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1、他汀安全性问题日受关注获益明确应用广泛他汀降低胆固醇带来的心血管获益已得到反复证实和充分肯定他汀类药物应用广泛，与此药物相关的不良反应屡见报道他汀类药物的获益与潜在风险已成为中国医生和广大患者共同关注的公共健康问题他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.第1页/共27页目录他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用第2页/共27页临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：高龄(尤其80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性
2、肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食(如酗酒)与抑制CYP3A4酶活性的药物合用（主要经过肝脏CYP-450酶系代谢他汀合用CYP450抑制剂可能增加肌病发生的风险）剂量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异他汀相关肌病易患因素他汀类药物安全性
3、评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.第3页/共27页肌病不良反应临床处理他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况患者有肌肉触痛、压痛或疼痛CK不升高或中度升高(3-10ULN)CK呈进行性升高随访、每周检测CK水平排除药物作用症状恶化及时停药继续治疗慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药排除常见的原因，如运动和体力劳动排除常见的原因，如运动和体力劳动检测CK(对于有肌肉
4、症状的患者，还应检测促甲状腺素水平)第4页/共27页他汀肌肉安全性：强效他汀不安全他汀类药物降低LDL-C的程度与CK升高（10倍上限）发生率没有正比关系注：可定40mg未在中国注册发现CK 正常上限 10 倍的患者比例*(%)*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg)普伐他汀(20,40 mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)可定(10,20,40 mg)一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安
5、全性，评估可定的获益-风险比特性。Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.第5页/共27页目录他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用第6页/共27页他汀禁用于活动性肝病不明原因转氨酶持续升高任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限失代偿性肝硬化急性肝功能衰竭患者如下患者可安全使用他汀非酒精性脂肪肝病（NAFLD）非酒精性脂肪性肝炎（NASH）慢性肝脏疾病不属此类药禁忌证代偿性肝硬化不属此类药禁忌证肝脏相关的禁忌证他汀类药物安全性评价工作组.中华心
6、血管病杂志 2014;42：890-893.第7页/共27页他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性肝酶增高轻度增加无需停药如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.第8页/共27页他汀肝脏安全性：强效他汀不安全*连续检测2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)发现ALT正常上限
7、3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)可定(10,20 mg)他汀类药物降低LDL-C的程度与ALT升高（3倍上限）发生率没有正比关系注：可定40mg未在中国注册一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安全性，评估可定的获益-风险比特性。Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.第9页/共27页目录他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全
8、性的重要因素-药物相互作用第10页/共27页他汀他汀药物可物可导致糖尿致糖尿病病风险轻微增加微增加Sattar N et al.Lancet.2010;375(9716):735-42.13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险研究研究他汀组他汀组 事件事件 发生率发生率n安慰剂或对照组安慰剂或对照组 事件事件 发生率发生率OR(95%CI)权重权重0.51.02.077731457317802597469973534502360866211424260873378346015433527075126100165172721982382
9、259613429321693138881271647419321221510511.99.216.05.26.020.920.510.84.517.316.434.827.510.58.012.86.56.618.515.810.14.616.814.432.130.61.14(0.89-1.46)1.15(0.98-1.35)1.26(1.04-1.51)0.79(0.58-1.10)0.91(0.71-1.71)1.14(0.84-1.55)1.32(1.03-1.69)1.07(0.86-1.35)0.98(0.70-1.38)1.03(0.84-1.28)1.15(0.95-1.41
10、)1.10(0.89-1.35)0.89(0.67-1.20)7.07%13.91%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.23%9.50%4.94%总共总共(I2=11.2%95%CI 0.0-50.2%)ASCOT-LLA7HPS8JUPITER4WOSCOPS5LIPID6CORONA9PROSPER12MEGA13AFCAPS/TEXCAPS184S15ALLHAT14GISSI HF16GISSI PREV161.09(1.02-1.17)100%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第11页/共27页-5.4+1获益益远大于大于风险是他
11、是他汀使用原汀使用原则Sattar N,et al.Lancet.2010 Feb 27;375(9716):735-42.糖尿病糖尿病冠心病冠心病The small excess risk of incident diabetes in favorably balanced by cardiovascular benefit（高心血管收益平衡了极少量糖尿病风险的增加）1 mmol/L LDL下降每下降每255 病人每病人每4年年第12页/共27页目录他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用第13
12、页/共27页一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件3他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险2现有他汀类药物均无明显的肾毒性3现有他汀类药物均无明显的肾毒性1-31.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志 2014;42：890-893.3.Jacobson TA,et al.Am J Cardiol 2006;97:44C-51C.2.Cheung BM,et al.Br J Clin Pharmacol 2004;57:640-651.第14页/共27页发生蛋白尿的比率*Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60*定义为从基线尿常规试纸法蛋
13、白阴性或痕迹到服药后+各他汀蛋白尿发生比率无显著差异，且与安慰剂相当0.6%接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；与接受他汀治疗患者发生比率相当1.00.80.60.40.200.60.20.5安慰剂瑞舒伐他汀5 10 20mg阿托伐他汀10 20 40 80mg发生蛋白尿的患者比例%)0.60.70.50.30辛伐他汀20 40 80mg1.21.10.30普伐他汀20 40mg0.60第15页/共27页瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗后的eGFR变化相似一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响*研究间
14、的异质性：P=0.043PATROL(2011)PLANETI(2011)PLANETI(2011)PLANETII(2011)PLANETII(2011)POLARIS(2006)URANUS(2006)P=0.319-.5930593瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好-0.05(-0.33,0.22)0.34(0.08,0.59)0.15(-0.11,0.41)0.12(-0.18,0.42)0.07(-0.25,0.39)0.05(-0.09,0.18)-0.24(-0.45,-0.02)0.04(-0.04,0.13)9.1010.5710.447.616.8339.8315.63100.0
15、0标准平均差(95%CI)权重%研究*总体Savarese G,et al.Int J Cardiol.2013;167(6):2482-9.第16页/共27页1-3 期 C K D 患 者 使 用 他 汀 获 益 明 确在 4-5 期 C K D 患 者 使 用 他 汀 未 见 心 血 管 获 益 或 获 益 很 小K/DOQI Group.Am J Kidney Dis 2003;41(4 Suppl 3):S1-91.9060301512345GFR(ml/min/1.73m2)肾损伤GFR正常/肾损伤GFR轻度GFR中度GFR重度肾衰竭需透析分期？X对于已经接受透析治疗的终末期肾病患者
16、，他汀治疗已经很难降低心血管事件对于慢性肾病患者应该在接受透析治疗前尽早使用他汀干预第17页/共27页他汀eGFR:G1-G2eGFR:G3a-G5，包括肾移植或正在接受透析治疗患者洛伐他汀一般人群批准剂量ND阿托伐他汀一般人群批准剂量20mg/d辛伐他汀一般人群批准剂量40mg/d辛伐他汀/依折麦布一般人群批准剂量20/10mg/d普伐他汀一般人群批准剂量40mg/d瑞舒伐他汀一般人群批准剂量10mg/d*氟伐他汀一般人群批准剂量80mg/dND表示暂无研究推荐剂量CKD3-5期患者需调整他汀剂量1瑞舒伐他汀40mg未在中国注册Tonelli M,et al.Ann Intern Med 2
17、014;160:182-189.2013改善全球肾脏病组织（KDIGO）指南他汀推荐剂量1第18页/共27页目录他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用第19页/共27页他汀与CYP450 抑制剂合用不良反应风险显著增高1一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他
18、汀单药治疗患者显著增加。1.Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C.20他汀+CYP4503A4抑制剂vs.他汀(n=473,343)195%CIP值肌痛药物相关肾脏不良事件药物相关肝脏不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.001第20页/共27页2016ESC&EAS血脂指南强调药物相互作用是导致他汀不良反应的重要因素1.他汀通过CYP3A4途径发生的药物相互作用，可导致肌病和横纹肌溶解症2.除了瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，其他多数类型的他汀均主要通过肝脏CYP450代谢。Cat
19、apano AL,et al.Eur Heart J.2016 Aug 27.DOI:10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of print抗感染药钙拮抗剂其他伊曲康唑维拉帕米环孢素酮康唑地尔硫卓达那唑泊沙康唑氨氯地平胺碘酮红霉素雷诺嗪克拉霉素葡萄柚汁泰利霉素奈法唑酮HIV蛋白酶抑制剂吉非罗齐经CYP3A4代谢，有可能与他汀类药物发生相互作用而导致肌病和横纹肌溶解风险升高的药物第21页/共27页需重点关注他汀药物相互作用风险的人群11.Kellick KA,et al.J Clin Lipidol.2014;8(3 Suppl):S30-46他汀药物相互作用高
20、危人群老年人HIV患者丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者儿科患者家族性高胆固醇血症患者慢性肾脏疾病/终末期肾病患者第22页/共27页可定既非细胞色素P450同功酶的抑制剂，也不是酶诱导剂.是这些酶的弱底物.因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用可定说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代谢。联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险阿托伐他汀说明书2辛伐他汀通过CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂合用可增加肌病/横纹肌溶解危险，尤其在与高剂量辛伐他汀合用时危险性增加辛伐他汀说明书3可定可定避免CYP450介导的药物相互作用1.可定中国说明书.2
21、.阿托伐他汀（原研）中国说明书.3.辛伐他汀中国说明书.第23页/共27页总结临床重点关注他汀类药物相关肌肉、肝脏不良反应他汀对肾功能无不良影响他汀导致新发糖尿病风险增加但获益远大于风险他汀降低LDL-C幅度与安全性并无直接影响CYP450介导的药物相互作用是影响他汀不良反应的重要因素Catapano AL,et al.Eur Heart J.2016 Aug 27.DOI:10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of print第24页/共27页 可定（瑞舒伐他汀）简要处方资料 适应症 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控
22、制血脂异常的 1.原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）2.混合型血脂异常症（IIb型）本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用 用法用量 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。(剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书)不良反应 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等(其它不良反应请详见说明书)禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率5ULN），应在57天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值5ULN，则不可以开始治疗。(其它注意事项请详见说明书)仅供医药专业人士参考 详见产品说明书如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件:China.AZDrugS或免费热线:400 820 8116 或直线电话:021 5292 9866第25页/共27页谢谢！第26页/共27页感谢您的观看！第27页/共27页