDIGDI:鸟苷酸解离抑制子鸟苷酸解离抑制子GEFGEF：鸟
24、苷酸交换因子鸟苷酸交换因子RGSRGS:G G蛋白信号调节子蛋白信号调节子 Signaling by GTP-binding proteinSignaling by GTP-binding proteinGTPGTPasease开关蛋白活化开关蛋白活化(开开)与失活与失活(关关)的转换机制的转换机制第39页/共136页G G蛋白分子开关蛋白分子开关第40页/共136页Afred G GilmanAfred G GilmanBornBorn:1 July 1941 1 July 1941,New HavenNew Haven,CT CT,USAUSAAffiliation at the Affi
25、liation at the time of the awardtime of the award:University of Texas University of Texas Southwestern Southwestern Medical Center at Medical Center at DallasDallas,Dallas Dallas,TX TX,USAUSA第41页/共136页Martin RodbellMartin RodbellBornBorn:1 December 1925 1 December 1925,BaltimoreBaltimore,MD MD,USA U
26、SADiedDied:7 December 1998 7 December 1998,Chapel HillChapel Hill,NC NC,USA USAAffiliation at the time of the Affiliation at the time of the awardaward:National Institute of National Institute of Environ-mental Health Environ-mental Health SciencesSciences,Research Triangle Research Triangle ParkPar
27、k,NC NC,USA USA第42页/共136页The Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19941994 to them:to them:“for their discovery of “for their discovery of G-proteins and the role of G-proteins and the role of these proteins in signal these proteins in signal transduction i
28、n cells”transduction in cells”第43页/共136页磷酸化去磷酸化 Signaling by phosphorylationSignaling by phosphorylation靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制靶蛋白磷酸化和去磷酸化的调节机制(有些靶蛋白具有相反的变化模式有些靶蛋白具有相反的变化模式)第44页/共136页Edmond H.FischerEdmond H.FischerBornBorn:6 April 19206 April 1920,ShanghaiShanghai,China ChinaAffiliation at the time Affili
29、ation at the time of the awardof the award:University of University of WashingtonWashington,Seattle Seattle,WAWA,USA USA第45页/共136页Edwin G.KrebsEdwin G.KrebsBornBorn:6 June 1918 6 June 1918,LansingLansing,IA IA,USA USADiedDied:21 December 21 December 20092009,Seattle Seattle,WA WA,USAUSAAffiliation a
30、t the Affiliation at the time of the awardtime of the award:University of University of WashingtonWashington,SeattleSeattle,WA WA,USA USA第46页/共136页The Nobel Prize in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19921992 to them:to them:“for their discoveries con-for their discove
31、ries con-cerning reversible protein cerning reversible protein phosphorylation as a biolo-phosphorylation as a biolo-gical regulatory mechanismgical regulatory mechanism”第47页/共136页第48页/共136页 G G蛋白蛋白的类型的类型:刺激型刺激型G G蛋白（蛋白（stimulatorystimulatory G protein,GG protein,Gs s）：）：受体通过受体通过G Gs s能激活能激活cAMPcAMP
32、asease，cAMP cAMP ;抑制型抑制型G G蛋白（蛋白（inhibitoryinhibitory G protein,GG protein,Gi i）：）：受体通过受体通过G Gi i能抑制能抑制cAMPcAMPasease，cAMP cAMP ;G Gq q型型G G蛋白：主要作用于磷酸酶蛋白：主要作用于磷酸酶C C，参与对，参与对IPIP3 3、DAGDAG的调节；的调节；G G蛋白蛋白的效应器的效应器:P P7272（表（表8-28-2）第49页/共136页腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(Adenylate Adenylate cyclasecyclase,ACAC;cAMPcAMP
33、asease)：分子：分子质量为质量为1.51.510105 5 DaDa的的1212次跨膜次跨膜蛋白。在蛋白。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，的存在下，催化催化ATPATP生成生成cAMPcAMP;catalytic domaincatalytic domain第50页/共136页二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使第51页/共136页1,4,5-1,4,5-肌醇三磷酸肌醇三磷酸(IPIP3 3)some signal moleculessome signal molecules第52页/共136页参与PKC的激活、突触传递、分泌活动等；CaCa2+2+激活蛋白激
34、酶C（PKC）DAGDAG开启内质网钙离子通道IPIP3 3激活蛋白激酶G（PKG）cGMPcGMP激活蛋白激酶A（PKA）cAMPcAMP细胞内常见第二信使及其主要效应第53页/共136页二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使(一一).).cAMPcAMP信号信号途径途径第54页/共136页 cAMPcAMP信号途径信号途径的组成的组成:受体：受体：刺激型受体（刺激型受体（stimulatorystimulatory receptor,Rreceptor,Rs s）和抑制型受体）和抑制型受体（inhibitoryinhibitory receptor,Rreceptor,Ri i）
35、；）；G G蛋白：蛋白：G Gs s、G Gi i和和G Gq q;腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（cAMPcAMPasease）：跨膜）：跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，催化的存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP；第二信使第二信使：cAMPcAMP；蛋白激酶蛋白激酶A A（ProteinProtein Kinase AKinase A，PKAPKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基：由两个催化亚基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用；组成；起激活磷酸化激酶的作用；环腺苷酸（环腺苷酸（cAMPcAMP）磷酸二酯酶）磷酸二酯酶（phosphodi
36、esterasephosphodiesterase,PDEPDE）：降解）：降解cAMPcAMP生成生成5 5-AMP-AMP，终止信号。，终止信号。第55页/共136页the activation of protein kinase A by cyclic the activation of protein kinase A by cyclic AMPsAMPs第56页/共136页cAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDEPDE)：降解：降解cAMPcAMP生成生成5 5-AMP-AMP，终止信号。，终止信号。Degredation of cAMP咖啡因，茶碱第57页/共136页cAMPc
37、AMP磷酸二脂酶(PDEPDE)cAMPcAMPasease第58页/共136页激素激素受体受体 G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP 蛋白激酶蛋白激酶A A cAMPcAMP信号途径信号途径:基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录 磷酸化激酶磷酸化激酶A A 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖第59页/共136页1.1.特异性受体识别胞外信号分子；2.2.信号跨膜转导；3.3.信号放大；4.4.受体失活、脱敏和减量调节；SIGNAL MAGNIFICATION受体蛋白胞外信号分子靶蛋白胞内信号蛋白细胞骨架蛋白基因调控蛋白新陈代谢酶改变细胞形状或运动改变新陈代谢改变基因表达信号放大细胞
38、信号途径的组成步骤：第60页/共136页肝细胞质膜胞外基质酶的活化腺苷酸环化酶激活型G G蛋白复合物激活性激素受体抑制性激素受体抑制型G G蛋白复合物酶的抑制腺苷前列腺素E E1 1抑制性配体激活性配体促肾上腺皮质激素胰高血糖素肾上腺素the structure and activation of G proteinsthe structure and activation of G proteins第61页/共136页(二二).).cAMPcAMP信号信号途径途径1 1.cAMPcAMP调节细胞中的糖原分解调节细胞中的糖原分解第62页/共136页第63页/共136页cAMPcAMP应答元件结
39、合蛋白磷酸化激酶蛋白激酶A A磷脂酶糖原合成酶磷酸酶血流磷酸化酶磷酸酶磷酸酶肾上腺素胰高血糖素cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素,肾上腺素对糖原的分解代谢肾上腺素对糖原的分解代谢cAMPcAMP和和PKAPKA所介导的胰高血糖所介导的胰高血糖素素,肾上腺素对基因转录的激活肾上腺素对基因转录的激活第64页/共136页(二二).).cAMPcAMP信号信号途径途径2 2.cAMPcAMP对真核细胞基因表达的对真核细胞基因表达的调控调控第65页/共136页活化的活化的PKAPKAcAMPcAMP信号通路对基因信号通路对基因转录的激活转录的激活胞质无活性的PKAPKA
40、活化的G G蛋白亚基G G蛋白耦联受体信号分子活化的腺苷酸环化酶细胞核CREB-CREB-结合蛋白(CBP)(CBP)活化的PKAPKACREB-CREB-结合元件活化的磷酸化活化的磷酸化CREBCREB无活性无活性CREBCREB活化的活化的靶靶基因基因转录转译第66页/共136页cAMP activate protein cAMP activate protein kinase Akinase A,which phos-which phos-phorylate CREBphorylate CREB(CRE CRE binding proteinbinding protein)protein
41、 and initiate protein and initiate gene transcription.gene transcription.CRE is cAMP response CRE is cAMP response element in DNA with a element in DNA with a motif 5motif 5 TGACGTCA3TGACGTCA3 第67页/共136页二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使(二二).).cGMPcGMP信号信号途径途径第68页/共136页 NONO：NONO作用于邻近细胞；作用于邻近细胞；NONO在血管内皮细胞和神经
42、细胞中生成，由一在血管内皮细胞和神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（氧化氮合酶（NOSNOS）催化，以）催化，以NADPHNADPH为电子供体为电子供体,L L精氨酸为底物，生成精氨酸为底物，生成NONO和和L L瓜氨酸瓜氨酸；NONO的作用机理的作用机理:乙酰胆碱乙酰胆碱 血管内皮细胞血管内皮细胞 CaCa2+2+浓度升浓度升高高 一氧化氮合酶一氧化氮合酶 NO NO 平滑肌细胞平滑肌细胞 鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶 cGMP cGMP 血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的CaCa2+2+离子浓离子浓度下降度下降 平滑肌舒张平滑肌舒张 血管扩张、血流通畅血管扩张、血流通畅;第69页/共136页The
43、action of Nitric oxide on blood The action of Nitric oxide on blood vesselsvessels血管内皮细胞平滑肌细胞G G蛋白耦联受体乙酰胆碱乙酰胆碱与血管内皮细与血管内皮细胞结合引起胞结合引起NONO的产生，的产生，NONO跨膜进入相邻的平滑跨膜进入相邻的平滑肌细胞，激活鸟苷酸环肌细胞，激活鸟苷酸环化酶化酶,最终导致血管平最终导致血管平滑肌细胞松弛。滑肌细胞松弛。鸟苷酸环化酶精氨酸NONO合酶乙酰胆碱瓜氨酸c-GMPc-GMP肌肉松弛(血管扩张)蛋白激酶G G活化第70页/共136页内皮细胞中内皮细胞中NONO合酶被合酶被
44、CaCa2+2+离子激活后离子激活后可利用精氨酸生成可利用精氨酸生成NONO。NONO能跨膜扩能跨膜扩散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸环化酶激活，该酶催化环化酶激活，该酶催化GTPGTP生成生成cGMPcGMP。cGMPcGMP可引起肌细胞松弛和血管舒张可引起肌细胞松弛和血管舒张反应。反应。NONO对血管的效应可以很好地解释硝化对血管的效应可以很好地解释硝化甘油的作用，早在甘油的作用，早在100100年前就使用硝化年前就使用硝化甘油处理心绞痛的病人（这种绞痛是甘油处理心绞痛的病人（这种绞痛是由血液不适当地流向心肌引起的）。由血液不适当地流向心肌引起的）。硝化甘油
45、在体内转化成硝化甘油在体内转化成NONO，它可以使，它可以使血管松弛。减轻心脏的工作压力，减血管松弛。减轻心脏的工作压力，减少心肌对氧的需要。少心肌对氧的需要。精氨酸平滑肌细胞cGMPcGMPaseaseNO合成酶内皮细胞腔松弛Regulation of contractility of arterial Regulation of contractility of arterial smooth muscle by NO and cGMPsmooth muscle by NO and cGMPO第71页/共136页Robert F.FurchgottRobert F.FurchgottBor
46、nBorn:4 June 1916 4 June 1916,CharlestonCharleston,SC SC,USAUSADiedDied:19 May 2009 19 May 2009,SeattleSeattle,WA WA,USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:SUNY Health SUNY Health Science CenterScience Center,BrooklynBrooklyn,NY NY,USA USA第72页/共136页Louis J.Ig
47、narroLouis J.IgnarroBornBorn:31 May 1941 31 May 1941,BrooklynBrooklyn,NY NY,USA USAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:University of University of California School California School of Medicineof Medicine,Los Los AngelesAngeles,CA CA,USA USA第73页/共136页Ferid Murad
48、Ferid MuradBornBorn:14 September 14 September 19361936,Whiting Whiting,IN IN,USAUSAAffiliation at the Affiliation at the time of the awardtime of the award:University of Texas University of Texas Medical School at Medical School at HoustonHouston,Houston Houston,TXTX,USA USA第74页/共136页The Nobel Prize
49、 in Physiology The Nobel Prize in Physiology or Medicine or Medicine 19981998 to them:to them:“for their discoveries for their discoveries concerning nitric oxide as a concerning nitric oxide as a signaling molecule in the signaling molecule in the cardiovascular systemcardiovascular system”第75页/共13
50、6页二、胞内信号传递第二信使二、胞内信号传递第二信使(三三).).磷脂酰肌醇信号磷脂酰肌醇信号途径途径第76页/共136页磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路“双信使系统双信使系统”反应链：反应链：胞外胞外信号分子信号分子G G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G G-蛋蛋白白磷脂酶磷脂酶C C（PLCPLC）DAGDAG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或蛋白磷酸化或促进促进NaNa+/H/H+交换使胞内交换使胞内pHpH I IP P3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高细胞细胞反应反应 CaCa2+2+结合结合蛋白蛋白(CaMCaM)PIPPIP2 2 Hydrolysis Hydrolys