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1、20202020 版：抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共版：抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（完整版）识（完整版）【摘要】【摘要】抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC 药物的分子特征和机制特点，并在ADC 药物临床应用过程中根据适应证合理用药，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，对临床医师而言十分重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，共识旨在对市面可及的 ADC 药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议
2、和参考。【主题词】【主题词】恶性肿瘤；抗体药物偶联物；单克隆抗体；细胞毒性药物；安全性管理抗体药物偶联物（antibody-drugconjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADC 药物的概念最初源自100年前 Paul Ehrlich 提出的魔术子弹概念，但直至20 世纪 80 年代，才随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展。ADC 药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物
3、肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC 药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前，全球已有8 种 ADC 药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。深入理解 ADC 药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC 药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，本共识旨在对市面可及的 ADC 药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。本共识将重点
4、介绍在我国已上市和即将上市的 ADC 药物。由于 ADC 药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤的 ADC 药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC 药物的临床研究进展，规范其临床应用，同时强化ADC 药物安全性管理。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿瘤治疗质量控制和改进
5、中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，邀请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员成员确认后发表。1.ADC 药物定义：ADC 药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。ADC 药物通常应包含以下3 个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。2.临床应用：ADC 药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往临床数据显示，
6、ADC 药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC 药物的临床使用规范和安全应用，让更多的肿瘤患者获益。3.多学科管理：ADC 药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素，因此，针对每种ADC 药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。一、ADCADC 药物临床数据和相关共识药物临床数据和相关共识截至目前，已有8 种 ADC 药物在全球范围内获批用于临床，其中，我国已有 2 种 ADC 药物获得批准使用（表1）。（一）国内已上市的
7、（一）国内已上市的ADCADC 药物药物1.恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1）T-DM1 是首个在实体瘤中获批的强效ADC 药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）免疫球蛋白 G1（ImmunoglobulinG1，IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（maytansinoid，DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5 个 DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1 和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合
8、来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示，DM1 的细胞毒性比紫杉醇类高 24270 倍。T-DM1 与 HER-2 受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1 中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1 释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。另外，体外研究显示，T-DM1 与曲妥珠单 抗的作用机制相似，可以抑制HER-2 受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制 HER-2 过表达的人乳腺癌细胞中HER-2 胞外域的脱落。（1）HER-2 阳性早期乳腺癌：KATHERINE 研究是一项国际、多中心期临床研究，共纳入1 4
9、86 例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未达病理学完全缓解（pathologiccompleteresponse，pCR）的HER-2 阳性乳腺癌患者，患者随机接受14 个周期 T-DM1 治疗或 14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41 个月时，T-DM1 组患者 3 年无浸润性疾病生存率（invasivediseasefree survival，iDFS）为88.3%，曲妥珠单抗组为 77.0%（HR=0.50，P0.001）。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR 的患者，仍能从T-DM1 的强化辅助治疗中获益，其中 T-DM1 组和曲妥珠单抗组患者的 3 年 iDFS 分别
10、为 91.4%和 80.9%（HR=0.498），获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比，T-DM1 组不良反应的发生率较曲妥珠单抗组高（3 级不良反应发生率分别约为25.7%和 15.4%）。KATHERINE 研究改变了 HER-2 阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年 1 月，T-DM1 在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2 阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为3.6mg/kg，静脉输注（首次输注90 min，如耐受良好，后续可缩短至30 min），每 3 周 1 次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1 用量禁止超过 3.6 mg/kg
11、，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表 2）。（2）HER-2 阳性晚期乳腺癌：两项期临床研究EMILIA 研究和TH3RESA 研究支持 T-DM1 在 HER-2 阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA 研究（991 例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1 较拉帕替 尼+卡 培 他 滨 可 显 著 延 长 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 时 间（progression-free survival,PFS；分别为 9.6 和 6.4 个月；HR=0.65，P0.001）和中位总生存时间（overall survival,
12、OS；分别为 30.9 和25.1 个月，HR=0.68；P0.001），并且 T-DM1 组患者的 3 级不良反应发生率更低（分别为41%和 57%）。TH3RESA 研究（602 例）也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位 OS 和中位 PFS 分别为 15.8和 3.3 个月），T-DM1 可改善患者的中位OS 和中位 PFS（分别为22.7 和 6.2 个月，均 P0.005）。2013年 起，美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局（FoodandDrugAdministration,FDA）陆续批准 T-DM1 用于 HER-2 阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌
13、，用量用法同表2。2019年一项期临床研究结果显示，T-DM1 治疗 HER-2 突变肺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达 44%。因此，NCCN指南推荐，HER-2 突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1 治疗，但 T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。共识建议：共识建议：T-DM1T-DM1 用于用于 HER-2HER-2 阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1T-DM1 可使患者显著获益，可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识
14、推荐，接受抗可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2HER-2 阳性乳腺癌患者，选择接受阳性乳腺癌患者，选择接受1414个周期的个周期的 T-DM1T-DM1 治疗。治疗。共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2 阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6 个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择 T-DM1 进行治疗；对于接受过多线抗HER-2 治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1 进行治疗。血小板减少是T-DM1 的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过性的，但亚洲
15、人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用 T-DM1时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安全性管理章节。2.维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）BV（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC 药物，由靶向CD30 的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA 技术生产的重组嵌合 IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4 个 MMAE，MMAE 可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30 阳性淋巴细胞结合外，BV 还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁
16、细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。最初两项期研究证实了BV 在经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkinlymphoma，CHL）和 系 统 性 间 变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤（systemicanaplastic large cell lymphoma，sALCL）中的有效性。BV 治疗复发或难治性 CHL 患者（102 例）的 ORR 高达 75%，而 5 年生存率达 41%；治疗复发或难治性sALCL 患者（58 例）的 ORR 和 5 年生存率分别高达 86%和 60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的期研究AETHERA（329 例）进一步证实，患者自体造血干细
17、胞移植（autologous stem cell transplant，ASCT）后，给予 BV16 疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（分别为42.9 和 24.1 个月，P=0.001 3）。在其他 CD30 阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。ALCANZA期研究（131 例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV 治疗 CD30 阳性的皮肤 T 细胞淋巴瘤可显著提高患者持续4 个月的 ORR（分别为 13%和56%，P0.000 1），并延长患者的中位PFS（分别为 3.5 和 16.7 个月，P60 岁期预后不良或期CHL 患者初治治疗的可选方案；
18、BV 单药治疗可作为 60 岁复发难治性 CHL 患者的可选方案。（二）（二）FDAFDA 已批准上市的其他已批准上市的其他 ADCADC 药物药物1.Polatuzumab Vedotin（PV）PV 由重组人源化 CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B 细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和 MMAE 细胞毒性药物组成。一旦 PV 完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE 即可抑制细胞有丝分裂并诱导凋亡。ROMULUS b期研究（39 例）显示，PV 与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大 B 细胞性淋巴瘤（diffuselarge B-celllymphoma，DLBCL）患者
19、的 ORR 和 CR 率分别为 54%和 21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）患者（20 例）中则分别为 70%和 45%。此外，PV 治疗在 DLBCL 人群中的中位 PFS 和中位OS 分别为 5.6 和 20.1 个月，在 FL 患者中分别为 15.3 个月和未到达。ROMULUS 研究者评估了 PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和 FL（23 例）患者中的疗效，ORR 分别可达 52%和 78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）的复发或难治性DLBCL 患者中，
20、P-BR 方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR 率（40%）显著高于 BR 方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%，P=0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3 和 4.1 个月，P=0.032），P-BR方案组患者的 OS 是 BR 组的近 3 倍（分别为 12.4 和 4.7 个月，P=0.0023）。基于此研究结果，FDA 和欧洲药品管理局已经分别授予PV 治疗复发或难治性 DLBCL 突破性疗法认定和优先药物资格。PV 与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044 是一项在初治 DLBCL 患者中使用 PV-R-CHP 方案（利妥昔
21、单抗环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的期单臂研究，对于国际预后指数（internationalprognostic index，IPI）25 分的中高危 DLBCL患者，PV-R-CHP 方案可以达到 89%的 ORR 率和 77%的 CR 率。因此，为了证明 PV-R-CHP 方案能否优于标准R-CHOP 方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的 Polarix 研究在 IPI2 分的初治 DLBCL 患者中，将 PV-R-CHP 和 R-CHOP 方案进行了双盲随机对照研究，常见的 PV 相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9
22、%）。2019 年，FDA批准 PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。2.Trastuzumab Deruxtecan（TD）TD（DS-8201）由重组人源化抗 HER-2 IgG1 单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT 或称拓扑异构酶抑制剂）组成。同样剂量的 TD 在 HER-2 过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。（1）乳腺癌：DESTINY-Breast01期研究（184 例，其中 52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1 治疗的 HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD 治疗患者的 ORR 为 60.9%（112 例，95
23、%CI 为 53.468.0），其中 6.0%的患者为 CR（11 例），54.9%的患者为部分缓解（101 例）。截至 2019 年 8 月 1 日，患者的中位缓解持续时间（duration of response,DOR）为 14.8 个月（95%CI为 13.816.9），此外，在 11.1 个月的中位随访时间中，患者的中位 PFS 为 16.4 个月（95%CI 为 12.7不可估计）。TD 常见的 3 级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）的发生率为 13.6%，12 级
24、 ILD 发生率为 10.9%，34 级为 0.5%，4例患者（2.2%）因 ILD 死亡，ILD 需要引起特殊关注。（2）胃癌：DESTINY-Gastric01期试验（187 例）评估了 TD 对HER-2 阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2 次治疗的HER-2 阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受 TD（6.4 mg/kg，每 3 周 1 个周期）或化疗治疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为 51%和 14%，P0.001）和 OS（分别为 12.5 和 8.4 个月；HR=0.59，P=0.01），最常见的3 级不良反应包括中性粒细胞
25、减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD 组共 12 例（10%）患者出现 ILD 或肺炎。2020 年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究期结果显示，TD 在 HER-2 低表达（免疫组化染色 2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD 尚未在中国获得批准相应的适应证。2019 年，FDA 批准 TD 用于治疗接受过 2 种抗 HER-2 疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌成人患者。2020 年，日本厚生劳动省批准 TD 用于治疗 HER-2 阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。3.Sacituzumab Govitecan（
26、SG）SG（IMMU-132）是将 SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7 结合而成的 ADC 药物，其中hRS7 是一种抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblastcell surfaceantigen 2，TROP-2）的抗体。TROP-2 是由 TACSTD2 基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7 与 TROP-2 结合后可将高浓度的 SN-38 递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。IMMU-132-01 研究（108 例）显示，既往至少接受过2 线治疗的转移性三阴性乳腺癌（
27、metastatictriple-negativebreast cancer，mTNBC）患者接受 SG 治疗的 ORR 为 33.3%（95%CI 为 24.643.1），中位 DOR 为 7.7 个月（95%CI 为 4.910.8），最常见的不良反应包括（25%的患者）恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛，SG 还可引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。期 ASCENT 研究（529 例）对比了 SG 与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于三线治疗mTNBC 的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG 能够显著
28、延长患者的 PFS（分别为 5.6 和 1.7 个月；HR=0.41，P0.000 1），同时 OS 也获得显著延长（分别为 12.1 和 6.7 个月；HR=0.48，P0.0001），而安全性与既往研究一致。2020 年 4 月 22 日，FDA 加速批准 SG 用于既往至少接受过2 线治疗的转移性 mTNBC。4.吉妥珠单抗（Gemtuzumab Ozogamicin，GO）GO 由重组人源化 IgG4 靶向 CD33 的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类
29、抗生素，可通过与DNA 小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。2000 年，基于 3 项期单臂研究（201、202、203 研究）在 CD33阳性复发性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者中的阳性结果，FDA 批准 GO（9 mg/m 2，静脉输注，第 1、15天两次给药）用于 60 岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性 AML 患者。然而，上市后的期研究（SWOGS0106，637 例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO 治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，
30、GO 于 2010 年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，n=280）显示，低剂量的分次给药策略（如 GO 3 mg/m2，静脉输注，第 1、4、7 天给药）可以克服这一障碍。GO 联合治疗组患者的 3 年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和 17.1%；P=0.000 3），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6 和 9.7个月，P=0.002 6），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的 AML-19 研究（237 例）中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017
31、年 GO 获得了 FDA 的重新批准。最常见的 GO 相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。目前，FDA 批准 GO 用于初诊 CD33 阳性成人 AML 和复发或难治性的 CD33 阳性、成人或 2 岁儿童 AML。NCCN 指南推荐，GO 用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合用于CD33 阳性的AML。5.奥英妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin，IO）IO 由重组人源化 IgG4 靶向 CD
32、-22 的单克隆抗体、酸依赖性 4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO 中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22 受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA 小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。期随机研究 INO-VATE ALL 是 IO 获批的关键研究（326 例，首次或再次复发的 ALL 患者）。该研究证实，IO 较标准化疗显著改善患者的 CR 率（分别为 80.7%和 29.4%，P0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为 4.6 和 3.1 个月
33、，P=0.03）、中位 PFS（分别为 5.0和 1.8 个月，P0.001）和中位 OS（分别为 7.7 和 6.7 个月，P=0.04）。此外，与标准治疗组相比，IO 治疗患者接受 HSCT 治疗的比例更高（分别为 41%和 11%；P20%）或中危（10%20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF 预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1 周以上38时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。（二）输液反应（二）输液反应IRR 是 ADC 药物治疗患者常见的不良反应，发生率约为 2.5%13%。主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸
34、困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR 症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。对有相关风险的患者，应预先使用皮质类固醇激素、对乙酰氨基酚和（或）苯海拉明，以最大程度地减少IRR 风险。在输注过程中和输注结束至少 1 h 内监测是否有 IRR 发生。对于出现 IRR 的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重 IRR的患者，建议永久停药。（三）周围神经病变（三）周围神经病变PV、EV、BV 和 T-DM1 均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%62%），但以 12
35、级周围神经病变为主。接受上述药物治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变发生。周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。当患者出现周围神经病变时，可给予各种B 族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当ADC 治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3 级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严
36、重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓ADC 治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC 剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4 级），危及患者生命时，应立即终止 ADC 治疗。（四）肝脏毒性FDA 此前曾发布 GO 相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。ALFA-0701 研究显示，5%的患者接受 GO 治疗期间或之后曾发生VOD。自用药至VOD 发生的时间为 2298 d，中位时间约 9 d，83.3%的 VOD 发生于 GO 用药 28 d 内，接受更高剂量GO 单药治疗的患者、
37、用药前有中或重度肝损伤的患者（风险增加8.7 倍）、HSCT 后接受 GO 治疗或接受 GO 治疗后行 HSCT（风险增加 2.62.9 倍）的患者发生 VOD的风险更高。在治疗期间应密切关注VOD 的发生，一旦患者发生VOD，应及时终止 GO 治疗。如患者总胆红素水平升至2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶（aspartatetransaminase，AST）和（或）谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）2.5ULN，应延缓 GO 治疗直至总胆红素恢复至 2ULN、AST 和 ALT 恢复至2.5ULN 水
38、平。其他具有肝脏毒性的ADC 药物还有 BV、PV 和 T-DM1，应常规进行肝脏功能检测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。（五）肺毒性TD 的临床研究显示，ILD 发生率为 9%13.6%，致死性的 ILD 或非感染性肺炎的发生率为2.6%，因此，存在呼吸道症状的患者应禁用TD 治疗。在接受 TD 治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有 ILD 的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD 的证据，可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。对于无症状（1 级）ILD，应考虑使用皮质激素治疗（如 0.5 mg/kg 泼尼松龙或同
39、等剂量效价的其他激素），可继续 TD 治疗。如果出现症状性（2 级或更高）ILD，需立即开始皮质激素治疗（如 1 mg/kg 泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4 周）。被确诊为有症状（2级或更高）ILD 的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议采用多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。此外，T-DM1 和BV 也报告过致死性的肺部事件，T-DM1 和 BV 药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1 非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%1.1%和 1.8%，BV+ABVD 的肺毒性事
40、件发生率为5%，安慰剂+ABVD 为 3%。（六）消化道不良反应（六）消化道不良反应消化道反应是 ADC 药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。SG具有催吐性，恶心发生率为69%，呕吐发生率为 49%，腹泻发生率为63%。发生不可控的 34 级消化道反应时，应及时暂停ADC 治疗，并在恢复后进行ADC 用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 3 级消化道反应，则应考虑停止治疗。BV 可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞
41、减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医师进行会诊。（七）心脏毒性（七）心脏毒性心脏毒性是抗HER-2 药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（left ventricularejection fraction，LVEF）下降。在应用 TD 和T-DM1 之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。治疗期间应动态定期复查心
42、电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑尿钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂。对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医师会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂的基础上，可继续ADC 药物治疗并加强 LVEF 监测频率（如每4 周 1 次），如 LVEF 绝对值50%（下降 16%），或在正常范围但治疗过程中 LVEF 下降幅度 10%，应暂停 ADC 药物治疗，并给予血管紧张素转换酶
43、抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂，并于 34 周内复查 LVEF，LVEF 恢复正常后再进行治疗。如LVEF 降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。与 LVEF 的变化相比，整体纵向应变（global longitudinalstrain，GLS）对心脏毒性的预测价值更高，GLS 异常较 LVEF 下降可提前约 3个月。这可能提供启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏毒性和避免抗癌治疗的中断。三、ADCADC 药物安全护理共识药物安
44、全护理共识1.用药前：获得医嘱，按医嘱备药，评估患者的用药史（包括ADC药物）；药物现用现配，建议配置好的药物在2 h 内输注，建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估：如外周静脉不适宜穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物说明书的要求选择输液器。2.用药中：核对患者信息，建立静脉通路，按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表4。3.用药后：初始剂量用药后至少90 min 内观察患者是否发热，有无寒战或其他 IRR，后续剂量用药后至少观察30 min。4.安全健康教育：告知患者，如出现IRR 症状（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快），要及时就诊。四、
45、未来展望1.ADC 药物设计：随着小分子筛选和蛋白重组等分子生物学技术的突破，ADC 药物的研发和设计均取得了重大进展。抗体的多功能性、新抗原的探索、新兴细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段，成为未来 ADC 药物的探索方向。目前，仍有80 多个 ADC 药物正在临床研发中，国产 ADC 药物 RC48、BAT8001、ARX788 和 A166 等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发，并在早期临床研究中取得了不错的效果，其中RC48、BAT8001 等已进入期临床试验。新一代 ADC 药物产生的临床数据将为未来ADC 药物设计的机制基础提供更宽广的视野。2.联合治疗：ADC 药物与其他
46、药物联合使用时可能获得更高的疗效，如 AXL-107-MMAE与 MAPK 通路抑制剂联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC 药物联合疗法可能增强彼此的活性，有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。类似地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC 药物与免疫检查点抑制剂的联合应用也是未来的研究热点。3.剂量和方案优化：GO 的再上市经验提示，剂量和方案优化在临床应用中与 ADC 药物设计可能同等重要，高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。4.安全性管理：不良反应的预防和管理对于ADC 药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，
47、应尽可能全面认识不同ADC 药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC 药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应。安全性管理需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医师进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。五、总结ADC 药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC 药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC 药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性，还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC 药物未来的主要攻关方向为肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、连接头定向释放影响因素的深入理解、创新接头的系统开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC 药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化，如患者筛选、剂量和周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理，也会在很大程度上影响ADC 药物的疗效与患者的治疗转归。因此，应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。