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1、 第五章解热第五章解热(ji r)(ji r)镇痛药与非镇痛药与非甾甾 体抗炎药体抗炎药 第一页，共三十三页。定义：定义：能使发热病人的体温恢复正常（但对正常人体温没有能使发热病人的体温恢复正常（但对正常人体温没有影响），又具有中等影响），又具有中等(zhngdng)(zhngdng)程度的镇痛作用。程度的镇痛作用。另外，这类药物还有一定的抗风湿作用（苯胺另外，这类药物还有一定的抗风湿作用（苯胺类除外），并无甾类药物的副作用。类除外），并无甾类药物的副作用。主要作用机制可能是抑制前列腺素的生物合成，主要作用机制可能是抑制前列腺素的生物合成，其解热作用是中枢性的，而其镇痛作用主要在外周。其解热作
2、用是中枢性的，而其镇痛作用主要在外周。主要用于炎症引起的钝痛，对创伤性剧痛、内脏痛无效。主要用于炎症引起的钝痛，对创伤性剧痛、内脏痛无效。不易产生耐受性及成瘾性。不易产生耐受性及成瘾性。第二页，共三十三页。非甾体抗炎药的作用非甾体抗炎药的作用(zuyng)机制机制第三页，共三十三页。对于炎症的治疗，早期(zoq)使用糖皮质激素类甾体抗炎药，但使用中经常产生依赖性，且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。第四页，共三十三页。第一节解热第一节解热(ji r)镇痛药镇痛药第五页，共三十三页。是一类具有退热及缓解疼痛的药物。解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节(tioji)中枢，使发热的体温降至正常，但对正常
3、人的体温没有影响。近年来的研究表明，前列腺素（Prostaglandine,PG）为一种发热物质，解热镇痛药可能的作用机制是抑制前列腺素在下丘脑的生物合成。这类药物的大多数在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制还原酶的活性相平行。第六页，共三十三页。近年来发现(fxin)Aspirin 为不可逆的花生四烯酸还原酶抑制剂，能抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在Aspirin 已经用于心血管系统疾病的预防和治疗。Aspirin 的副作用主要是对胃粘膜的刺激作用，甚至可引起胃及十二指肠出血等症。因此将Aspirin 制成前药，如成盐、
4、酰胺或酯。Aspirin长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于前列腺素对胃黏膜具有保护作用。而Aspirin抑制前列腺素的生物合成，使得黏膜易于受到损伤。第七页，共三十三页。分类(fn li)：水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近第八页，共三十三页。一、水杨酸类一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛(tngtng)(tngtng)。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年首先年首先合
5、成水杨酸。合成水杨酸。Aspirin Aspirin 是水杨酸类解热镇痛药的代表。是水杨酸类解热镇痛药的代表。因水扬酸的酸性较强，对胃肠道的刺激比较大，对水杨因水扬酸的酸性较强，对胃肠道的刺激比较大，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。酸的结构改造一直是人们关注的重点。18591859年首次合成年首次合成得到乙酰水杨酸，但得到乙酰水杨酸，但4040年后才应用于临床。年后才应用于临床。第九页，共三十三页。阿司匹林阿司匹林(s p ln)结构式：结构式：化学名：2（乙酰氧基）苯甲酸。又名乙酰水杨酸性质(xngzh)：白色结晶或结晶性粉末，味微酸，微溶于水，易溶于乙醇。第十页，共三十三页。合成方
6、法(fngf)：以水杨酸为原料，醋酸作溶剂，醋酐为酰化剂，进行乙酰化反应。第十一页，共三十三页。注意事项：1、在合成过程中，应严格防止(fngzh)铁质掺入，否则产品将带有颜色；2、酰化时升温不宜太快或太高，否则将产生许多副产物，其中的乙酰水杨酸酐是引起哮喘、荨麻疹等的过敏源物质。3、反应完后降温速度不宜过快，以确保反应进一步完全，残留的游离水杨酸不应超过规定标准。第十二页，共三十三页。化学性质：1、在潮湿的空气中则缓缓(hun hun)水解生成水杨酸和醋酸。第十三页，共三十三页。2、本品能与、本品能与NaOH或或Na2CO3溶液反应（中和反应，酯溶液反应（中和反应，酯发生发生(fshng)水
7、解）水解）第十四页，共三十三页。3、本品与三氯化铁试液不发生显色反应。但其稀水、本品与三氯化铁试液不发生显色反应。但其稀水溶液加热水解后，由于产生溶液加热水解后，由于产生(chnshng)水杨酸水杨酸，再加三氯化，再加三氯化铁试液，即生成铁试液，即生成紫堇色紫堇色的络合物。的络合物。第十五页，共三十三页。检查：检查：按药典规定的项目检查：其中按药典规定的项目检查：其中(qzhng)杂质水杨酸杂质水杨酸的限量为的限量为0.1%。药物代谢：药物代谢：在肝脏内水解为水杨酸，再和甘氨酸或葡萄糖在肝脏内水解为水杨酸，再和甘氨酸或葡萄糖醛酸，大部分以结合醛酸，大部分以结合(jih)形式排出体外。形式排出体
8、外。用途与贮存：用途与贮存：解热解热(ji r)、消炎、镇痛药。应密封，在干燥处保存。、消炎、镇痛药。应密封，在干燥处保存。第十六页，共三十三页。二、苯胺类二、苯胺类18751875年发现苯胺有解热作用，但其破坏血红蛋白及对年发现苯胺有解热作用，但其破坏血红蛋白及对中枢神经系统毒性大；中枢神经系统毒性大；18861886年发现乙酰苯胺有强退热作用，但毒性大；后年发现乙酰苯胺有强退热作用，但毒性大；后来合成了非那西丁，止痛效果较好。来合成了非那西丁，止痛效果较好。在研究在研究(ynji)(ynji)乙酰苯胺的体内代谢时，发现大部分转乙酰苯胺的体内代谢时，发现大部分转化为对乙酰胺基酚呈现药效，因而
9、将对乙酰氨基酚应用化为对乙酰胺基酚呈现药效，因而将对乙酰氨基酚应用于临床，从而开辟了由代谢物研究于临床，从而开辟了由代谢物研究(ynji)(ynji)新药的途径。新药的途径。第十七页，共三十三页。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Paracetamol 为为苯胺类苯胺类解热镇痛解热镇痛(zhn tn)药。其解热药。其解热镇痛镇痛(zhn tn)作用与作用与Aspirin 相当，但相当，但无抗炎、抗风湿无抗炎、抗风湿作作用，这可能归因于该药只能抑制中枢神经系统的用，这可能归因于该药只能抑制中枢神经系统的PG的合成，而不影响外周系统的的合成，而不影响外周系统的PG的合成。的合成。结构式：结构式：化学名：化学
10、名：N（4羟基羟基(qingj)苯基）苯基）乙酰胺，又名扑热息痛。乙酰胺，又名扑热息痛。第十八页，共三十三页。合成：在90%以上的乙酸中，用5%的钯炭催化氢化，可由对硝基(xio j)酚一步反应制得。第十九页，共三十三页。性质：性质：本品为白色本品为白色(bis)或类白色或类白色(bis)结晶或结晶性粉结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，微溶于水，饱和水溶液呈弱酸末，无臭，味微苦，微溶于水，饱和水溶液呈弱酸性。性。化学性质化学性质(huxu xngzh)：1、结构中有、结构中有酚羟基酚羟基，与水溶液加，与水溶液加FeCL3试液显兰试液显兰紫色。紫色。第二十页，共三十三页。水解产物对水解产物对氨基酚
11、氨基酚在酸性条件下与亚硝酸钠作用在酸性条件下与亚硝酸钠作用生成重氮盐，再加碱性生成重氮盐，再加碱性(jin xn)萘酚偶合生成红色萘酚偶合生成红色的偶氮化合物，可供鉴别。的偶氮化合物，可供鉴别。2、在酸碱条件、在酸碱条件(tiojin)下发生水解。下发生水解。第二十一页，共三十三页。体内代谢：受CYP450酶系的催化，在体内与硫酸、葡萄醛酸结合直接(zhji)排出体外，另外可脱羟基成乙酰苯胺、羟基被氧化成醌、形成氮氧化物等形式。用途与贮存用途与贮存(zhcn)：为解热镇痛药，应：为解热镇痛药，应 密闭密闭保存。保存。第二十二页，共三十三页。第二节非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药用于消炎镇痛的药物
12、，常用(chn yn)于缓解风湿热、风湿性关节炎。第二十三页，共三十三页。现用于临床的非甾体消炎药按化学结构(jigu)主要分为五大类：1、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸2、吲哚乙酸类：吲哚美辛3、芳基烷酸类：布洛芬萘普生双氯芬酸钠4、苯并噻嗪类：吡罗昔康5、3，5吡唑烷二酮类：保泰松羟布宗分类分类(fn li)第二十四页，共三十三页。一、邻氨基一、邻氨基(nj)苯甲酸类：苯甲酸类：甲芬那酸甲芬那酸第二十五页，共三十三页。二、吲哚二、吲哚(yn du)乙酸类乙酸类吲哚美辛吲哚美辛结构式：结构式：化学名：化学名：2甲基甲基1（4氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）5甲甲氧基吲哚氧基吲哚(yn du)3醋酸，又名：
13、消炎痛醋酸，又名：消炎痛第二十六页，共三十三页。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类布洛芬布洛芬结构式：结构式：化学名：化学名：2（4异丁基苯基异丁基苯基(bn j)）丙酸，又名异丁苯）丙酸，又名异丁苯丙酸丙酸 甲基甲基4（2甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸第二十七页，共三十三页。性质：性质：白色结晶性粉末白色结晶性粉末(fnm)，稍有异臭，不溶于水，易溶，稍有异臭，不溶于水，易溶于乙醇碱性溶液中。于乙醇碱性溶液中。异羟肟酸铁反应：异羟肟酸铁反应：先与醇成脂，在碱性溶液中与盐酸羟胺作用，生成先与醇成脂，在碱性溶液中与盐酸羟胺作用，生成羟肟酸。在酸性溶液中与氯化铁反应，生成红色至暗紫羟肟酸。在酸性溶液中
14、与氯化铁反应，生成红色至暗紫色的羟肟酸铁。色的羟肟酸铁。用途与贮存用途与贮存(zhcn)：本品为消炎镇痛药。常用于风湿关节炎、神经炎、咽本品为消炎镇痛药。常用于风湿关节炎、神经炎、咽喉炎等，应密闭保存。喉炎等，应密闭保存。第二十八页，共三十三页。萘普生萘普生结构式：结构式：化学名：（）化学名：（）甲基甲基6甲氧基甲氧基2萘乙酸萘乙酸第二十九页，共三十三页。性质：性质：为白色或类白色结晶性粉未，无臭或几乎无臭，不为白色或类白色结晶性粉未，无臭或几乎无臭，不溶于水。溶于水。用途与贮存：用途与贮存：本品消炎、镇痛、解热作用本品消炎、镇痛、解热作用(zuyng)均比阿司匹林强，均比阿司匹林强，药效长，
15、副作用药效长，副作用(zuyng)小，特别适用于胃肠道疾患而不适小，特别适用于胃肠道疾患而不适用阿司匹林的患者。应遮光、密闭保存。用阿司匹林的患者。应遮光、密闭保存。第三十页，共三十三页。四、苯并噻嗪类四、苯并噻嗪类四、苯并噻嗪类四、苯并噻嗪类吡罗昔康吡罗昔康4羟基(qingj)2甲基N2吡啶基2H1,2苯并噻嗪3甲酰胺1,1二氧化物第三十一页，共三十三页。五、五、五、五、3 3，5 5吡唑烷二酮类：吡唑烷二酮类：吡唑烷二酮类：吡唑烷二酮类：羟基羟基羟基羟基(qingj)(qingj)保泰松保泰松保泰松保泰松第三十二页，共三十三页。内容(nirng)总结第五章解热镇痛药与非甾 体抗炎药。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后才应用于临床。1、在合成过程(guchng)中，应严格防止铁质掺入，否则产品将带有颜色。2、本品能与NaOH或Na2CO3溶液反应（中和反应，酯发生水解）。在肝脏内水解为水杨酸，再和甘氨酸或葡萄糖醛酸，大部分以结合形式排出体外。2、吲哚乙酸类：吲哚美辛。5、3，5吡唑烷二酮类：保泰松羟布宗。羟基保泰松第三十三页，共三十三页。