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1、第二章第二章 食品毒理学基础食品毒理学基础第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用一、毒物一、毒物（toxic substance,toxic substance,toxicant，poison）在一定条件下，以较小的在一定条件下，以较小的剂量剂量进入机体，能进入机体，能干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永干扰正常的生理功能或生化过程，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生互变的重要条件是者之间发生互变的重要条件是剂量剂量。o任何化学物质都
2、有引起机体损伤的潜力任何化学物质都有引起机体损伤的潜力n例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出例如，药物在其治疗剂量范围内发挥疗效，而超出该范围达到中毒剂量时，则成为毒物，如三氧化二该范围达到中毒剂量时，则成为毒物，如三氧化二砷。砷。n另一方面，很多人体必需微量元素超过限量一样具另一方面，很多人体必需微量元素超过限量一样具有危害，如硒。有危害，如硒。上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录毒物来源及其分类毒物来源及其分类(1)工业化学品工业化学品(2)食品中的有毒物质食品中的有毒物质-天然物质，衍生物，污染物，天然
3、物质，衍生物，污染物，添加剂添加剂(3)环境污染物环境污染物(4)日用化学品日用化学品(5)农用化学品农用化学品(6)医用化学品医用化学品(7)生物毒素生物毒素(8)军事毒物军事毒物第一节 定义和术语上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录第第一一节节 定定义义和和术术语语植物毒素植物毒素(e.g 蓖麻毒素，相思子蓖麻毒素，相思子毒素，毒素，乌头碱毒素碱毒素)蓖麻子蓖麻子相思子相思子乌头属植乌头属植物物箭毒木箭毒木上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回
4、主目录第第一一节节 定定义义和和术术语语动物毒素物毒素(e.g 蛇毒，蝎毒，蜂毒，蜘蛛蛇毒，蝎毒，蜂毒，蜘蛛毒，蟾蜍毒液，河豚毒素毒，蟾蜍毒液，河豚毒素)上一内容上一内容回主目录回主目录返回返回下一内容下一内容返回返回 上一内容上一内容下一内容下一内容回主目录回主目录第第一一节节 定定义义和和术术语语霉菌毒素霉菌毒素(e.g 黄曲霉毒素，赭曲霉毒素黄曲霉毒素，赭曲霉毒素)中毒（中毒（poisoning）o中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。性改变后出现的疾病状态。如酗酒（乙醇）引起如酗酒（乙醇）引起血清转氨酶升高血清转氨酶
5、升高、脂肪肝脂肪肝、酒精性肝硬化及神经酒精性肝硬化及神经行为异常。行为异常。o外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶外源化学物进入机体，部分原型或代谢产物对靶器官发挥损害作用，同时机体自身还有一系列抵器官发挥损害作用，同时机体自身还有一系列抵御损害的作用。御损害的作用。o当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害当外源化学物损害作用的强度超过机体的抗损害作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体作用时，机体就可能出现一系列的中毒症状和体征，甚至导致死亡。征，甚至导致死亡。二、毒性、毒效应、危险性评价二、毒性、毒效应、危险性评价毒性（毒性（toxicity）与毒效应）与毒效应o毒性指化学物能
6、够引起机体损害作用的固有的毒性指化学物能够引起机体损害作用的固有的能力。能力。o毒效应指毒物对生物体的毒效应指毒物对生物体的 有害作用。有害作用。毒性与毒效应的关系：前者是毒性与毒效应的关系：前者是化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决化学物本身所固有的、不变的生物学性质，取决于物质的化学结构，毒性是无法改变的；于物质的化学结构，毒性是无法改变的；后者是后者是一定条件下的毒作用表现一定条件下的毒作用表现，改变条件就可能影响，改变条件就可能影响毒效应。毒效应。危险度评价危险度评价-危险度与安全性危险度与安全性 危险度和安全性都属于统计学概念。前者指化学毒物危险度和安全性都属于统计学概念。前者
7、指化学毒物在一定条件下造成机体损害的概率；后者与其相反，指化在一定条件下造成机体损害的概率；后者与其相反，指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。从学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。从理论上讲，安全性是指无危险度或危险度低至可以忽视的理论上讲，安全性是指无危险度或危险度低至可以忽视的程度。可是人类在日常的生活与生产过程中从事的每一项程度。可是人类在日常的生活与生产过程中从事的每一项活动都伴随一定的危险度，并不存在绝对安全或危险度为活动都伴随一定的危险度，并不存在绝对安全或危险度为零的情况，故零的情况，故安全性只能是相对的安全性只能是相对的。可接受的危险度与实际安全剂量
8、可接受的危险度与实际安全剂量 可接受的危险度可接受的危险度(acceptable risk)acceptable risk)的概念。可接的概念。可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。能承受的危险度。如上例情况，则在此剂量下，致癌物和致畸物引起如上例情况，则在此剂量下，致癌物和致畸物引起人群中的肿瘤发生率或畸胎发生率分别不会超过人群中的肿瘤发生率或畸胎发生率分别不会超过1010-6-6或或1010-3-3。危险度评价危险度评价-定义定义 危险度评价是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试危险度评价是在综合分析人群流行病学调查
9、、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。目的是评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。目的是确定可接受的危险度，为政府管理部门正确地作出卫生确定可接受的危险度，为政府管理部门正确地作出卫生和环保决策、制订相应的卫生标准提供科学依据，从而和环保决策、制订相应的卫生标准提供科学依据，从而最大限度地保障广大人民群众的身体健康。最大限度地保障广大人民群众的身体健康。一、危害性认定，即危害识别一、危害
10、性认定，即危害识别 危害性认定危害性认定(hazard identification)hazard identification)是危险度是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是确定待评评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质和特点如何；化学毒物与损害效应效应；效应的性质和特点如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。之间有无因果关系。危险度评价危险度评价-流程流程 (一一)危害性认定的科学依据危害性认定的科学依据 在进行研究之前，首先要获得足够的相关科学资料作在进行研究之前
11、，首先要获得足够的相关科学资料作为依据，这是认定的基础。为依据，这是认定的基础。1.1.待评化学毒物的资料：包括化学结构与理化特性方而的待评化学毒物的资料：包括化学结构与理化特性方而的资料，如化学结构式、溶解度、燃点、沸点等；有关用资料，如化学结构式、溶解度、燃点、沸点等；有关用途、使用方式和范围等方面的资料以及在环境中稳定性途、使用方式和范围等方面的资料以及在环境中稳定性如何，能否发生化学反应或转化为毒性更强或较弱的衍如何，能否发生化学反应或转化为毒性更强或较弱的衍生物方面的资料等。生物方面的资料等。2.2.人群流行病学调查资料：这类资料能人群流行病学调查资料：这类资料能直接直接反映特定反映
12、特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用。资料的来化学毒物与机体接触后所造成的损害作用。资料的来源包括在职业性接触人群或环境污染区居民中进行的源包括在职业性接触人群或环境污染区居民中进行的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查和调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查和对志愿人员的试验与检测等。设计周密的人群流行病对志愿人员的试验与检测等。设计周密的人群流行病学调查资料常可为危害性认定提供最有价值的科学依学调查资料常可为危害性认定提供最有价值的科学依据。据。3.3.毒理学试验资料：由于理想的人群流行病学调查资料毒理学试验资料：由于理想的人群流行病学调查资料一般难以获得，毒理学试验资料
13、常被用为危险度评价的一般难以获得，毒理学试验资料常被用为危险度评价的主要依据。毒理学试验研究最大的优点是可以人为地控主要依据。毒理学试验研究最大的优点是可以人为地控制实验条件，排除许多混杂干扰因素的影响，获得比较制实验条件，排除许多混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量确定的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。能性。动物体内试验：根据已掌握的待评化学物质资料选用最敏感动物体内试验：根据已掌握的待评化学物质资料选用最敏感的实验动物，确定动物的年龄、性别、
14、各组染毒剂量与染毒方的实验动物，确定动物的年龄、性别、各组染毒剂量与染毒方式、染毒期限和观察指标等。急性毒性试验、局部毒性试验、式、染毒期限和观察指标等。急性毒性试验、局部毒性试验、较长时间的试验、致突变试验、致畸试验和长期致癌试验及代较长时间的试验、致突变试验、致畸试验和长期致癌试验及代谢动力学试验等。谢动力学试验等。体外试验使用包括哺乳动物的组织、器官和细胞，微生物、体外试验使用包括哺乳动物的组织、器官和细胞，微生物、植物和非哺乳动物等各种层次的多种生物材料进行。如植物和非哺乳动物等各种层次的多种生物材料进行。如AmesAmes试试验、外周血淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞正向突变验、
15、外周血淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞正向突变试验、试验、V V7979细胞转化试验以及大鼠、小鼠的器官培养等多种试验细胞转化试验以及大鼠、小鼠的器官培养等多种试验方法经常被用来筛检待评物质在致突变和致癌方面的特殊毒性。方法经常被用来筛检待评物质在致突变和致癌方面的特殊毒性。二、剂量二、剂量反应关系评价反应关系评价 剂量剂量-反应关系评价反应关系评价(dose-response assessment)dose-response assessment)是危险度评价的第二阶段，又是定量危险度评价是危险度评价的第二阶段，又是定量危险度评价(quantitative risk assessment
16、)quantitative risk assessment)的第一步。其目的是：的第一步。其目的是：在认定待测物质具有危害性的基础上，依据人群流行病在认定待测物质具有危害性的基础上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待测物质与接触群体中出现的关键的有害效应发生率之间测物质与接触群体中出现的关键的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值准值(criteria)criteria)。毒物分类毒物分类 1.1.有阈值化学毒物：化学物质对于机体产生的一般
17、毒效应，如引起有阈值化学毒物：化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、器官生理生化过程的异常改变、器官/细胞病理组织学的变化等，只细胞病理组织学的变化等，只有达到某一剂量水平时才能发生，且随着剂量增加而加重，属于有达到某一剂量水平时才能发生，且随着剂量增加而加重，属于有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。有阈值效应，这样的化学毒物应按有阈值毒物进行评价。2.2.无阈值化学毒物：目前认为，化学毒物的致癌作用无阈值化学毒物：目前认为，化学毒物的致癌作用-以及致体细胞以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零和生殖细胞突变的作用在零以上的
18、任何剂量均可发生，即具有零阈剂量阈剂量-反应关系。具体说来，凡属于反应关系。具体说来，凡属于国际癌症研究机构国际癌症研究机构IARCIARC分分类标准中类标准中2 2B B组以上的化学毒物，可以认为是致癌物，如苯丙组以上的化学毒物，可以认为是致癌物，如苯丙(A)A)芘。芘。根据待评物质的性质和特点不同，区分为有阈值化学毒物和无根据待评物质的性质和特点不同，区分为有阈值化学毒物和无阈值化学毒物进行剂量阈值化学毒物进行剂量-反应关系评价。反应关系评价。(一一)有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价 有阈值化学毒物的剂量有阈值化学毒物的剂量-反应评价方法即安全评价法。通过
19、评反应评价方法即安全评价法。通过评价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量(NOAEL)NOAEL)或出现有害效应的最低剂量或出现有害效应的最低剂量(LOAEL)LOAEL)来计算和推算出参考剂量来计算和推算出参考剂量（RfDRfD），即预期人群一生中出现有害效应绝对概率极低时，个体即预期人群一生中出现有害效应绝对概率极低时，个体或人群的终身暴露水平，相当于可接受的每日摄入量。作为基准或人群的终身暴露水平，相当于可接受的每日摄入量。作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度
20、，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。各种环境介质中的最高容许浓度。由于要经过从动物向人的外推，由于要经过从动物向人的外推，涉种间和种内差异，需要用不确定性系数涉种间和种内差异，需要用不确定性系数UFUF加以修正。加以修正。(二二)无阈值化学毒物的剂量无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价反应关系评价 这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。因此，对无阈值化学物的剂量反应关系剂量均可能发生。因此，对无阈值化学物的剂量反应关系评价是回答致癌物剂量或浓度与人群患癌反应率之间的定评价是回答致癌物剂量或浓度与人群患癌反应率之间的定
21、量关系量关系。三、暴露评定三、暴露评定-没有暴露，就不存在危险没有暴露，就不存在危险 暴露暴露评定评定(exposure assessment)exposure assessment)是危险度评价的第三个阶是危险度评价的第三个阶段，目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量，阐明暴露段，目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量，阐明暴露特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。暴露分为外暴露剂量和内暴露剂量。外暴露剂量：可用相暴露分为外暴露剂量和内暴露剂量。外暴露剂量：可用相应环境介质中的测定浓度来估计；内暴露剂量可通过内暴露的应环境介质中的测定
22、浓度来估计；内暴露剂量可通过内暴露的生物标志来反应，如体液中可铁宁的浓度反应香烟生物标志来反应，如体液中可铁宁的浓度反应香烟;血液中苯乙血液中苯乙烯、铅、镉、砷烯、铅、镉、砷;脂肪组织中多氯联苯、脂肪组织中多氯联苯、DDTDDT、DDEDDE、TCDD.TCDD.四、危险度特征分析四、危险度特征分析 危险度特征分析危险度特征分析(risk characterization)risk characterization)是危险是危险度评价的最后总结阶段。通过对前三个阶段的评定结度评价的最后总结阶段。通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算在暴露人群中，有害果进行综合、分析、判断，估算在
23、暴露人群中，有害效应发生率效应发生率(即危险度即危险度)的估计值及其可信或不确定程的估计值及其可信或不确定程度，详细说明有害化学物质可能引起的公众健康问题，度，详细说明有害化学物质可能引起的公众健康问题，最终形成管理人员可利用和易懂的文件，为政府管理最终形成管理人员可利用和易懂的文件，为政府管理机构决策提供科学依据。机构决策提供科学依据。五五 危险度管理危险度管理 危险度管理危险度管理(risk management)(risk management)是以危险度评价的结果是以危险度评价的结果为依据，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，为依据，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以达到保
24、护人民群众身体健康的目的。包括以达到保护人民群众身体健康的目的。包括3 3个要素：个要素：危险度评价危险度评价(risk evaluation)(risk evaluation)、扩散和暴露控制、扩散和暴露控制(emission and exposure control)(emission and exposure control)、危险性监测、危险性监测(risk(risk monitoring)monitoring)。三、毒性作用及其分类三、毒性作用及其分类毒性作用（毒性作用（toxic effect）o指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与指化学物本身或代谢产物在作用部位达到一
25、定数量并与组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学组织大分子互相作用，对机体产生不良或有害的生物学改变，毒性作用也就是改变，毒性作用也就是毒效应毒效应，又可称为，又可称为不良效应不良效应或或有有害效应害效应。o毒性作用的具体表现包括：毒性作用的具体表现包括：n各种功能障碍；各种功能障碍；n应激能力下降；应激能力下降；n维持机体稳态能力降低；维持机体稳态能力降低；n对于环境中其它有害因素敏感性增高等。对于环境中其它有害因素敏感性增高等。反映毒性作用的两类指标：反映毒性作用的两类指标：o特异指标特异指标n如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱堆积于如有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性
26、，使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、肺水肿等中毒表现。n如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，如苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成，各组织器官缺氧，出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。出现中枢神经系统、心血管系统及其它脏器的一系列损害。n这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常这类指标的出现与特定化学物之间有着明确的因果关系，常有助于中毒机制的阐明。有助于中毒机制的阐明。n但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指但对于某些化学物，尤其是新合成的化学物而言，这样的指标在完成
27、系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标标在完成系统的毒理学研究之前常难以确定，而且由于指标的多种多样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。的多种多样，无法对不同化学物的毒性大小进行比较。o死亡指标死亡指标n该指标简单、客观、易于观察；该指标简单、客观、易于观察；n可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；可作为衡量不同化学物毒性大小的标准；n急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；急性毒性评价中，死亡是经常使用的主要指标；n比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。比较粗糙，不能反映毒性作用的本质。不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点不同阶段试验可观察化学物的不同毒性终点（toxic end po
28、int）o急急性性毒毒性性试试验验：以以受受试试物物引引起起的的机机体体死死亡亡为为毒毒性性终终点点指标；指标；o亚亚慢慢性性和和慢慢性性毒毒性性试试验验：以以受受试试物物造造成成的的生生理理、生生化化和代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；和代谢等过程的异常改变为毒性终点指标；o遗遗传传毒毒理理学学试试验验：以以受受试试物物导导致致的的基基因因突突变变、染染色色体体畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。畸变、肿瘤形成、胚胎畸形等为毒性终点指标。化学物的毒性作用分类化学物的毒性作用分类o速发与迟发作用速发与迟发作用 immediate effect and delayed effecto局部
29、与全身作用局部与全身作用 local effect and systemic effect）o可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用 reversible effect and irreversible effecto超敏反应超敏反应 hypersensitivity reactiono高敏感性与高耐受性高敏感性与高耐受性hypersensibility and hyperresistibilityo特异质反应特异质反应 idiosyncratic reaction1速发性与迟发性作用速发性与迟发性作用（immediate effect and delayed effect）o速速发发作作用用：指指
30、某某些些外外源源化化学学物物在在一一次次暴暴露露后后的的短短时时间间内内引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。引起的即刻毒作用，如氰化物引起的急性中毒。n一一般般来来说说，接接触触化化学学物物后后迅迅速速中中毒毒，说说明明其其吸吸收收、分分布布快快，作作用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。n中中毒毒后后迅迅速速恢恢复复，说说明明化化学学物物能能很很快快被被排排出出或或被被解解毒毒，反反之之则则说明排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。说明排泄或解毒效率低，或已产生病理性损害难以恢复。o迟迟发发作作用用：指指一一次次或或多多次次暴暴露露
31、某某种种外外源源化化学学物物后后，经经一一定定的的时时间间间间隔隔才才出出现现的的毒毒作作用用，如如三三邻邻甲甲苯苯磷磷酸酸酯酯为为代代表的有机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。表的有机磷类化合物引起的迟发性神经毒性。2局部与全身作用局部与全身作用（local effect and systemic effect）o局部作用：局部作用：指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸损害作用，如酸碱对皮肤的腐蚀作用，吸入氢氰酸对呼吸道粘膜的刺激作用。道粘膜的刺激作用。o全身作用：全身作用：指外源化学物被机体吸收并分
32、布至靶器官或全指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如身后所产生的损害作用，如CO引起的全身性缺氧，铅引引起的全身性缺氧，铅引起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。起的血液、消化、神经、生殖等多系统病变。o某些化学物兼有这两种作用某些化学物兼有这两种作用n四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对四乙基铅在接触部位对皮肤有损害作用，吸收后分布到全身，对中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。中枢神经系统以及肝和肾等实质性脏器产生毒性作用。n某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱灼伤某些严重的局部作用也可间接引起全身作用，如严重的酸碱
33、灼伤后，可引起肾脏损害。后，可引起肾脏损害。3可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect）o可逆作用：可逆作用：指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒指停止暴露于外源化学物后可逐渐消失的毒作用，常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、作用，常见于接触化学物的剂量较低、接触时间较短、损伤较轻时。损伤较轻时。o不可逆作用：不可逆作用：指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继指停止暴露于外源化学物后，其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步进展，如矽肺、肝硬化、神经系统损
34、伤和恶性肿瘤。矽肺、肝硬化、神经系统损伤和恶性肿瘤。o化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修化学物的毒性作用是否可逆，主要取决于受损组织的修复和再生能力。复和再生能力。n肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。肝脏再生能力强，其多数损伤是可逆的。n中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。中枢神经再生能力很差甚至缺乏再生能力，其损伤多为不可逆的。4超敏反应超敏反应（hypersensitivity reaction）o超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相超敏反应：指机体对某些抗原初次应答后，再次接触相同抗原刺激时，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞同抗原刺激时
35、，发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。损伤为主的特异性免疫应答。o化学物所致的超敏反应特点：化学物所致的超敏反应特点：n在低剂量下即可发生；在低剂量下即可发生；n难以观察到剂量难以观察到剂量-反应关系；反应关系；n损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、损害作用表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。甚至死亡。5特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）o特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常特异质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱），主要由于基因多态性造成，的反应性（过强或过弱）
36、，主要由于基因多态性造成，与超敏反应无关。与超敏反应无关。o例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学例如某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学物表现出异常的反应性。物表现出异常的反应性。n如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰如果血清中先天性缺乏胆碱酯酶，不能将肌肉松弛剂琥珀酰胆碱及时分解，当被给予一个标准剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆胆碱及时分解，当被给予一个标准剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。碱时，则呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。n如果先天性缺乏如果先天性缺乏NADH-高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐高铁血红蛋白还原酶，则对亚硝酸盐类或其它可致高
37、铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分类或其它可致高铁血红蛋白血症的化学物质（如苯胺）十分敏感。敏感。四、损害作用与非损害作用四、损害作用与非损害作用 o外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损外源化学物在机体内可以引起一定的生物学效应，包括损害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的害作用与非损害作用。其中损害作用是外源化学物毒性的具体表现，也是毒理学的主要研究内容。具体表现，也是毒理学的主要研究内容。o需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判界，还存在亚健康状态和
38、亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。o在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损在毒理学研究中，常使用正常值来区分损害作用与非损害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标害作用。通常正常值的确定方法为，选择一群按目前标准认为是准认为是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项指标的的个体，进行某项指标的测定，作为正常值的范围。测定，作为正常值的范围。o另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进另外，还要设立未经受试物处理的对照组，与试验组进行相同指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，行相同
39、指标的测定。对照组的测定值应在正常值范围内，并与试验组的结果进行统计学分析。并与试验组的结果进行统计学分析。正常值和对照组正常值和对照组五五.选择性毒性（选择性毒性（selective toxicity）o指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织指一种化学物只对某种生物、某个靶器官组织或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种或者某些高危人群产生毒性作用，而对其它种类生物、其它器官组织或者其他人群无害。类生物、其它器官组织或者其他人群无害。o反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和反应停对人类有明显的致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。小鼠则无此作用。o苯只对人诱发白血病，对动物至今未成
40、功建立苯诱苯只对人诱发白血病，对动物至今未成功建立苯诱发白血病的模型。发白血病的模型。4445（二）靶器官（二）靶器官（target organ)是外源化学物发挥主要毒性效应的器是外源化学物发挥主要毒性效应的器官。官。如甲基汞如甲基汞脑，镉脑，镉肾，肾，CCl4肝肝 毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的毒效应的强弱取决于毒物在靶器官的浓度，但毒物蓄积的器官未必是靶器官浓度，但毒物蓄积的器官未必是靶器官。如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；如铅蓄积于骨，但骨并非靶器官；DDT蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产蓄积于脂肪组织，但不对脂肪组织产生毒作用。生毒作用。多种因素决定一个毒物的靶器官。多种因素决定一个毒
41、物的靶器官。化学物出现选择毒性的原因化学物出现选择毒性的原因o1、物种、物种和细胞学差异和细胞学差异n如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些如细菌有细胞壁，而人体细胞没有细胞壁，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。人体细胞无害。o2、不同、不同生物或组织器官生物转化过程的差异生物或组织器官生物转化过程的差异n如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。而磺胺类药物在分子结构上类似于上类似于对氨
42、基苯甲酸对氨基苯甲酸，可以竞争性拮抗对氨基苯甲，可以竞争性拮抗对氨基苯甲酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。酸参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性。n哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体哺乳动物能从食物中直接吸收叶酸，故磺胺药对人体细胞无害。细胞无害。o3、不同组织器官对化学物亲和力的差异、不同组织器官对化学物亲和力的差异n如如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。n除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤维除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤并纤
43、维化，丧失通气功能。化，丧失通气功能。o4、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异、不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异n如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。难恢复。n肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得肝脏的再生能力很强，损伤后如果脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。到修复，恢复正常功能。六六.毒效应谱（毒效应谱（Spectrum of toxic effects）o指指机体接触外源化学物后，取决于化学物的性机体接触外源化学物后，取决于化学物的性质质和作用和作用强强度，引起多种度，引起多种变变化
44、化，随着剂量的增加，随着剂量的增加可表可表现为现为：n机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体机体对外源化学物的负荷（化学物和或其代谢物在体内的量及分布）增加；内的量及分布）增加；n意义不明的生理和生化改变；意义不明的生理和生化改变；n亚临床改变；亚临床改变；n临床中毒；临床中毒；n甚至死亡；甚至死亡；毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。毒效应谱还包括致突变、致癌和致畸胎作用。死亡死亡死亡死亡临床中毒临床中毒临床中毒临床中毒亚临床改变亚临床改变亚临床改变亚临床改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变意义不明的生理生化改变外源性化合物在体内负荷增加外源性化
45、合物在体内负荷增加对对健健康康有有影影响响 损损害害作作用用对对健健康康有有潜潜在在影影响响 非非损损害害作作用用条条件件可可逆逆七七.毒物兴奋效应生物学作用毒物兴奋效应生物学作用外源性化学物外源性化学物“无毒无毒”或或“有益有益”剂量剂量中毒剂量中毒剂量致死剂量致死剂量酒精酒精（血中乙醇水平）（血中乙醇水平）0.05%0.1%0.5%一氧化碳一氧化碳（血浆蛋白结合）（血浆蛋白结合）60%司可巴比妥司可巴比妥(镇静药镇静药)（血液浓度）（血液浓度）0.1mg/dL0.7mg/dL1mg/dL阿司匹林阿司匹林0.65 gm（2片）片）9.75 gm（30片）片）34 gm（105片）片）异丁苯丙
46、酸异丁苯丙酸(布洛芬布洛芬)（抗炎、镇痛药）（抗炎、镇痛药）400 mg（2片）片）1,400 mg（7片）片）12,000 mg(60片片)Principles of Clinical Toxicology (T.Gossel and J.Bricker)八、生物学标志八、生物学标志生物学标志（生物学标志（biomarker,biological marker）o指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。标。o可以分为：可以分为：n暴露暴露
47、生物学标志生物学标志 biomarker of exposuren效应效应生物学标志生物学标志 biomarker of effectn易感易感生物学标志生物学标志 biomarker of susceptibility 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系研究与应用生物学标志的意义研究与应用生物学标志的意义o可准确判断机体接触化学物的实际水平；可准确判断机体接触化学物的实际水平；o有利于早期发现特异性损害并进行防治；有利于早期发现特异性损害并进行防治；o对于阐明毒作用机制、建立剂量对于阐明毒作用机制、建立剂量-反应关系、进行反应关系、进行毒
48、理学资料的物种间外推具有重要意义；毒理学资料的物种间外推具有重要意义；o是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。是阐明毒物接触与健康损害之间关系的有力手段。1.暴露生物学标志（暴露生物学标志（biomarker of exposure）o对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代对各种组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，谢产物，或它们与内源化学物作用的反应产物的测定值，可提供关于化学物质暴露的信息。可提供关于化学物质暴露的信息。暴露生物学标志又可分为：暴露生物学标志又可分为：o体内剂量标志：体内剂量标志：可以反映机体中特定外源化
49、学物及其代谢可以反映机体中特定外源化学物及其代谢产物的含量，即内剂量或靶剂量。产物的含量，即内剂量或靶剂量。n如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、如检测人体某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量，可以准确判断其机体暴露水平。汞、镉等重金属含量，可以准确判断其机体暴露水平。o生物效应剂量标志：生物效应剂量标志：可以反映外源化学物及其代谢产物与可以反映外源化学物及其代谢产物与某些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。某些靶细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物的含量。n如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的形如环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物，这些加合物的
50、形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确毒效应的强度。故生物效应剂量标志的使用有助于准确的建立剂量的建立剂量-反应关系。反应关系。2.效应生物学标志（效应生物学标志（biomarker of effect）o机机体体中中可可以以测测出出的的生生理理、生生化化和和行行为为等等方方面面的的异异常常或或病病理理组组织织学学等等方方面面的的改改变变，可可以以反反映映与与不不同同靶靶剂剂量量的的外外源源化学物或其代谢产物有关的健康损害效应的信息。化学物或其代谢产物有关的健康损害效应的信息。效应生物学