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1、他汀常见不良反应及处理仅供医药专业人士参考审批号： CN-5490 有效期至2019年10月27日目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用荟萃分析显示：冠心病事件风险随LDL-C水平下降而显著降低Raymond C, et al. Cleve Clin J Med. 2014 Jan; 81(1): 11-9. 302520151050406080100120140160180200POSCH-con4S-pboLIPID-pbo4S-RxALLIANC-pboHPS-pb
2、oWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboMIRACL-pboCARE-pboLIPID-rxTNT-Atv.10POSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pboASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS-Atv10SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80MIRACL-Atv80IDEAL-Atv80TNT-Atv80PROVE-IT-Atv40ALLIANCE-rxHPS-rxCARE-rxA to Z-S20A to Z-S40-80IDE
3、AL-Sim20-40LDL-C降低和CHD风险降低成线性量化关系 二级预防 一级预防LDL-C mg/dL (mmol/L)冠心病事件发生率 (%)降低LDL-C可延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展动脉粥样病变体积百分比*的变化（）进展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID瑞舒伐他汀A-Plus安慰剂STRADIVARIUS安慰剂CAMELOT安慰剂REVERSAL普伐他汀REVERSAL阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)逆转50-1.5-2.040SATURN瑞舒伐他汀SATURN阿托伐他汀 Rishi Puri, et al. Eur
4、opean Heart Journal. 2013;34:1818-1825.LDL-C是首要血脂干预靶点Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of printRecommendationsClassLevel推荐将LDL-C作为治疗的首要目标IA可将非HDL-C作为治疗的次要目标IIaB不推荐将HDL-C作为治疗目标IIIA不推荐将apoB/apoAI 和非 HDL-C/HDL-C作为治疗目标IIIB他汀是指南推荐的首选调脂药物中国成人血脂异常防治指南（20
5、16 年修订版）. 中国循环杂志. 2016;31(10): 937-53.推荐内容类别级别为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物IA建议临床上依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用，可获得安全有效的调脂效果IB正确认识和处理临床应用中出现的他汀不良反应十分重要他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893.他汀降低胆固醇带来的心血管获益已得到反复证实和充分肯定他汀类药物应用广泛，与此药物相关的不良反应屡见报道他汀类药物的获益与潜在风险已成为中国医生和广大患者
6、共同关注的公共健康问题他汀类药物安全性概述 他汀类药物的总体耐受性良好 用药时应注意以下不良反应：他汀类药物相关肌肉不良反应他汀类药物相关肝功能异常新发糖尿病风险 药物相互作用会导致他汀不良反应风险增加Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of print目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀肌肉不良反应类型及其发生率1-3 肌病：少
7、数重度肌病也呈剂量依赖性，其发生率约为0.1%1%2在随机对照试验中他汀所致肌病的发生率为1.5%5%。 肌痛：他汀引起肌痛的发生率（通常为5%）在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别 肌炎和横纹肌溶解症：他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性每100万处方中的死亡率为0.153接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解罕见往往发生于合并多种疾病和/或联合使用多种药物的患者选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险1. 他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893. 2. Mammen AL, et al.Arthritis Care Res(Hoboken)
8、, 2012;64:1233-1237. 3. Thompson PD, et al. JAMA 2003;289:1681-1690. 临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有：高龄(尤其80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食(如酗酒)与抑制CYP3A4酶活性的药物合用（主要经过肝脏CYP-450酶系代谢他汀合用CYP450抑制剂可能增加肌病发生的风险）剂量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高
9、史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P -糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异他汀相关肌病易患因素他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893.肌病不良反应临床处理他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893. 如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗 一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-
10、获益情况患者有肌肉触痛、压痛或疼痛CK不升高或中度升高 (3-10ULN)CK呈进行性升高随访、每周检测CK水平排除药物作用症状恶化及时停药继续治疗慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药排除常见的原因，如运动和体力劳动排除常见的原因，如运动和体力劳动检测CK(对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平)曾因服用他汀出现过肌病患者的临床处理他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893.曾因服用他汀出现过肌病患者更改他汀种类调整药物剂量间断给药药物联合治疗补充辅酶Q10治疗尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀大剂量他汀强化降脂治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他
11、汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长(15-20h)，为他汀间断用药治疗提供可能在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能全面调脂的，还能减少单独他汀的药物用量，减少相关肌病的发生有研究证实补充辅酶Q10治疗后，可改善肌病的症状，但确切疗效仍待验证他汀肌肉安全性：强效他汀不安全他汀类药物降低LDL-C的程度与CK升高（10倍上限）发生率没有正比关系注：可定注：可定40mg未在中国注册未在中国注册发现CK 正常上限 10 倍的患者比例* (%)* CK上升达上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现倍正常上限并有肌肉症状出现0.0
12、0.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C 的降低的降低 (%)西立伐他汀西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀普伐他汀(20, 40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg)可定可定 (10, 20, 40 mg)一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安全性，评估可定的获益-风险比特性。Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常
13、及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀引起肝酶升高的发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%3xULN5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893. 他汀禁用于：活动性肝病不明原因转氨酶持续升高任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限失代偿性肝硬化急性肝功能衰竭患者 如下患者可安全使用他汀：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证肝脏相关的禁忌证他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 20
14、14;42：890-893.他汀相关转氨酶异常的处理 他汀所致无症状性肝酶增高轻度增加无需停药如AST或ALT超过3倍正常上限值(ULN)，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常 出现肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理 其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继续使用他汀他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893.他汀肝脏安全性：强效他汀不安全*连续检测2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)发现ALT 正常上限 3 倍的患者比例 *(%)氟伐他汀
15、(20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg)可定 (10, 20 mg)他汀类药物降低LDL-C的程度与ALT升高（3倍上限）发生率没有正比关系注：可定注：可定40mg未在中国注册未在中国注册一项回顾性研究，分析了12,569例接受可定治疗的血脂异常患者的安全性，评估可定的获益-风险比特性。Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用
16、他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀药物可导致糖尿病风险轻微增加Sattar N et al. Lancet. 2010;375(9716):735-42.13个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险个主要的心血管研究显示的他汀治疗与新发糖尿病风险研究研究他汀组他汀组 事件事件 发生率发生率n安慰剂或对照组安慰剂或对照组 事件事件 发生率发生率OR(95%CI) 权重权重0.51.02.07773145731780259746997353450236086621142426087337834601543352707512610016517272198238225961
17、3429321693138881271647419321221510511.99.216.05.26.020.920.510.84.517.316.434.827.510.58.012.86.56.618.515.810.14.616.814.432.130.61.14 (0.89-1.46)1.15 (0.98-1.35)1.26 (1.04-1.51)0.79 (0.58-1.10)0.91 (0.71-1.71)1.14 (0.84-1.55)1.32 (1.03-1.69)1.07 (0.86-1.35)0.98 (0.70-1.38)1.03 (0.84-1.28)1.15 (0.9
18、5-1.41)1.10 (0.89-1.35)0.89 (0.67-1.20)7.07%13.91%11.32%4.24%6.53%4.65%6.94%8.03%3.76%8.88%10.23%9.50%4.94%总共总共 (I2=11.2% 95% CI 0.0-50.2%)ASCOT-LLA7HPS8JUPITER4WOSCOPS5LIPID6CORONA9PROSPER12MEGA13AFCAPS/TEXCAPS184S15ALLHAT14GISSI HF16GISSI PREV161.09 (1.02-1.17)100%注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册他汀引起新发糖尿病的机制提高血
19、浆胰岛素水平及HbA1c水平Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀051015安慰剂10204080HbA1c的变化 (%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008 ANOVA剂量（mg）阿托伐他汀02080100安慰剂10204080血浆胰岛素水平的变化 (%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009 ANOVA4060剂量（mg）-5.4+1获益远大于风险是他汀使用原则Sattar N, et al. Lancet. 2010 Feb 27;375(9
20、716):735-42. 糖尿病糖尿病冠心病冠心病The small excess risk of incident diabetes in favorably balanced by cardiovascular benefit （高心血管收益平衡了极少量糖尿病风险的增加）1 mmol/L LDL下降每下降每255 病人每病人每4年年目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用 一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件3 他汀类药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险2 现有
21、他汀类药物均无明显的肾毒性3现有他汀类药物均无明显的肾毒性1-31. 他汀类药物安全性评价工作组. 中华心血管病杂志 2014;42：890-893.3. Jacobson TA, et al. Am J Cardiol 2006;97:44C-51C.2. Cheung BM, et al. Br J Clin Pharmacol 2004;57:640-651.1-3期CKD患者使用他汀获益明确在4-5期CKD患者使用他汀未见心血管获益或获益很小K/DOQI Group. Am J Kidney Dis 2003; 41(4 Suppl 3):S1-91. 90 60 30 1512345
22、GFR(ml/min/1.73m2)肾损伤GFR正常/肾损伤GFR轻度GFR中度GFR重度肾衰竭需透析分期？X对于已经接受透析治疗的终末期肾病患者，他汀治疗已经很难降低心血管事件 对于慢性肾病患者应该在接受透析治疗前尽早使用他汀干预发生蛋白尿的比率*Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60* 定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +各他汀蛋白尿发生比率无显著差异，且与安慰剂相当0.6%接受安慰剂的患者同样也会发生蛋白尿；与接受他汀治疗患者发生比率相当1.00.80.60.40.200.60.20.5安慰剂瑞舒伐他汀5 10 20mg阿托伐他汀1
23、0 20 40 80mg发生蛋白尿的患者比例%)0.60.70.50.30辛伐他汀20 40 80mg1.21.10.30普伐他汀20 40mg0.60瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗后的eGFR变化相似一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响*研究间的异质性：P=0.043PATROL (2011)PLANET I (2011)PLANET I (2011)PLANET II (2011)PLANET II (2011)POLARIS (2006)URANUS (2006)P=0.319-.59305
24、93瑞舒伐他汀更好阿托伐他汀更好-0.05 (-0.33, 0.22)0.34 (0.08, 0.59)0.15 (-0.11, 0.41)0.12 (-0.18, 0.42)0.07 (-0.25, 0.39)0.05 (-0.09, 0.18)-0.24 (-0.45, -0.02)0.04 (-0.04, 0.13)9.1010.5710.447.616.8339.8315.63100.00标准平均差 (95% CI)权重%研究*总体Savarese G, et al. Int J Cardiol. 2013;167(6):2482-9.他汀eGFR:G1-G2eGFR:G3a-G5，包
25、括肾移植或正在接受透析治疗患者洛伐他汀一般人群批准剂量ND阿托伐他汀一般人群批准剂量20mg/d辛伐他汀一般人群批准剂量40mg/d辛伐他汀/依折麦布一般人群批准剂量20/10mg/d普伐他汀一般人群批准剂量40mg/d瑞舒伐他汀一般人群批准剂量10mg/d*氟伐他汀一般人群批准剂量80mg/dND表示暂无研究推荐剂量CKD3-5期患者需调整他汀剂量1 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册Tonelli M, et al. Ann Intern Med 2014;160:182-189.2013改善全球肾脏病组织（KDIGO）指南他汀推荐剂量1目录他汀类药物安全性概述他汀相关肌肉不良反应及临床处理他
26、汀相关肝功能异常及临床处理他汀与新发糖尿病CKD患者使用他汀注意事项影响他汀安全性的重要因素-药物相互作用他汀与CYP450 抑制剂合用不良反应风险显著增高1一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP450 3A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。1.Cziraky MJ, et al. Am J Cardiol. 2006;97(8A):61C-68C.31他汀+CYP450 3A
27、4抑制剂 vs. 他汀(n=473,343)195%CIP 值肌痛药物相关肾脏不良事件药物相关肝脏不良事件2.08-17.380.0011.62-3.230.0001.35-2.010.0012016ESC&EAS血脂指南强调药物相互作用是导致他汀不良反应的重要因素1.不同他汀类药物在体内的吸收度、生物利用度、血浆蛋白结合率、排泄率和溶解度均存在差异。2. 除了瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀，其他多数类型的他汀均主要通过肝脏CYP450代谢。3.他汀通过CYP3A4途径发生的药物相互作用，可导致肌病和横纹肌溶解症Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Aug
28、 27. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of print抗感染药钙拮抗剂其他伊曲康唑维拉帕米环孢素酮康唑地尔硫卓达那唑泊沙康唑氨氯地平胺碘酮红霉素 雷诺嗪克拉霉素 葡萄柚汁泰利霉素 奈法唑酮HIV蛋白酶抑制剂 吉非罗齐经CYP3A4代谢，有可能与他汀类药物发生相互作用而导致肌病和横纹肌溶解风险升高的药物可定既非细胞色素P450同功酶的抑制剂，也不是酶诱导剂.是这些酶的弱底物.因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用可定说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代谢。联合用药可增加肌病或横纹肌
29、溶解症的风险阿托伐他汀说明书2辛伐他汀通过CYP3A4代谢， 与CYP3A4抑制剂合用可增加肌病/横纹肌溶解危险，尤其在与高剂量辛伐他汀合用时危险性增加辛伐他汀说明书3可定可定避免CYP450介导的药物相互作用1. 可定中国说明书. 2. 阿托伐他汀（原研）中国说明书. 3. 辛伐他汀中国说明书.可定与CYP450 3A4抑制剂合用，血药浓度无显著增高11.Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.与CYP450 3A4抑制剂合用后他汀AUC升高的倍数可定阿托伐他汀辛伐他汀 伊曲康唑几乎不变2-4倍5-20倍 红霉素 克
30、拉霉素几乎不变1.5-5倍4-12倍 维拉帕米 地尔硫几乎不变未知3-8倍需重点关注他汀药物相互作用风险的人群11.Kellick KA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S30-461. 老年人2. 中国/日本人3. HIV患者4. 丙型肝炎及非酒精性脂肪肝患者5. 儿科患者6. 家族性高胆固醇血症患者7. 慢性肾脏疾病/终末期肾病患者高危总结l 临床重点关注他汀类药物相关肌肉、肝脏不良反应l 他汀对肾功能无不良影响l 他汀会导致新发糖尿病风险增加但获益远大于风险l 他汀降低LDL-C幅度与安全性并无直接影响l CYP450介导的药物相互作用是影
31、响他汀不良反应的重要因素老年、脂肪肝等人群需重点关注l 可定强效降低LDL-C，不存在具有临床意义的CYP450介导的药物相互作用，总体安全性良好Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272 Epub ahead of print可定 (瑞舒伐他汀）简要处方资料 请通过以下任一方式将不良事件报告给阿斯利康中国： 电话：4008208116，8008208116 电邮：China.AZDrugS 传真：86 21 38683551 在线报告：https:/适应症 本品适用于经饮食控制和其它非
32、药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的 1. 原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症） 2. 混合型血脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症，作为饮食控制和其他降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用 用法用量 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。 (剂量应个体化,其它用法用量请详见说明书) 不良反应 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛等 (其它不良反应请详见说明书) 禁忌 对本品任何成分过敏者 活动性肝病患者,包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率5ULN），应在57天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值5ULN，则不可以开始治疗。 (其它注意事项请详见说明书) 谢 谢 ！