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1、抗感染药物治疗评价徐州医学院药学院汪建云1抗菌药物发展简史抗菌药物是治疗感染性疾病的最重要武器之一，更新发展非常快。国内从建国前、建国初期、80年代由感染性疾病引起死亡率出现高、降低、又升高的变化 耐药性的产生中华医学会制定抗菌药物临床应用指导原则2常用的抗菌药物内酰胺类（青霉素类、头孢菌素等）头孢菌素等）氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类、林可霉素和多肽类大环内酯类、林可霉素和多肽类抗生素抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素四环素类及氯霉素类四环素类及氯霉素类喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药磺胺类药磺胺类药人工合成抗菌药物人工合成抗菌药物呋喃类抗菌药呋喃类抗菌药31常见致病菌的分类 革
2、兰阳性菌 球菌 需氧或兼性厌氧菌(链、葡、肠)厌氧菌（消化球、消化链）无芽胞杆菌 需氧或兼性厌氧菌（李斯特、分枝、棒状）厌氧菌（双歧、丙酸）产芽胞杆菌 需氧菌（炭疽、腊样）厌氧菌（破伤风、肉毒、艰难）4革兰阴性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌）厌氧菌（韦荣球菌）球杆菌（莫拉菌）杆菌 肠杆菌科需氧或兼性厌氧菌（埃希、志贺、沙门、克雷伯、肠杆菌属）弧菌科细菌（弧菌属、气单胞）绝对需氧菌（葡萄糖非发酵菌：铜绿、不动）绝对厌氧菌（拟杆菌、梭杆菌）其他（布鲁菌、军团菌、螺杆菌）5 抗菌药物抗菌药物 -内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型非典型-内酰胺类内酰胺类机制：机制：内酰胺类抗生素通过
3、共价键与细胞壁合成有关的内酰胺类抗生素通过共价键与细胞壁合成有关的青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白()结合而抑制细菌细胞壁的合成结合而抑制细菌细胞壁的合成,同时激活自溶酶。选择性好同时激活自溶酶。选择性好,是最重要的一类抗感染药物是最重要的一类抗感染药物G+:G+:稳定扩散稳定扩散稳定扩散稳定扩散,G-:,G-:菌体外膜专一性孔蛋白通道菌体外膜专一性孔蛋白通道菌体外膜专一性孔蛋白通道菌体外膜专一性孔蛋白通道(OmpF,OmpCOmpF,OmpC)61抗菌药物的分类及作用部位2常用抗菌药物的药效学特点内酰胺类 青霉素类天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐天然青霉素：青霉素钠盐甙钾盐耐青霉素酶青霉素：甲氧西林
4、、苯唑西林、氯唑西林耐青霉素酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、双氯西林广谱青霉素：广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单孢菌广谱青霉素：抗铜绿假单孢菌广谱青霉素：羧卞西林、哌拉西林羧卞西林、哌拉西林革兰阴性菌青霉素：美西林革兰阴性菌青霉素：美西林 头孢菌素7头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）8常用品种名称 药效学特点其他内酰胺类头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头
5、孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类 氨曲南（君刻单）抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（但对MRSA、屎肠球菌、（泰能）洋葱假单胞菌及嗜麦芽 美罗培南（美平）窄食单胞菌效差）9内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）舒巴坦（青霉烷砜）他唑巴坦10常用品种名称 药效学特点大环内酯类 抗菌谱窄，与青霉素相似 红霉素 治疗军团菌肺炎的首选药物 罗红霉素 抗菌活性与红霉素相似，胃肠道反应少 克拉霉素 对金葡菌、链球菌的抗菌活性优于红霉素 地红霉素 抗菌活性与红霉素相似，半衰期30h 阿齐霉素 抗菌谱较广，组织中浓度高 （肺、扁桃体、前列腺
6、、中性粒细胞）11大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素1.作用机制：作用机制：与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S亚基结合，影响蛋白质合成亚基结合，影响蛋白质合成2.耐药机制：耐药机制：改变靶位蛋白改变靶位蛋白；产生灭活酶；产生灭活酶；降低抗生素在菌；降低抗生素在菌体内的积聚体内的积聚（摄入减少（摄入减少、外排增多）、外排增多）12常用品种名称 药效学特点氨基糖苷类 主要抗需氧和兼性厌氧的G-杆菌及葡萄球菌链霉素 只用于治疗结核、波浪热及某些心内膜炎庆大霉素 用于治疗严重G-杆菌感染妥布霉素 抗铜绿假单胞菌优于庆大阿米卡星 对耐庆大、妥布霉素的细菌有效奈替米星 抗菌活性与庆大相似，抗铜绿假单胞菌略差
7、 但耳、毒性较低阿贝卡星 对MRSA有较强抗菌作用氨基糖苷类13氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素1.1.作用机制作用机制进细菌细胞入后，多环节影响蛋白质合成进细菌细胞入后，多环节影响蛋白质合成 2.2.耐药机制耐药机制氨基糖苷类钝化酶的产生氨基糖苷类钝化酶的产生 ；药物累积的减少；药物累积的减少 ；核糖体结合位点的改变核糖体结合位点的改变 3.3.不良反应不良反应耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应14常用品种名称 药效学特点四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎
8、及抗厌氧菌感染糖肽类抗生素 万古霉素 抗MRSA、MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 壁霉素（teicoplanin）抗菌活性强于万古霉素 抗菌谱广、安全性好硝基咪唑类抗结核药抗真菌药15氟喹酮酸类氟喹酮酸类氟喹诺酮类药物是氟喹诺酮类药物是20世纪世纪80年代上市的广谱类抗生素年代上市的广谱类抗生素,此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强此类药物不仅对临床常见致病菌的抗菌活性很强,治治疗严重感染性疾病的疗效确切疗严重感染性疾病的疗效确切,而且对而且对+菌和菌和-菌菌均有较明显的均有较明显的（抗菌后效应抗菌后效应）1.1.作用机制作用机制DNADNA回旋酶回旋酶-抗革兰阴性菌抗革兰阴
9、性菌DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶抗革兰阳性菌抗革兰阳性菌属于广谱杀菌药属于广谱杀菌药16 常用品种名称 药效学特点 喹诺酮类第三代 对G-杆菌具强大抗菌活性，对G+球菌亦有良好作用 培氟沙星 半衰期较长，可透过血脑屏障 氧氟沙星 口服吸收好，抗菌活性强 环丙沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 左氟沙星 抗菌活性强于氧氟沙星 司帕沙星 对G+球菌、衣原体、支原体及分枝杆菌的作用加强第四代 对G+球菌和厌氧菌的抗菌活性得到增强 格帕沙星 对耐青霉素肺炎链球菌的作用增强 加替沙星 对粪肠球菌、屎肠球菌的抗菌活性强于第三代药物17谷氨酸谷氨酸食物食物+二氢二氢蝶蝶酸合成酶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原
10、酶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶酸二氢蝶酸四氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸对氨苯甲酸一碳单位一碳单位(PABA)核酸合成核酸合成 磺胺磺胺磺胺磺胺 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶磺胺类及其它磺胺类及其它作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢影响叶酸代谢18抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制作用部位作用部位抗菌药物抗菌药物抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成内酰胺类、万古霉素、异烟肼内酰胺类、万古霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能干扰胞浆膜的功能多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基四环素类、氯霉素
11、类、大环内酯类、氨基糖苷类、糖苷类、林可霉素类林可霉素类抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇19氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程四环素类四环素类四环素类四环素类通过与通过与通过与通过与 30S30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类通过与通过与通过与通过与 50S 50S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖体亚基结合核糖
12、体亚基结合 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类20抗菌药物的不良反应（1）毒性反应 神经精神系统 1）脑病-青霉素 2）第八对脑神经损害氨基糖苷类 3）周围神经病变 异烟肼，乙胺丁醇 4）神经肌肉接头阻滞氨基糖苷类 5）精神症状喹诺酮类甲硝唑：共济失调。甲硝唑：共济失调。肝脏毒性 四环素、氯霉素、无味红霉素、利福平、异烟肼、两性霉素、酮康唑 21 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素、磺胺类 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮22（2）过敏反应 皮疹 几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见 药物热 一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型
13、，主要诊断依据为：1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；4）停用抗菌药物后，体温在12天内迅速下降或消退23（3）二重感染 二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的 病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌 （铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。（4）细菌耐药性 1）产生灭活酶 2）药物不能有效到达其靶部位（壁、膜）3）细菌的抗菌药物靶位改变 4）改变代谢途径：磺胺类耐药24三、抗菌药物的临床应用三、抗菌药物的临床应用目的：在全面了解机
14、体、抗菌药与病原体三者的基本情况和目的：在全面了解机体、抗菌药与病原体三者的基本情况和相互关系的基础上，安全有效的应用抗菌药，使病人在相互关系的基础上，安全有效的应用抗菌药，使病人在冒最小的风险小，获得最大的治疗效益。冒最小的风险小，获得最大的治疗效益。1.1.治疗性应用的选择依据治疗性应用的选择依据 2.2.预防性应用原则预防性应用原则3.3.联合用药的有关问题联合用药的有关问题 251.1.治疗性应用的选择依据治疗性应用的选择依据 结结合合诊诊断断、细细菌菌敏敏感感性性、病病人人机机体体状状况况、病病情情轻轻重重、药物不良反应等各方面来考虑，才能得到良好的效果。药物不良反应等各方面来考虑，
15、才能得到良好的效果。1）适应症的选择适应症的选择 2 2）抗菌药的选择）抗菌药的选择 3 3）抗菌药剂量、疗程与用法的选择）抗菌药剂量、疗程与用法的选择 4 4）应用抗菌药治疗过程中应注意的问题）应用抗菌药治疗过程中应注意的问题 26 1）适应症的选择：适应症的选择：现有抗菌药对细菌、立克次体、螺旋体、放线状现有抗菌药对细菌、立克次体、螺旋体、放线状菌、肺炎支原体、沙眼衣原体感染效果好；对真菌感染菌、肺炎支原体、沙眼衣原体感染效果好；对真菌感染也有一定的疗效；但对病毒（包括和病毒）也有一定的疗效；但对病毒（包括和病毒）感染疗效不理想。感染疗效不理想。27 抗菌药主要用于：抗菌药主要用于：细细菌
16、菌感感染染，如如细细菌菌感感染染的的支支气气管管炎炎、肺肺炎炎、脑脑膜膜炎炎、心心内内膜膜炎炎、泌泌尿尿道道感感染染、胆胆道道感感染染、烧烧伤伤合合并并感感染染、蜂蜂窝窝织织炎炎、丹丹毒毒淋淋巴巴管管（结结）炎炎等等；立立克克次次体体感感染染的的斑斑疹疹伤伤寒寒、恙恙虫虫病病；肺肺炎炎支支原原体体感感染染的的肺肺炎炎、衣衣原原体体感感染染的的沙沙眼眼和和鹦鹦鹉鹉热热，螺螺旋旋体体感感染染的的钩钩端端螺螺旋旋体体病病和和梅梅毒毒，以以及及曲曲菌菌、白白念念珠珠菌菌、隐隐球球菌菌引引起起的的真真菌菌感感染染等等都都可可选选用用适适当当的的抗抗菌菌药药。有有些些感感染染在在外外科科手手术术治治疗疗基
17、基础础上上，辅辅以以抗抗菌菌药药治治疗疗，也也可可提提高高手手术术安安全全性性和和治治愈愈率率，如如阑阑尾尾炎炎、胆胆囊囊炎炎、肝肝脓脓肿肿、气气性性环环疽及手部感染等疽及手部感染等手术前、后应用手术前、后应用抗菌药，也有良好的效果。抗菌药，也有良好的效果。28抗菌药抗菌药不宜不宜用于下列情况：用于下列情况：（）病毒性感染（）病毒性感染（）发热原因不明（）发热原因不明（）皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤（）皮肤及粘膜等局部轻微感染或表浅伤口化脓等口化脓等292 2）抗菌药物的选择：）抗菌药物的选择：A A）病原体对抗菌药的敏感性病原体对抗菌药的敏感性 按照疾病主要病原菌的一般规律选药按照疾病主
18、要病原菌的一般规律选药 泌泌尿尿道道感感染染主主要要为为大大肠肠杆杆菌菌或或其其他他G-G-杆杆菌菌感感染染，故故常常首首选选口口服服抗抗菌菌药药如如复复方方新新诺诺明明(SMZ(SMZTMP)TMP)、氨氨基基甙甙类类抗抗生生素素或或氟喹酮酸类药；氟喹酮酸类药；亚亚急急性性心心内内膜膜炎炎主主要要为为草草绿绿色色链链球球菌菌感感染染，常常选选用用氨氨苄苄青青霉素加氨基甙类；霉素加氨基甙类；痈痈、急急性性骨骨髓髓炎炎主主要要为为葡葡萄萄球球菌菌感感染染，常常选选青青霉霉素素类类、红红霉素或洁霉素；霉素或洁霉素；急急性性蜂蜂窝窝织织炎炎，丹丹毒毒主主要要为为溶溶血血性性链链球球菌菌感感染染，常常
19、选选用用青青霉素；霉素；肠肠道道穿穿孔孔所所致致的的急急性性腹腹膜膜炎炎，主主要要是是大大肠肠杆杆菌菌肠肠球球菌菌和和厌厌氧菌引起的混合感染，则常用联合用药等。氧菌引起的混合感染，则常用联合用药等。流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎选选用用磺磺胺胺嘧嘧啶啶，结结核核病病选选用用利利福福平平、异异烟肼及乙氨丁醇等。烟肼及乙氨丁醇等。30 根根据据细细菌菌学学检检查查（血血、痰痰、脓脓液液等等培培养养）及及药药物物敏感试验结果进行选药，如败血症、心内膜炎等敏感试验结果进行选药，如败血症、心内膜炎等 该方法针对性强，但缺点是不够及时。临床上一般该方法针对性强，但缺点是不够及时。临床上一般都先按病原体致
20、病的一般规律给药，然后根据治疗都先按病原体致病的一般规律给药，然后根据治疗结果，需要时配合细菌培养或药敏试验，适当地更结果，需要时配合细菌培养或药敏试验，适当地更换抗菌药。换抗菌药。B）根据抗菌药的体内药动学特点）根据抗菌药的体内药动学特点药物与病原体接触后才能产生抑菌或杀菌的效果，药药物与病原体接触后才能产生抑菌或杀菌的效果，药物必须通过口服或注射吸收到体内。转运到感染组物必须通过口服或注射吸收到体内。转运到感染组织，才能发挥作用。织，才能发挥作用。313 3）病人年龄、体质和肝肾功能状态：病人年龄、体质和肝肾功能状态：A A）年龄：年龄：抗菌药的选用与病人年龄有较密切的关系抗菌药的选用与病
21、人年龄有较密切的关系四环素类四环素类-四环素牙；四环素牙；氯霉素氯霉素-灰婴综合征；灰婴综合征；磺胺类磺胺类-新生儿核黄疸；新生儿核黄疸；氟喹酮酸类氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害儿童及青少年软骨损害氨基甙类氨基甙类儿童、老人致第八脑神经损害儿童、老人致第八脑神经损害庆大霉素庆大霉素+第一代头孢菌素第一代头孢菌素-肾毒性发生率明显增加肾毒性发生率明显增加氟喹酮酸类氟喹酮酸类-中枢神经系统反应在老年人增加。中枢神经系统反应在老年人增加。32 3 3）病人年龄、体质和肝肾功能状态：病人年龄、体质和肝肾功能状态：B B）孕妇：孕妇：四环素及利福平四环素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四环素可致畸胎，妊
22、娠后期使用四环素可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四可导致胎儿牙齿及骨发育不良，孕妇静脉滴注较大剂量四环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用环素易引起脂肪肝等，妊娠期长期使用氨基甙类氨基甙类抗菌药，抗菌药，可引起胎儿第脑神经损害。可引起胎儿第脑神经损害。氟喹酮酸类氟喹酮酸类可通过胎盘亦不可通过胎盘亦不宜选用。宜选用。C C）过敏体质：过敏体质：抗菌药常可引起过敏反应，抗菌药常可引起过敏反应，青霉素类青霉素类过敏发过敏发生率最高，生率最高，链霉素链霉素过敏者死亡率较高。过敏者死亡率较高。33 3 3）病人年龄、体质和肝肾功能状态：病人年龄、体质和肝肾功能状态：D D）肝肾功能状态：肝肾
23、功能状态：应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应应注意药物对肝肾有无损害，另一方面应注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。注意药物代谢的可能变化，从而调整用药方案。对肝脏有损害的抗菌药：对肝脏有损害的抗菌药：四环素四环素类：偶见致死性肝脂肪化；类：偶见致死性肝脂肪化；红霉素酯化剂红霉素酯化剂：郁胆、肝细胞损害；：郁胆、肝细胞损害；利福平（乙烟肼）：利福平（乙烟肼）：转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害；转氨酶升高，郁胆及肝细胞损害；氯霉素氯霉素：偶见肝细胞性黄疽；：偶见肝细胞性黄疽；两性霉素两性霉素 34对肾脏有损害的抗菌药：对肾脏有损害的抗菌药：氨基甙类抗菌药氨基甙类抗菌药：直接肾小管损害，近曲小
24、管较明显；：直接肾小管损害，近曲小管较明显；多粘菌素类多粘菌素类：急性肾小管坏死；：急性肾小管坏死；万古霉素万古霉素：可逆性肾功能不良；：可逆性肾功能不良；两性霉素两性霉素：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显；：肾小管变性坏死，远曲小管受损更明显；头孢菌素类头孢菌素类：第一代头孢菌素多有肾损害，以头孢噻啶最常：第一代头孢菌素多有肾损害，以头孢噻啶最常 见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加见，主要是肾小管损害，与氨基甙类合用可加 强肾毒性。强肾毒性。四环素类：不常见。过期变质的四环素可损害近曲肾小管重四环素类：不常见。过期变质的四环素可损害近曲肾小管重 吸收功能，引起范康尼综合征；吸收功能，
25、引起范康尼综合征；青霉素类：肾毒性小，可能属过敏性。青霉素类：肾毒性小，可能属过敏性。磺胺类磺胺类：易析出结晶，导致血尿。：易析出结晶，导致血尿。氟喹酮酸类：有报告可引起间质性肾炎。氟喹酮酸类：有报告可引起间质性肾炎。35 4 4）常用抗菌药的合理应用：常用抗菌药的合理应用：“一线药一线药”青青霉霉素素：感感染染性性心心内内膜膜炎炎、流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎、炭炭疽疽、气气性性坏坏疽疽、厌厌氧氧菌菌感感染染（脆脆弱弱杆杆菌菌类类除除外外）、梅梅毒毒、鼠鼠咬咬热热、钩端螺旋体钩端螺旋体、肺炎球菌肺炎球菌和和B B溶血性链球菌溶血性链球菌首选药；首选药；四四环环素素和和氯氯霉霉素素：耐耐药
26、药菌菌株株增增加加，应应用用范范围围逐逐渐渐缩缩小小。四四环环素素主主要要用用于于立立克克次次体体、布布鲁鲁菌菌、支支原原体体、军军团团菌菌、霍霍乱乱、回回归归热热等等；氯氯霉霉素素主主要要用用于于伤伤寒寒等等沙沙门门菌菌属属、厌厌氧氧菌菌、立立克次体等。对咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸感染等无效；克次体等。对咽痛、菌痢、尿路感染、呼吸感染等无效；36 大大环环内内酯酯类类：用用于于轻轻中中度度感感染染如如皮皮肤肤软软组组织织感感染染、支支原原体体、衣衣原原体体呼呼吸吸感感染染等等，大大剂剂量量红红霉霉素素对对军军团团菌菌病病首首选选。还还可可用用于弯曲菌属感染、软下疳、百日咳等；于弯曲菌属感染、
27、软下疳、百日咳等；氨氨基基糖糖甙甙类类：耳耳肾肾毒毒性性，主主要要用用于于严严重重G-G-杆杆菌菌感感染染、感感染染性性心心内膜炎等。不宜作为轻症感染或尿路感染的首选药物内膜炎等。不宜作为轻症感染或尿路感染的首选药物 头头孢孢菌菌素素类类除除第第一一代代、某某些些第第二二代代以以及及口口服服制制剂剂外外，一一般般不不首首选；选；处理尿路感染、肠道感染、轻中度呼吸道感染等时，处理尿路感染、肠道感染、轻中度呼吸道感染等时，可选用可选用SMZ+TMPSMZ+TMP以及氟喹酮酸类；氧氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星以及氟喹酮酸类；氧氟沙星、依诺沙星、诺氟沙星等可渗入人体组织和细胞内，所以治疗伤寒、前列腺炎效
28、等可渗入人体组织和细胞内，所以治疗伤寒、前列腺炎效果较好。果较好。373 3）抗菌药剂量、疗程与用法的选择）抗菌药剂量、疗程与用法的选择 A A）剂剂量量：抗抗菌菌药药的的用用量量主主要要根根据据细细菌菌的的敏敏感感性性及及病病人人的的药药物物代代谢谢动动力力学学过过程程决决定定，血血中中的的抗抗菌菌药药浓浓度度应应比比细细菌菌的的最最低低抑抑菌菌浓浓度度高高倍倍，最最好好倍倍以以上上;在在肝肝、肾肾功功能能不不全全的的病病人人则则需需要要剂剂量量个个体体化化;使使用用抗抗菌菌药药时时，常常首首次次加加倍倍，以以便便血血药药浓浓度度迅迅速速达达有有效效浓浓度度,给给病病原原体体以以致致命命性性
29、打打击击;在在严严重重患患者者，常常需需注注射射给给药药，采采用用静静脉脉滴滴注注者者，还还需需加加负负荷荷量量，使使血血药药浓浓度度迅迅速速达达到到有有效效的的治治疗水平。疗水平。38 B B）疗程及次数：疗程及次数：病病人人情情况况好好转转，且且病病情情不不易易迁迁延延的的急急性性感感染染，一一般般在在感感染染控控制制后后天天左左右右即即可可停停药药。如如病病人人抵抵抗抗力力差差，且且病病情情易易迁迁延延的的急急、慢慢性性感感染染应应根根据据不不同同的的情情况况，适适当当延延长长疗疗程程，以免疾病复发。给药间隔可根据半衰期或是否有效作用。以免疾病复发。给药间隔可根据半衰期或是否有效作用。给
30、药次数给药次数:为保证药物在体内能最大地发挥药效为保证药物在体内能最大地发挥药效,杀灭感杀灭感 染灶病原菌染灶病原菌,应根据药代动力学和药效学相结合的原则应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者素、克林霉素等消除半衰期短者,应一日多次给药。氟喹应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外重症感染者例外)。39 C C）给药途径：给药途径：全身给药：全身给药：口服、静脉注射、滴注给药等口服、静脉注射、滴注给药等；局局部部用
31、用药药 皮皮肤肤用用药药，易易致致过过敏敏，应应尽尽量量少少用用。局局部部用用药药可可考考虑虑用用于于下下列列情情况况：（）血血液液供供应应较较少少的的部部位位（如如关关节节腔腔）感感染染，如如全全身身用用药药时时，分分布布到到该该处处药药过过少少者者；（）细细菌菌对对全全身身用用药药时时达达到到的的药药物物浓浓度度不不敏敏感感，要要求求局局部部提提高高浓浓度度者者；（）细细菌菌对对常常用用抗抗菌菌药药的的较较高高浓浓度度仍仍不不敏敏感感，需需要要用用量量较较大大的的抗抗菌菌药药（如如杆杆菌菌肽肽及及多多粘粘菌菌素素）才才敏敏感感的的局局部部感感染染，采采用用局局部部用用药药时时可可减减轻轻毒
32、毒性。性。404 4）应用抗菌药治疗过程中应注意的问题）应用抗菌药治疗过程中应注意的问题 在在应应用用抗抗菌菌药药治治疗疗过过程程中中，要要密密切切观观察察药药物物治治疗疗效效果果和和不不良良反反应应，急急性性感感染染性性疾疾病病一一般般观观察察天天，慢慢性性感感染染性性疾疾病病则则应应延延长长观观察察时时间间，如如疗疗效效不不佳佳时时，应应从从几几方方面面考虑：考虑：A A）抗菌药的选择是否恰当，如细菌对该药不敏感，应予更换。抗菌药的选择是否恰当，如细菌对该药不敏感，应予更换。B B）是否剂量不足或给药途径不当。是否剂量不足或给药途径不当。C C）化化脓脓性性病病灶灶未未被被发发现现或或处处
33、理理，如如脓脓肿肿未未引引流流，胆胆道道阻阻塞塞未未解除等。解除等。D D）病人的情况太差，如失水、贫血、酸碱平衡失调等。）病人的情况太差，如失水、贫血、酸碱平衡失调等。E E）是是否否诊诊断断错错误误，病病人人非非感感染染性性疾疾病病或或非非细细菌菌性性感感染染引引起起，故抗菌药治疗无效。故抗菌药治疗无效。41换药 一般最初72h内不宜换药；如72h效果不明显，及时换药，并根据药敏实验调整用药。不宜同一类药物之间替换。42抗菌药物药效学与药代动力学分类抗抗 菌菌 药药 类类别别PK/PD参数参数药物药物时时 间间 依依 赖赖性性（短短PAE）TMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨
34、氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时时 间间 依依 赖赖性性（长长PAE）AUC24/MIC四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓浓 度度 依依 赖赖性性AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B43范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素定义：当血药浓度超过定义：当血药浓度超过MIC甚至达到甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应时，可以达到最大的杀菌效应特点：特点：有有首次
35、接触效应首次接触效应有较长的有较长的抗生素后效应抗生素后效应，因此这类药物，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。一天一次疗法。浓度依赖性抗生素44氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素为为浓浓度度依依赖赖性性抗抗生生素素，一一日日给给药药一一次次，不不仅仅疗疗效效与与一一日日23次次静静滴滴疗疗效效相相同同，而而且且耳耳肾肾毒毒性性也也有有所所减减轻轻，这这是是因因为为肾肾脏脏的的皮皮质质和和内内耳耳的的淋淋巴液中的药物积聚量较小有关。巴液中的药物积聚量较小有
36、关。45时间依赖型抗生素 范围：范围：-内酰胺类、大环内酯类、内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、克林霉素、甲甲氧苄啶氧苄啶/磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑PK/PD参数：参数：TMIC特点：特点：在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数无首次接触效应，最适宜的浓度为病原菌无首次接触效应，最适宜的浓度为病原菌MIC的的24倍。倍。46 “时间依赖型时间依赖型”抗生素要求考虑其抗生素要求考虑其“持效持效时间时间”持效时间超过持效时间超过MIC的半衰期时间药物的的半衰期时
37、间药物的PAE时间时间关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度间而不是药物浓度47 半衰期比较长的半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期期8.5h8.5h。12-24h12-24h给药给药1 1次就能持续维持血浆药次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。物浓度而不降低疗效。碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的性，又显示较长的P
38、AEPAE，因此临床应用该类药因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-21-2次的给药方案次的给药方案。48时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（次给药，使给药间隔时间（T）MIC的时的时间延长，达到最佳疗效；间延长，达到最佳疗效；浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使使AUC24/MIC和和Cmax/MIC达较高水平，达较高水平，易达到最大杀菌作用。易达到最大杀菌作用。49三、抗菌药物的临床应用三、抗菌药物的临床应用1.1.治疗性应用的选择依据治
39、疗性应用的选择依据 2.2.预防性应用原则预防性应用原则3.3.联合用药的有关问题联合用药的有关问题 502 2、抗菌药物的预防性应用原则、抗菌药物的预防性应用原则内科预防用药原则预防一、两种特定病原菌感染可能有效。预防任何细菌入侵往往无效。不宜长期预防用药。患者原发疾病可以治愈和缓解的情况下预防用药可能有效；反之，很难奏效。免疫缺陷患者，出现感染征兆时，送检标本同时，给予经验治疗。51外科手术预防用药外科手术预防用药(一)外科手术预防用药目的:预防手术后切口感染,以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。(二)外科手术预防用药基本原则:1、清洁手术：手术野无污染,通常
40、不需预防用抗菌药物,仅在下列情况时可考虑预防用药:(1)手术范围大、时间长、污染机会增加;(2)(2)手术涉及重要脏器,一旦发生感染将造成严重后果者,如头(3)颅手术、心脏手术、眼内手术等;(3)异物植入手术,如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等;(4)高龄或免疫缺陷者等高危人群。522.清洁-污染手术:上、下呼吸道、泌尿生殖道手术,或经以上器官的手术,如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术,以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群,手术时可能污染手术野引致感染,故此类手术需预防用抗菌药物。3、污染手术:由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放
41、性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。53正确选用抗菌药物一般选用广谱抗菌药物清洁手术：主要针对金葡菌，一代头孢菌素或青霉素清洁-污染手术：肠杆菌科细菌，二、三代头孢菌素或广谱青霉素污染手术：肠杆菌科细菌和厌氧菌，哌拉西林、二、三代头孢甲硝唑手术预防用药一般选用杀菌剂，不用抑菌剂。54合理的给药方案给药途径：静脉给药给药时机：一般在全麻切开皮肤2030min开始给药（给药时间药控制在术前2h），根据半衰期维持有效浓度。疗程：覆盖整个手术过程和术后4h。总预防时间不超过24h，个别延长到48h。清洁手术（2h），术前一次即可；清洁-污染手术，24h，必要时延长至4
42、8h。污染手术适时延长。55三、抗菌药物的临床应用三、抗菌药物的临床应用1.1.治疗性应用的选择依据治疗性应用的选择依据 2.2.预防性应用原则预防性应用原则3.3.联合用药的有关问题联合用药的有关问题 56A A）联合用药指征联合用药指征1.原因未明的严重感染原因未明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌的需氧菌及厌氧菌混合感染混合感染,2种或种或2种种以上病原菌感染。以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎、败血症、脑膜的感染性心内膜炎、败血症、脑膜炎、骨髓炎等
43、炎、骨髓炎等重症感染重症感染。4.需需长程治疗长程治疗,但病原菌但病原菌易易对某些抗菌药物对某些抗菌药物产生耐药性产生耐药性的感染的感染,如结核病如结核病5.由于药物协同抗菌作用由于药物协同抗菌作用,联合用药时应将联合用药时应将毒性毒性大的抗菌药物剂大的抗菌药物剂量减少量减少,此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。如如两性霉素两性霉素B+氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎。57按作用性质分为四类1.繁殖期杀菌剂：-内酰胺类2.静止期杀菌剂：氨基苷类、多粘菌素类3.速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内脂类4.慢效抑菌剂：磺胺类抗生素
44、的联合应用抗生素的联合应用 58四种结果四种结果：协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时协同：两种抗菌药使用的效果较两药相加时更强更强累加：两药效果之和累加：两药效果之和无关：不超过其中较强者无关：不超过其中较强者拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差拮抗：较其中较强者单独应用的效果还差59繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联用协同作用 快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合拮抗作用 快效与慢效抑菌剂联用累加作用 静止期杀菌剂与快效抑菌剂联用协同或累加作用 繁殖期杀菌剂与慢效抑菌剂联用无关作用 或相加作用（青霉素磺胺嘧啶治疗流行性脑膜炎）60B B）抗菌药的联合应用效果：抗菌药的联合应用效果：（）同一作用途径上的
45、（）同一作用途径上的增强增强作用作用 序贯阻断序贯阻断 典型例子为磺胺与的联合。典型例子为磺胺与的联合。作用于不同结合点作用于不同结合点 美西林与青霉素均可阻碍细菌细胞壁的合成。美西林与青霉素均可阻碍细菌细胞壁的合成。（）增加药物进入细菌胞内：（）增加药物进入细菌胞内：细胞壁渗透性改变细胞壁渗透性改变 细胞膜通透性改变细胞膜通透性改变 内酰胺类内酰胺类+氨基甙类。氨基甙类。（）抑制破坏药物作用的酶（）抑制破坏药物作用的酶 内酰胺抗菌药内酰胺抗菌药+内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。（）药物分别作用于细胞内外（）药物分别作用于细胞内外 多多形形核核白白细细胞胞功功能能不不足足病病人人发发生生金金葡
46、葡球球菌菌感感染染时时，单单用用青青霉霉素素类类效效果果不不佳佳，加用利福平。加用利福平。（）对不同耐药菌群的分别抑制：抗结核药物联合应用常能防止或延缓耐药（）对不同耐药菌群的分别抑制：抗结核药物联合应用常能防止或延缓耐药性的产生，原因是不同药物可互相抑制或杀灭另一方耐药变异株的结果；性的产生，原因是不同药物可互相抑制或杀灭另一方耐药变异株的结果；利福平与乙胺丁醇联合应用也可因各自抑制不同的耐药菌群而获得协同利福平与乙胺丁醇联合应用也可因各自抑制不同的耐药菌群而获得协同效果。效果。61下列一些情况将可出现下列一些情况将可出现无关或拮抗无关或拮抗作用：作用：氯霉素、红霉素与林可霉素类的联合用药氯
47、霉素、红霉素与林可霉素类的联合用药：氯氯霉霉素素与与细细菌菌核核糖糖体体的的结结合合力力和和红红霉霉素素、林林可可霉霉素素有有竞竞争的关系。争的关系。青霉素与氯霉素、四环素的联合用药青霉素与氯霉素、四环素的联合用药：氯氯霉霉素素、四四环环素素为为快快速速抑抑菌菌剂剂，可可将将细细菌菌迅迅速速抑抑制制在在静静止止期期，使使青青霉霉素素不不能能发发挥挥其其繁繁殖殖期期杀杀菌菌作作用用。因因此此它它们们合合用用起起拮拮抗抗作用。作用。氨基甙类抗菌药：氨基甙类抗菌药：其其抗抗菌菌谱谱与与抗抗菌菌作作用用原原理理相相似似，对对耳耳、肾肾等等均均有有不不同同程程度度的的毒毒性性，联联合合应应用用或或轮轮换
48、换先先后后持持续续应应用用，耳耳毒毒性性和和肾肾毒毒性性都都明明显显增加，故不宜合用，也避免较长时间的轮换使用。增加，故不宜合用，也避免较长时间的轮换使用。氨基甙类抗生素与一代头孢菌素合用氨基甙类抗生素与一代头孢菌素合用 肾毒性发生率可增加。肾毒性发生率可增加。62评价用药的合理性青霉素与氨基苷类抗生素混合注射 可降低疗效 头孢噻吩与氨基苷类并用 可增效，但肾毒性亦随之增强 庆大霉素与青霉素合用增强对草绿色链球菌的抗菌作用 63庆大霉素与羧苄青霉素合用对革兰氏阴性杆菌有协同作用(不可混合)氨基苷类加碳酸氢钠，碱化尿液后增强疗效氨基苷类合用毒性增加氨基苷类合用利尿酸、呋塞米 可加重耳毒性 64氨
49、基苷类与肌松剂合用 引起骨骼肌麻痹，呼吸困难红霉素与青霉素G、头孢菌素合用 可发生拮抗作用氨基苷类合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、两性霉素B 可加重肾损害65滥用抗菌药联合治疗可能导致的不良后果：滥用抗菌药联合治疗可能导致的不良后果：增加二重感染的发生率；增加二重感染的发生率；增加药物过敏及毒性反应发生率；增加药物过敏及毒性反应发生率；增加对几种抗菌药耐药株的产生；增加对几种抗菌药耐药株的产生；增加不必要的浪费；增加不必要的浪费；有可能发生拮抗作用，降低疗效；有可能发生拮抗作用，降低疗效；混淆诊断。混淆诊断。66细菌耐药性67一 前言据美国调查医院感染的结果表明：每年约有510的病
50、人获得医院感染，为此需多花费100亿美元。医院感染发生的主要原因之一，抗菌药物使用的频率增高，使耐药菌株产生。60年前从病人分离出的细菌并无耐药基因，而目前，有时针对同一类抗菌药物的基因可达100余种。耐药细菌可以主要在医院内流行，造成医院内感染，如MRSA、多重耐药的革兰氏阴性杆菌、肠球菌等，亦可以主要在院外，在社区内发生，如肺炎球菌、淋球菌、伤寒杆菌等。68主要耐药菌株近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）产生超广谱-内酰胺酶（ESBL）