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1、第六章第六章 解热解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一页，共八十一页。1.1.解热解热(ji r)(ji r)镇痛药镇痛药 Antipyretic Analgesicso解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常o对正常人的体温没有对正常人的体温没有(mi yu)(mi yu)影响影响第二页，共八十一页。解热解热(ji r)镇痛药的作用机制镇痛药的作用机制解热解热(ji r
2、)(ji r)镇痛药可能的作用机制是抑制镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合成在下丘脑的生物合成.(抑制了抑制了PG环氧酶环氧酶)但发现但发现,中枢的中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.发热作用有可能有外周作用参与发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性
3、白细胞致热原.第三页，共八十一页。第四页，共八十一页。吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药作用机制作用机制:作用于阿片受体作用于阿片受体 抑制抑制PG的生物合成的生物合成(hchng)适应症适应症:中枢镇痛、中枢镇痛、外周钝痛外周钝痛 内脏绞痛内脏绞痛 副作用副作用:麻醉、成瘾、麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制耐药、呼吸抑制o外周钝痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛第五页，共八十一页。解热镇痛药的结构解热镇痛药的结构(jigu)类型类型o水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林(s p ln)o苯胺类苯胺类:对乙酰氨基酚
4、对乙酰氨基酚o吡唑酮类吡唑酮类:安乃近安乃近第六页，共八十一页。一一.水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林(s p ln)o2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 第七页，共八十一页。理化理化(lhu)性质性质1.性状性状:o白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋无臭或微带醋酸臭味酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇在乙醇(y chn)中易溶中易溶,在氯仿或乙醚中溶在氯仿或乙醚中溶解解,在水中或无水乙醚中微溶在水中或无水乙醚中微溶.第八页，共八十一页。2.弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,但同时但同时分解分解.o阿司匹林固体阿司匹林
5、固体(gt)遇湿气即缓慢水解遇湿气即缓慢水解.第九页，共八十一页。3.水解产物水杨酸易被氧化水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性酚羟基的还原性):o在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.o水溶液变化更快水溶液变化更快.o碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子(lz)可促进反应可促进反应.o分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.黄色黄色(hungs)或或蓝至黑色蓝至黑色第十页，共八十一页。4.鉴别反应鉴别反应:oAspirin的水溶液加热的水溶液加热,放冷后放冷后,与三氯化铁溶液与三氯化铁
6、溶液(rngy)反应反应紫堇色紫堇色oAspirin的碳酸钠溶液加热的碳酸钠溶液加热,放冷后放冷后,与稀硫酸反应与稀硫酸反应白色沉淀和醋酸臭气白色沉淀和醋酸臭气.第十一页，共八十一页。合成(hchng)第十二页，共八十一页。体内体内(t ni)代谢代谢第十三页，共八十一页。临床临床(ln chun)用途用途oAspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.o广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.oAspirin还能抑制血小板中血栓素还能抑制血小板中血栓
7、素A2的合成的合成,具具有强效的抑制血小板凝集作用有强效的抑制血小板凝集作用.o用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗.预防血栓预防血栓(xushun)的形成的形成.o预防结肠癌预防结肠癌.第十四页，共八十一页。不良反应不良反应o对胃粘膜的刺激对胃粘膜的刺激,可引起可引起(ynq)胃和十二指肠出血胃和十二指肠出血等症等症.o由于游离羧基的存在由于游离羧基的存在第十五页，共八十一页。二二.苯胺苯胺(bn n)类类:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚:N-(4-羟基(qingj)苯基)乙酰胺第十六页，共八十一页。理化理化(lhu)性质性质1.性状性状:oParacetamol为白色结晶
8、或结晶性为白色结晶或结晶性粉末粉末,无臭无臭,味微苦味微苦.o在热水在热水(r shu)或乙醇中易溶或乙醇中易溶,在丙酮中溶在丙酮中溶解解,在水中略溶在水中略溶.第十七页，共八十一页。2.稳定性稳定性:oParacetamol在空气中稳定在空气中稳定.o水溶液的稳定性与水溶液的稳定性与pH值有关值有关.pH=6时最稳定时最稳定.在酸碱性条件在酸碱性条件(tiojin)下下,稳定性差稳定性差,易水解易水解第十八页，共八十一页。3.鉴别鉴别(jinbi)反应反应:oParacetamol的水溶液与三氯化铁溶的水溶液与三氯化铁溶液反应液反应蓝紫色蓝紫色oParacetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸的稀
9、盐酸溶液与亚硝酸钠反应后钠反应后,与碱性的与碱性的-萘酚反应萘酚反应红色红色对氨基酚的重氮偶合反应对氨基酚的重氮偶合反应第十九页，共八十一页。体内(t ni)代谢第二十页，共八十一页。临床临床(ln chun)用途用途oParacetamol具有良好的解热镇痛具有良好的解热镇痛(zhn tn)作用作用.o临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等经等.oParacetamol解热镇痛作用与阿司匹林相解热镇痛作用与阿司匹林相当当,但无抗炎作用但无抗炎作用:oParacetamol只能抑制中枢神经系统的只能抑制中枢神经系统的PG合成合成,对外周的对外周的PG合
10、成无影响合成无影响.第二十一页，共八十一页。贝诺酯贝诺酯(Benorilate):o制成酯制成酯(阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)o又称扑炎痛又称扑炎痛.o适宜儿童适宜儿童(r tng)解热解热.第二十二页，共八十一页。前 药拼 合 原 理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内进过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥(fhu)其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同(xitng)加强药效,降低毒副作用
11、。重要(zhngyo)(zhngyo)概念第二十三页，共八十一页。氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o阿司匹林阿司匹林(s p ln)羧基对位引入对氟苯基羧基对位引入对氟苯基第二十四页，共八十一页。二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o水杨酸的羧基对位水杨酸的羧基对位(du wi)引入引入2,4-二氟苯基二氟苯基第二十五页，共八十一页。2.非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso炎症为机体炎症为机体(jt)对感染的一种防御机制对感染的一种防御机制,主要主要表现为红肿、疼痛等表现为红肿、疼痛等.o非甾体抗炎药非甾体抗炎药相对
12、甾体抗炎药相对甾体抗炎药(如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松)而言而言.o解热镇痛药解热镇痛药(阿司匹林阿司匹林 )也具有抗炎抗风也具有抗炎抗风湿作用湿作用(苯胺类除外苯胺类除外),),但副作用较大但副作用较大.第二十六页，共八十一页。第二节 非甾体抗炎药水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应(fnyng)或造成凝血临床临床(ln chun)(ln chun)用于抗炎的药用于抗炎的药甾类40年代(nindi):糖皮质激素，结构复杂，副作用严重非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20第二十七页，共八十一页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他(qt)类非甾体抗炎药按
13、结构(jigu)分类第二十八页，共八十一页。一、吡唑酮类一、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林(n t b ln)(n t b ln)氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林(n(n t b ln)t b ln)在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效(yuxio)(yuxio)的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林（Antip
14、yrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环改造，主要是环改造，主要是环改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在中的甲氨基，在
15、中的甲氨基，在中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。第二十九页，共八十一页。一、吡唑酮类一、吡唑酮类一、吡唑酮类一、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾
16、广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于等，后退出了临床，我国已于等，后退出了临床，我国已于等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰(toti)(toti)。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性的水溶性，在其结构中引入水溶性的水溶性，在其结构中引入水溶性的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（基团亚甲基磺酸钠，得到了安
17、乃近（基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、镇痛作）。该品的解热、镇痛作）。该品的解热、镇痛作）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Meta
18、mizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多成了许多成了许多成了许多3-3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑
19、酮类化合物，其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。第三十页，共八十一页。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制o抑制抑制PG的合成酶的合成酶,从而抑制从而抑制PG 的生物合成的生物合成.o临床用途临床用途o主要主要(zhyo)用于治疗胶原组织疾病用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨
20、关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等等第三十一页，共八十一页。非甾体抗炎药的结构非甾体抗炎药的结构(jigu)(jigu)类型类型1.1.吡唑酮类吡唑酮类:羟布宗羟布宗2.2.吲哚乙酸吲哚乙酸(y sun)(y sun)类类:吲哚美辛吲哚美辛3.3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸甲芬钠酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类:吡罗昔康吡罗昔康5.5.苯乙酸类苯乙酸类:双氯芬钠酸双氯芬钠酸6.6.芳基丙酸类芳基丙酸类:布洛芬布洛芬第三十二页，共八十一页。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphen
21、butazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-羟基羟基羟基羟基(qingj)(qingj)(qingj)(qingj)苯基）苯基）苯基）苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydrox
22、yphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 第三十三页，共八十一页。羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢(dixi)(dixi)第三十四页，共八十一页。羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成(hchng)(hchng)第三十五页，共八十一页。二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸
23、类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐如恶心、呕吐如恶心、呕吐如恶心、呕吐(u t)(u t)
24、、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等嗜睡等嗜睡等嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环(bn hun)(bn hun)（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）
25、上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代基位取代基位取代基位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性
26、芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以原子若以原子若以原
27、子若以其电子等排体其电子等排体其电子等排体其电子等排体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸吡啶甲酸吡啶甲酸吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字。第三十六页，共八十一页。药药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenami
28、c AcidCHHCF3H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类第三十七页，共八十一页。单氯单氯那芬那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H第三十八页，共八十一页。甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名
29、化学名化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基二甲基苯基二甲基苯基二甲基苯基(bn j)(bn j)(bn j)(bn j)）氨基）氨基）氨基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acid第三十九页，共八十一页。二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那
30、酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢(dixi)(dixi)第四十页，共八十一页。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸(y(y sun)sun)类类类类1.1.吲哚吲哚吲哚吲哚(yn du)(yn du)乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-5-5-羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑
31、到年代，研究者考虑到5-5-5-5-羟色胺是炎症介质之一羟色胺是炎症介质之一羟色胺是炎症介质之一羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨和风湿痛患者的色氨和风湿痛患者的色氨和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-5-羟色胺的生物来源与色羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-5-羟色胺，
32、即吲哚衍生羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选(shixun)(shixun)了合成得到的了合成得到的350350个吲哚类个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保倍，比保泰松强泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗现，吲哚美辛的抗炎作用并不
33、是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。第四十一页，共八十一页。对对对对indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，3 3 3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其基若用醛、醇
34、、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其(yq)(yq)(yq)(yq)酸性强度成正酸性强度成正酸性强度成正酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其活性无改变；但位引入甲基，其活性无改变；但位引入甲基，其活性无改变；但位引入甲基，其活性无改变；但位引位引位引位引入羟基则活性下降。入羟基则活性下降。入羟基则活性下降。入羟基则活性下降。5 5
35、5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物位芳环取代物位芳环取代物位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立
36、体排斥作用，可使的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有甲氧芳酰基处于与具有甲氧芳酰基处于与具有甲氧芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗上的酰化取代物比烷化取代物抗上的酰化取代物比烷化取代物抗上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。炎活性强，故常用芳酰基取代
37、。炎活性强，故常用芳酰基取代。炎活性强，故常用芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SO，SHCF3SHCF3SHCF3SHCF3。1.1.吲哚吲哚吲哚吲哚(yn du)(yn du)乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛Sulindac zidometacinSulindac zidometacin第四十二页
38、，共八十一页。利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N N N换成换成换成换成CHCHCHCH得到茚类衍生物，找到了舒林酸得到茚类衍生物，找到了舒林酸得到茚类衍生物，找到了舒林酸得到茚类衍生物，找到了舒林酸（sulindacsulindacsulindacsulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z Z Z），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯）
39、，这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有基化合物而显
40、示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacinzidometacinzidometacin）为）为）为）为indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin中氯原子中氯原子中氯原子中氯原子(yunz)(yunz)(yunz)(yunz)以叠
41、氮基取代的化合物，以叠氮基取代的化合物，以叠氮基取代的化合物，以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比动物实验显示比动物实验显示比动物实验显示比indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。1.1.吲哚吲哚吲哚吲哚(yn du)(yn du)乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物乙酸衍生物舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现(fxin)(fxin)吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺
42、激较大，且对肝功能和造血吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理，用 -CH=CH=CH=CH=代替代替代替代替 N=,N=,N=,N=,将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（SulindaeS
43、ulindaeSulindaeSulindae），其），其），其），其抗炎效果是吲哚美辛的抗炎效果是吲哚美辛的抗炎效果是吲哚美辛的抗炎效果是吲哚美辛的1/21/21/21/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫个前体药物，需要在体内经肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰基
44、后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰基后才能产生生物活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，期长。因此，舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。耐受性较好。耐受性较好。耐受性较好。第四十三页，共八十一页。舒舒林林酸酸的的代代谢谢(dixi)第四十四页，共八十一页。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类吲哚吲哚(yn du)(yn du)美辛美
45、辛 lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚(yn du)-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第四十五页，共八十一页。吲哚吲哚(yn du)美辛美辛代谢代谢第四十六页，共八十一页。吲哚美辛的结构吲哚美辛的结构(jigu)与活性关系与活性关系 3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，
46、位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。2-2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-N-芳烷基芳烷基芳烷基芳烷基(wn j)(wn j)处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。处于与具
47、有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。5-5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及后得到的化合物比未取代的化合物及后得到的化合物比未取代的化合物及后得到的化合物比未取代的化合物及5-5-氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。氯取代的化合物活性强。1-1-位位位位N-
48、N-酰基化比酰基化比酰基化比酰基化比N-N-烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，N-N-芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。N-N-芳酰基对芳酰基对芳酰基对芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：位取代基对活性的影响顺序为：位取代基对活性的影响顺序为：位取代基对活性的影响顺序为：Cl,F,CH3S CH3SO,SH CF3 Cl,F,CH3S CH3SO,SH CF3。利用插。利用插。利用插。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性
49、。烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。第四十七页，共八十一页。三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸芳基乙酸(y(y sun)sun)类类类类2.2.其他其他其他其他(qt)(qt)芳基乙酸药物芳基乙酸药物芳基乙酸药物芳基乙酸药物 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核，即成结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠（了托美丁钠（Tolmetin
50、 Sodium）。本品经动物试验证）。本品经动物试验证明具有较强的解热明具有较强的解热(ji r)作用，其消炎和镇痛作用分作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的别为保泰松的313倍和倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。第四十八页，共八十一页。依托度酸（依托度酸（依托度酸（依托度酸（Etodol