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1、第二十二、二十三、二十四章合并讲解 第二十二章血栓性疾病及其实验诊断一、弥散性血管内凝血二、血栓前状态三、易栓症一、弥散性血管内凝血1 .概述 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, 1）10是由于多种病因所引 起的病理生理过程的个中间环节。其特点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管 中沉积，形成广泛性微血栓。在此过程中，消耗了大量血小板，使血小板减少和功能异常，消耗了大量凝 血因子使凝血活性减低。同时，通过内激活途径发生了继发性纤溶亢进。DIC常发生于严重感染（败血症、重症肝炎）、严重创伤（挤压伤、体外循环）、广泛性
2、手术（扩大根 治术、大面积烧伤）、恶性肿瘤（广泛转移、AML-M3）.产科意外（羊水栓塞、胎盘早剥）以及其他疾病 等。临床上可分为急性、慢性和亚急性三种。2 .筛查试验及其变化特点 血小板计数：DIC时，一般为（50100） Xl（）9/X处于代偿时，可大于OOXIO,/L,但不会超 过 150X107L；（2）血浆纤维蛋白原含量测定：D量时明显降低，一般小于L5g/L,或者呈进行性下降（由于部分患 者基础Fg含量较高）。亦有少数因代偿过度而4g/L者。（3） APTT、PT、TT测定均可延长,但DIC早期和慢性DIC时可在正常范围。3 .诊断试验及其变化特点（1）优球蛋白溶解时间（ELT）测
3、定：DIC时因纤溶活性增高，ELT缩短，常小于70min。但在纤溶酶 原代偿，尤其是外源性纤溶酶原和纤维蛋白原补充时，纠正了纤溶激活物在受检样本中的亢进作用，使ELT 恢复正常，甚至超过4h,可导致判断困难。故在DIC诊断中，对ELT这一指标要综合分析。（2）血浆鱼精蛋白副凝固（3P）试验：在DIC失代偿时为阳性，但敏感性不佳，假阴性结果较多。（3）血清FDP测定：DIC时明显高于正常值，一般大于4011 g/L。本试验被认为是DIC诊断中最敏感 的指标之一。4 .早期DIC的实验诊断（1）主要指标：同时有以下3项以上异常。1）血小板计数低于lOOXlO/L,或进行性下降（肝病、白血病低于50
4、X107L）,或有2项以上血浆 血小板活化产物升高，如B-TG、PF4、TXB2和GMPT40。2）血浆Fg含量低于L5g/L或进行性降低,或超过4.0g/L （白血病、恶性肿瘤低于1. 8g/L,肝病低 于 1. Og/L） o3） 3P试验阳性或FDP超过2011 g/L （肝病超过60ug/L）,或D-二聚体升高或阳性。4）血浆PT时间缩短或较正常对照延长3s以上，或呈动态变化（肝病超过5s以上）。5） PLG含量和活性降低。6） ATHI含量和活性降低（肝病不适用）。7）血浆因子VID : C低于50% （肝病必备）。（2）疑难病例应有以下一项以上异常。因子VU1 ： C降低，vWF
5、： Ag升高。VUI ： C/vWF : Ag比值降低（低于1:1）；血浆凝血酶碎片（R+2）升高；PAP升高；血或尿FPA升高。5. DIC继发性与原发性纤溶亢进的鉴别原发性纤溶DIC继发性纤溶BPCNP-TGNtPF4NtGMP-140NtR+2NtFPANtSFMCNtPCPNtD-二聚体NtBb142肽tNBf 15-42 肽Nt二、血栓前状态1 .概念 血栓前状态也称为血栓前期（prethrombotic phase）,是指血液有形成分和无形成分的生化 学和流变学发生某些变化，这些变化可以反映：1）血管内皮细胞受损或受刺激。2）血小板和白细胞被激活或功能亢进。3）凝血因子含量增高或被
6、活化。4）抗凝蛋白含量减少或结构异常。5）纤溶成分含量减低或活性减弱。6）血液黏度增高或血流减慢等一系列的病理状态.血栓前状态仅仅是一种血栓与止血的病理状态，可 以长时期存在，故临床上常无特异性的临床症状和体征。2 .分子标志物检查血栓前状态和血栓性疾病分子标志物检测的结果分子标志物化学性质病理生理过程心肌梗 死脑梗 死深静脉血栓 形成DIC血栓前状 态血管损伤标志物vWF蛋白质各种血栓病均增高ttttt/NET-1蛋白肽血管损伤时增高ttIt/ iNTM蛋白质血管损伤时增高ttt/N6-酮-PGFla蛋白质血管损伤时降低! /N1 /NIl/NN血小板活化标志 物P-TG蛋白质a颗粒释放增多
7、ttt/NttPF4碱性蛋白a颗粒释放增多ttt /Ntt5HT吧噪胺致密颗粒释放增多ttt/NttTXB2花生四烯酸衍 生物血小板活化增多ftt/Nt/NtGMP-140蛋白肽颗粒释放增多ttttt凝血因子活化标 志物TF脂蛋白组织和血管损伤增 高ttt/It/NTFPI蛋白质由于消耗而减低It/It/lF1+2蛋白肽随凝血酶生成而增 多tt /NtttFPA蛋白肽随纤维蛋白生成而 增多tt /Nttt抗凝蛋白活 性标志物TAT蛋白质随凝血酶生成而增 而tt /NtttPCP蛋白肽随蛋白c活化而增 高ft /Ntt纤溶活化 标志物t-PA蛋白质血管调节时增高或 降低IIl/N1/ tl/NP
8、AI蛋白质血管调节时增加fttt/ItPAP蛋白质随纤溶酶增加而增 多tt /NttNBP 15-42蛋白肽随纤溶激活而增多tt /NttNFDP蛋白肽随纤溶激活而增多tttttD-D蛋白肽随纤溶激活而增多ttttt三、易栓症1 .概念 易栓症(thrombophilia)于1965年由Egeberg在报道首例遗传性抗凝血酶HI缺乏症伴血栓 栓塞时提出。近年来，该词的含义扩大到其他有血栓栓塞的遗传性抗凝蛋白缺陷、凝血因子缺陷、纤溶成 分缺陷以及代谢障碍等疾病。2 .分类及特征易栓症的分类及其特征发生率(%)4遗传方 式血栓特征血栓形成机制1.抗凝活性缺陷ATin缺陷2. 6-2. 8AD静脉血
9、栓不能抑制凝血酶和因子XaHc-n缺陷0. 75II型IlaIN0. 75II bNN0. 75蛋白S缺陷PS : ATPS ： AgFPS ： AgI型I1III型IlaINNII bINIAPC抵抗FVa缺陷APC-SR诊断值参考值纯合子型0. 450. 84杂合子型0. 45-0. 700. 84He-II缺陷He-II ： AHe- II : AgI型IIn型IN纤溶酶原缺乏PLG ： APLG ： AgI型INH型I1PAI-1过多束臂试验PAI ： APAI ： Agt-PA前ttN后1 tt tN/t以下关于弥散性血管内凝血的描述，错误的是A.血小板计数进行性下降B. D-D二聚
10、体阳性C.血浆纤维蛋白原含量低于1. 5g/LD.凝血酶原时间延长对照3s以上E.纤溶酶原含量增高正确答案E答案解析J DIC时，血浆纤维蛋白原含量明显降低，一般小于1.5g/L。关于DIC,下列说法错误的是A.高凝血期、消耗性低凝血期、继发性纤溶期不能截然分开B.临床上分为急性型、亚急性型和慢性型C. DIC是一种凝血障碍性疾病D.急性早期常见的是血液呈高凝状态E.急性DIC如不及时抢救预后不佳正确答案J C答案解析弥散性血管内凝血(DIC)是由丁多种病因所引起的病理生理过程的一个中间环节，其特 点是体内有血小板聚集，病理性凝血酶生成，纤维蛋白在微血管中沉积，形成广泛性微血栓。第二十三章抗栓
11、与溶栓治疗的实验室监测一、抗凝治疗的监测L肝素抗凝治疗(1)抗凝机制：肝素是一种酸性黏多糖，由体内肥大细胞合成并贮存，此种细胞分布在血管壁，故所 有组织和器官几乎均含有微量的肝素。正常人血液中肝素含量很低，仅为9mg/L。肝素的抗凝作用通过以下 作用来实现。抗凝血睡作用；抗凝血因子Xa、IXa、Xia、Xlla及KK的作用；抑制血小板；促进纤溶；改变血液黏滞性。肝素抗凝治疗中最常见、最主要的并发症为出血，发生率报道不一，范围为033%, 平均蒲10%,其次是血小板减少。偶可见其他并发症如过敏反应等。(2)监测指标1 ) APTT：它是监测普通肝素的首选指标。据报道,应用小剂量肝素(500010
12、000U/24h),可以不作 监测。应用10000U/24h者，APTT可延长至正常值(3143s)的1.51.7倍,也不至于引起出血并发症。 但是在应用中等剂量(10000-20000U/24h)和大剂量(20000-30000U/24h)时，必须作监测试验，使APTT 较正常对照值延长1.52. 5倍。这既可取得最佳抗凝疗效，又无严重的出血风险。2)血浆肝素浓度监测：它是肝素监测的又一较为理想的指标。据报道，比较各种方法检测血浆肝素的 最低浓度，其敏感性和特异性依次为微电泳法(0.0025U/ml),加钙凝血酶法(TCCT, 0. 005U/ml),发色 底物法(CS, O.OlU/ml)
13、、凝血酶法(TT, 0.01U/ml) Funct)orui CoiguUbon Factor!AKojfltcU ProMinC and prolmS（2）监测指标：由于应用的剂量过大或个体的耐受性不同，U服防凝剂（华法林、新抗凝）的出血发 生率可达7. 1%20. 5%。可选用下列试验作为监测的指标。1）PT：它是监测口服抗凝剂的首选指标。据报道,在应用口服抗凝剂过程中，使PT维持在正常对照 值（12.0 1.0s）的1.52.0倍，使凝血酶原时间比率（PTR）维持在L 52.0为佳。若PTR大于2. 0, 出血发生率为22%；而在PTR小于2.0时，出血发生率仅为4%。2）F监测：在口服
14、抗凝剂的起始阶段，首先是半寿期短的因子VII活性迅速减低，随后才是因子X和H 的活性减低。因此，当PT开始延长时，仅反映因子VII活性减低，而不能全面地反映其他因子的活性。这也 意味着尽管PT检测值在有效治疗范围内，患者却不一定能获得足够的抗凝效果。此外，应用小剂量口服抗凝剂治疗时，PT也不够敏感。为了克服上述缺点，有人检测R.2,使其稳定在 O 101.5nmol/L之间对监测口服抗凝剂较为理想参考值为（0. 400. 23） nmol/Lo二、抗血小板治疗的监测1 .阿司匹林治疗的检测 阿司匹林的抗血小板机制为抑制血小板中环氧酶，从而抑制了 TXA2的合成， 后者有引起血小板聚集的作用。应
15、用小剂量阿司匹林（75100mg/d）已能达到较好的治疗效果而不会引起 出血并发症，故通常不需作监测试验。但应注意临床上有些患者出现“阿司匹林抵抗”现象，此时应改用 其他抗血小板药物进行治疗。2 .唯氯哦咤治疗检测 临床上越来越多地应用哩氯毗呢。口服剂量250500mg/d时，在开始用药的1 8周内，需每周检测血小板聚集试验（PAgT）、出血时间（BT）和血小板计数各1次，使PAgT抑制率维持 在参考值的30%50%, BT （国际标准化出血时间测定器法）延长是参考值（6.92. 5min）的1.52.0倍, PLT减低是参考值低限（lOOXIOJ/L）的50%60与为宜。三、溶栓治疗的监测溶
16、栓治疗的主要并发症是出血。据统计，轻度出血的发生率为5%30斩重度出血发生率为现2%, 致命性脑出血的发生率为0.2%1. 1%。常用下列试验作为监测的指标。Fg、TT和FDP监测 持续应用溶栓药物，如链激的（SK）、尿激的（UK）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA） 等，可致机体处于高纤溶状态。当Fg低于L5g/L, TT超过正常对照3倍,FDP超过40体g/L时,其临床出 血并发症增加3倍。因此，目前多数学者认为，维持Fg在1.21.5g/L, TT在正常对照的1.52. 5倍， FDP在0. 30. 4g/L时最为合适。第二十四章出凝血试验的自动化凝血仪的检测原理和方法L凝固法也称为生物学
17、法，将凝血因子或激活剂加入到血浆中，使血浆发生凝固，凝血仪记录血浆凝固过程中 一系列的变化（如光、电、机械运动等），并将这些变化的信号转变成数据，计算机处理分析后得出检测 结果，目前在凝血仪上使用的凝固法大致分为三类：光学法、黏度法和电流法。（1）光学法：待测血浆在凝固过程中，纤维蛋白原逐渐转变为纤维蛋白，其理学性质也发生改变，透 射光和散射光强度发生改变，凝血仪根据这种光学性质的改变来判断凝固终点。光学法可分为透射比浊法 和散射比浊法。（2）黏度法：在待测血浆中加入小磁珠，利用变化的磁场使小磁珠产生运动，随血浆的凝固，血液黏 度增加，小磁珠的运动逐渐减弱，仪器根据小磁珠运动强度的变化来确定凝
18、固终点。（3）电流法：该法将待测血浆作为电路的一部分，由于纤维蛋白具有导电性，可利用电流的切断与否 来判断纤维蛋白的形成与否，即判断凝固终点。3 .发色底物法该法主要是利用测定产色物质的吸光度变化来推算所测定物质的含量。基本原理为：首先人工合成含 某种活性能裂解点的化合物，此化合物上连接有产色物质（如对硝基苯胺，PNA）,待测血浆中含有活性酹 或往样品中加入活性酶，化合物中的产色物质可被裂解下来，使待测样本出现颜色变化，根据此颜色变化 可推算出被检物质的含量。一般产色物质选用PNA,游离的PNA呈黄色，测定波长为405nm,而连接PNA的 化合物为无色。利用该法检测的物质有ATIH、PLG、P
19、C、PS等。4 .免疫学法利用抗原抗体的特异性结合反应来对被测物质进行定量。自动凝血仪多采用免疫比浊法进行测定，又 分为透射免疫比浊法和散射免疫比浊法。利用该法检测的物质有D-二聚体等。患者男性，15岁。发热3天，有上呼吸道感染史。并出现双下肢皮肤紫瘢。实验室检查：Hbi20g/L, WBC5. 5X 107L, PLT120X107L；束臂试验阳性，凝血酶原时间12s （对照12s）,血块收缩良好，纤维蛋 白原定量3.5g/L,该患者最可能的诊断是A.过敏性紫瘢8 .血友病C.遗传性纤维蛋白原缺陷症D.DICE.原发性血小板减少性紫瘢正确答案A答案解析由题干可知该患者双下肢皮肤紫瘢，束臂试验
20、阳性，其余检查指标均正常，所以判断为 过敏性紫瘢。临床上以肌肉和关节腔出血为主要表现的患者，应选用的筛选试验是A.出血时间，血小板计数，血小板功能试验B.凝血时间，出血时间，纤维蛋白原测定C.活化部分凝血活防时间，出血时间，凝血酹原时间D.束臂试验，出血时间，血小板计数E.血小板计数，凝血酶时间，纤维蛋白测定正确答案C答案解析临床上以肌肉和关节腔出血为主要表现的患者是因为凝血因子异常导致的，所以该题选C 选项。男性，3（）岁，轻微外伤后，臀部出现一个大的血肿。病人既往无出血病史，其兄有类似出血症状。检 验结果：血小板300X107L； APTT66秒（对照50秒）；PT15秒（对照13秒）；T
21、T19秒（对照19秒）； Fg3. 6g/Lo该患者最可能的诊断是A. ITPB.血友病C.遗传性因子XIII缺乏症D.DICE.血小板减少性紫瘢正确答案B答案解析由题干可知该患者检查结果只有APTT异常，其余检查均正常。ITP血小板计数明显减低, 所以可以排除A选项；遗传性因子XHI缺乏症APTT和PT正常，所以可以排除C选项；DIC时血小板低 于100X107L,所以可以排除D选项。血小板减少性紫瘢是一种以血小板减少为特征的出血性疾病， 所以可以排除E选项。在口服抗凝药的起始阶段，首先迅速减低的凝血因子是A.FHB. FV1IC. EIXD.FXE.EXI1正确答案B答案解析在口服抗凝药的起始阶段，首先迅速减低的凝血因子是FVII。下列血浆纤溶酶原活性减低的是A. DICB.下肢静脉血栓C.血小板减少症D.心肌梗死E.冠心病I正确答案JA答案解析血浆纤溶酶原活性减低的是：DICo下列说法错误的是A.无纤维蛋白原血症的纤维蛋白原含量WO. 5g/LB.遗传性因子X川缺乏症其纯合子型有延迟性出血倾向的特点C.缺乏维生素K可引起因子H、V、【X、X缺乏D.肝素样抗凝物质增多时，TT延长，可被甲苯胺蓝所纠正E.肝素样抗凝物质增多时，TT延长，不能被正常血浆所纠正正确答案CI1答案解析缺乏维生素K可引起因子II、VH、IX、X缺乏。