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1、低血糖与糖尿病浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院 周嘉强周嘉强DCCT:低血糖发生率与低血糖发生率与HbA1c达标率及糖尿病并发症相关达标率及糖尿病并发症相关HbA1c(%)5.56.0 6.57.07.58.0 8.59.0 9.5 10.0糖尿病微血管并发症糖尿病微血管并发症低血糖低血糖10.5DCCT Research Group.N.Eng.J.Med.1993;329:977986.ACCORD事后流行病学分析事后流行病学分析严重低血糖与糖尿病病程，年龄，严重低血糖与糖尿病病程，年龄，BMI，血肌酐水平，神经病变相关，血肌酐水平，神经病变相关VADT低血糖是心血
2、管事件的重要危险因素低血糖是心血管事件的重要危险因素对心血管有益对心血管有益对心血管有害对心血管有害EASD 2008风险化风险化一次严重的医源性低血糖或由此诱发一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处糖在正常范围所带来的益处人体对低血糖与高血糖的容忍度不同人体对低血糖与高血糖的容忍度不同Metabolic Syndrome and Robustness Tradeoffs.Diabetes.2004 Dec;53 Suppl 3:S6-S15.低低血血糖糖 高血糖高血糖 严重神经低血糖症严重神经低血糖症意识水平降
3、低意识水平降低惊厥惊厥昏迷昏迷神经生理学神经生理学机能障碍机能障碍诱发的反应诱发的反应症状发作症状发作自发的自发的神经低血糖神经低血糖抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L4.6mmol/L拮抗激素释放拮抗激素释放胰高血糖素胰高血糖素 肾上腺素肾上腺素 3.8mmol/L3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L2.8mmol/L认知功能障碍认知功能障碍无法完成复无法完成复杂任务杂任务EEGEEG改变发作改变发作3.0mmol/L3.0mmol/L1.5mmol/L1.5mmo
4、l/L不同血糖水平的低血糖反应不同血糖水平的低血糖反应低血糖的定义、诊断和分级低血糖的定义、诊断和分级由多种原因引起的血糖浓度过低状态；血糖降低并出现相应的症状及由多种原因引起的血糖浓度过低状态；血糖降低并出现相应的症状及体征时，称为低血糖症体征时，称为低血糖症诊断标准：诊断标准：美国糖尿病学会、加拿大糖尿病学会、欧洲药品管理局的最新诊断标准血糖水平3.9mmol/L(70mg/dl)即可诊断为低血糖低血糖低血糖的临床分级低血糖的临床分级Diabet Med,2008,25:245-254;J Clin Endocrinol Metab,2009,94:709-7ADA和和ENDO的糖尿病低血
5、糖分类的糖尿病低血糖分类严重低血糖严重低血糖症状性低血糖症状性低血糖无症状低血糖无症状低血糖可能的症状性低血糖可能的症状性低血糖假性低血糖假性低血糖低血糖的危险因素低血糖的危险因素传统危险因素、对抗低血糖的防卫机制减弱的危险因素传统危险因素、对抗低血糖的防卫机制减弱的危险因素社会因素：社会因素：医疗卫生体制不健全、城市与农村资源配置悬殊医保覆盖血糖仪和试纸、落后地区药品配给不足患者依从性差、缺乏自我管理能力低血糖的发生率低血糖的发生率1型糖尿病型糖尿病多不能避免，每周2次症状性低血糖，一生中可发作数千次3040%患者每年均发生严重低血糖（发生率11.7次患者/年），可伴癫痫或昏迷2型糖尿病型糖
6、尿病发生率较T1DM低，病程早期不常见严重低血糖事件胰岛素治疗最初几年，低血糖风险相对较低，病程后期风险增高，强化治疗低血糖发生率增加Diabetologia,2007,50:1140-1147；N Engl J Med,1993,329:977-986.;Diabet Med,2006,23:750-756；Diabet Med,2005,22:749-755;Diabet Med,2003,20:1016-1021；Lancet,2009,373:1765-1772.低血糖的危害低血糖的危害持续性严重低血糖会引起意识丧失，造成永久性神经损伤，甚至死亡；持续性严重低血糖会引起意识丧失，造成永
7、久性神经损伤，甚至死亡；低血糖是低血糖是2型糖尿病患者达到血糖控制的主要障碍，尤其是胰岛素治疗型糖尿病患者达到血糖控制的主要障碍，尤其是胰岛素治疗的患者；的患者；反复低血糖将导致高血糖状态而增加糖尿病并发症风险，降低患者生活反复低血糖将导致高血糖状态而增加糖尿病并发症风险，降低患者生活治质量、增加医疗花费。治质量、增加医疗花费。低血糖的处理原则低血糖的处理原则降糖治疗者血糖骤降或降糖治疗者血糖骤降或15年、有无感知低血糖病史、严重伴发病或全天血糖波年、有无感知低血糖病史、严重伴发病或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状者，难以设定动较大并反复出现低血糖症状者，难以设定HbA1c靶目标。重在避免
8、靶目标。重在避免低血糖，低血糖，HbA1c控制在控制在7%9%。中华内分泌代谢杂志，中华内分泌代谢杂志，2011,27:371-374血糖控制目标血糖控制目标HbA1c 7.0%(平均血糖平均血糖 150-160 mg/dl 8.3-8.9 mmol/l)空腹血糖空腹血糖130 mg/dl(7.2 mmol/l)餐后血糖餐后血糖 180 mg/dl(10.0 mmol/l)Diabetes Care,Diabetologia.19 April 2012 血糖控制的目标血糖控制的目标ADA-EASD Position Statement:Management of Hyperglycemia i
9、n T2DM个体化治疗是关键个体化治疗是关键年轻健康者应有严格的血糖控制（年轻健康者应有严格的血糖控制（6.0-6.5%)长者、合并症患者、易患低血糖者长者、合并症患者、易患低血糖者(7.5-8.0%+)避免低血糖避免低血糖低血糖的预防低血糖的预防患者的管理和教育患者的管理和教育与患者保持随访和联系，跟踪和监测治疗情况；与患者保持随访和联系，跟踪和监测治疗情况；加强患者教育，帮助正确认识和识别低血糖，以预防发生；加强患者教育，帮助正确认识和识别低血糖，以预防发生；关注低血糖情况，尤其是使用胰岛素和胰岛素促泌剂的患者；关注低血糖情况，尤其是使用胰岛素和胰岛素促泌剂的患者；与家属沟通发现低血糖线索
10、与家属沟通发现低血糖线索低血糖的预防低血糖的预防自我血糖监测（自我血糖监测（SMBG）建议所有糖尿病患者都进行建议所有糖尿病患者都进行SMBG，尤胰岛素治疗者；，尤胰岛素治疗者；胰岛素治疗者每日至少胰岛素治疗者每日至少3次次SMBG，可根不同治疗制定个体化监测方案；，可根不同治疗制定个体化监测方案；有低血糖表现随时测血糖；有低血糖表现随时测血糖；出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖，应监测夜间血糖；出现不可解释的空腹高血糖或夜间低血糖，应监测夜间血糖；SBMG指导下仍无法解释的低血糖、指导下仍无法解释的低血糖、T1DM患者、胰岛素强化治疗的患者、胰岛素强化治疗的T2DM，建议行动态血糖监测。，
11、建议行动态血糖监测。需监测血糖的时间点需监测血糖的时间点可酌情选择监测血糖的时间点可酌情选择监测血糖的时间点各种治疗方案的低血糖风险回顾和推荐各种治疗方案的低血糖风险回顾和推荐2型糖尿病型糖尿病口服降糖药物口服降糖药物治疗治疗胰岛素胰岛素治疗治疗1型糖尿病型糖尿病胰岛素治疗胰岛素治疗糖尿病治疗方案糖尿病治疗方案抗高血糖治疗抗高血糖治疗二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂降糖治疗降糖治疗磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素2型糖尿病口服降糖药物治疗与低血糖型糖尿病口服降糖药物治疗与低血糖一些胰岛素促泌剂易导致低血糖风险升高一些胰岛素促泌剂易导致低血糖风险升高不同促
12、泌剂低血糖发生风险存在差异，传统磺脲类药物低血糖发生率不同促泌剂低血糖发生风险存在差异，传统磺脲类药物低血糖发生率相对较高相对较高对于低血糖高危人群，推荐使用低血糖风险较小的药物对于低血糖高危人群，推荐使用低血糖风险较小的药物一些新的降糖药物如一些新的降糖药物如DPP-4抑制剂、抑制剂、GLP-1受体激动剂低血糖的发生受体激动剂低血糖的发生风险有所降低风险有所降低格列苯脲相对于其他促泌剂低血糖风险较高格列苯脲相对于其他促泌剂低血糖风险较高入选入选1966-2005年间的平行随机对照研究，比较格列苯脲和其他促泌剂（磺脲类和格列年间的平行随机对照研究，比较格列苯脲和其他促泌剂（磺脲类和格列奈类）单
13、药治疗的低血糖发生风险奈类）单药治疗的低血糖发生风险和其他的促泌剂相比，格列苯脲治疗发生至少一次低血糖的风险增加了和其他的促泌剂相比，格列苯脲治疗发生至少一次低血糖的风险增加了52%Diabetes Care 30:389394,2007ADVANCE以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗严重低血糖年发生率低于年发生率低于UKPDS采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗（降糖治疗（1b级级,1b级）级）严重低血糖事件发生率严重低血糖事件发生率(每每100患者患者/年年),%Lancet.1998;352:837-853N Eng
14、l J Med.2008;358:2560-2572.4.6%格列美脲较格列苯脲低血糖风险更小格列美脲较格列苯脲低血糖风险更小随机双盲、平行对照、多中心的研究随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的佳的T2DM随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降分别降低低0.85%和和0.83%在德国进行的一项为期在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型血糖数据来自德国一所
15、大型3级医院的级医院的30768例例2型糖型糖尿病患者尿病患者严重低血糖：血糖严重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素糖或胰高血糖素Horm Metab Res.1996;28(9):426-9 Diabetes Metab Res Rev.2001;17(6):467-73.类别类别主要生理作用主要生理作用优点优点缺点缺点双胍类双胍类肝葡萄糖产生应用经验丰富无体重增加无低血糖无低血糖可能心血管事件(UKPDS)胃肠道副作用(腹泻,腹绞痛)乳酸性酸中毒(少见)维生素B12缺乏多种禁忌症:CKD,酸中毒,缺氧,脱水等磺脲类磺脲类胰岛素分泌应用经验丰富微
16、血管事件(UKPDS)低血糖低血糖体重增加?减弱心肌缺血预适应耐久性低格列奈类格列奈类胰岛素分泌餐后血糖波动给药灵活低血糖低血糖体重增加?减弱心肌缺血预适应频繁用药噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素敏感性无低血糖无低血糖耐久性HDL-C甘油三酯(吡格列酮)?心血管事件(ProACTIVE吡格列酮)体重增加水肿/心衰 骨折LDL-C(罗格列酮)?心肌梗塞(荟萃分析 罗格列酮)?膀胱癌(吡格列酮)-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延缓肠道碳水化合物的消化/吸收无低血糖无低血糖餐后血糖波动?心血管事件(STOP-NIDDM)非全身HbA1c的疗效一般不高胃肠道副作用(胀气,腹泻)频繁用药DPP-4抑制剂抑制剂胰岛素
17、分泌(葡萄糖依赖)胰高糖素分泌(葡萄糖依赖)无低血糖无低血糖耐受良好HbA1c的疗效一般不高荨麻疹/血管性水肿?胰腺炎GLP-1受体激动剂受体激动剂胰岛素分泌(葡萄糖依赖)胰高糖素分泌(葡萄糖依赖)减缓胃排空饱腹感无低血糖无低血糖减重?可能改善细胞数量/功能?心血管保护作用胃肠道副作用(恶心/呕吐)?急性胰腺炎动物中C细胞增生/甲状腺髓质肿瘤注射给药 需要培训2012 ADA/EASD 共识共识2型糖尿病胰岛素治疗与低血糖型糖尿病胰岛素治疗与低血糖可显著增加患者低血糖尤其是严重低血糖的发生风险。可显著增加患者低血糖尤其是严重低血糖的发生风险。与人胰岛素相比，胰岛素类似物可降低与人胰岛素相比，胰
18、岛素类似物可降低2 型糖尿病患者低血糖风险型糖尿病患者低血糖风险长效胰岛素类似物的使用可降低长效胰岛素类似物的使用可降低2 型糖尿病患者所有低血糖事件型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰岛素类似物可降低速效胰岛素类似物可降低2 型糖尿病患者夜间低血糖的发生型糖尿病患者夜间低血糖的发生与预混胰岛素相比与预混胰岛素相比基础基础-餐时的胰岛素强化治疗不增加低血糖风险餐时的胰岛素强化治疗不增加低血糖风险1型糖尿病胰岛素治疗与低血糖型糖尿病胰岛素治疗与低血糖对于包括儿童、成人及妊娠期妇女在内的1 型糖尿病患者,均推荐采用基础基础+餐时胰岛素治疗方案餐时胰岛素治疗方案；以长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物作为基
19、础量,餐时推荐使用速效胰岛素类速效胰岛素类似物似物，尽可能减少低血糖事件的发生；每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射(MDIs)或持续胰岛素输注或持续胰岛素输注(CSII)的低血糖风险的低血糖风险,目前尚目前尚不明确。不明确。近期Meta分析显示使用CSII 的患者轻度、夜间、严重低血糖,与使用MDI 患者相比,存在改善的趋势,但无统计学意义。与人胰岛素相比，胰岛素类似物显著降低低血糖风险与人胰岛素相比，胰岛素类似物显著降低低血糖风险与NPH相比，长效胰岛素类似物的使用可降低1 型糖尿病患者所有低血糖事件与RHI相比，速效胰岛素类似物可降低1 型糖尿病患者所有低血糖和夜间低血糖的发生与与NPH
20、相比，基础胰岛素低血糖风险显著降低相比，基础胰岛素低血糖风险显著降低Modeled regression of hypoglycemia against hemoglobin A1c(HbA1c)from the insulin glargine and insulin detemir type 2 diabetes treat-to-target studies.Diabetes Technol Ther.2011 Jun;13 Suppl 1:S53-64处理问题型低血糖的推荐方案处理问题型低血糖的推荐方案问题性低血糖：问题性低血糖：包括无感知性低血糖发作、需要他人救治的低血糖发作、患者失
21、去自我控制的发作、患者失去知觉或、癫痫发作首先应尽量排除增加低血糖风险的合并症；首先应尽量排除增加低血糖风险的合并症；灵活而恰当的胰岛素或胰岛素促分泌剂用药方案，力求从胰岛素生理灵活而恰当的胰岛素或胰岛素促分泌剂用药方案，力求从胰岛素生理分泌和调节的角度制定更加贴近生理的治疗方案并正确调整剂量；分泌和调节的角度制定更加贴近生理的治疗方案并正确调整剂量；还应考虑各种已知低血糖危险因素，如进餐和加餐的时间和量，运动还应考虑各种已知低血糖危险因素，如进餐和加餐的时间和量，运动的安排及酒精的作用；的安排及酒精的作用；调整糖尿病治疗方案使血糖不低于调整糖尿病治疗方案使血糖不低于4 mmol/L,这样可以
22、帮助无感知低这样可以帮助无感知低血糖的患者恢复对低血糖警告症状的感知。血糖的患者恢复对低血糖警告症状的感知。总结与展望总结与展望低血糖是糖尿病潜在的严重并发症，严重低血糖的负担巨大。低血糖是糖尿病潜在的严重并发症，严重低血糖的负担巨大。某些降糖药物可能会增加低血糖风险某些降糖药物可能会增加低血糖风险,导致反复发作的躯体和心导致反复发作的躯体和心理疾病，并影响患者的血糖控制。理疾病，并影响患者的血糖控制。低血糖还可能导致患者心血管死亡、心梗、心律不齐、自主神低血糖还可能导致患者心血管死亡、心梗、心律不齐、自主神经功能异常等。患者对低血糖发作以及治疗相关风险的恐惧可经功能异常等。患者对低血糖发作以及治疗相关风险的恐惧可导致停药，是达到血糖控制的重大障碍。导致停药，是达到血糖控制的重大障碍。预防低血糖需减少危险因素，及时调整治疗方案。教育糖尿病预防低血糖需减少危险因素，及时调整治疗方案。教育糖尿病患者正确识别低血糖、加强自我血糖监测及理解保持血糖控制患者正确识别低血糖、加强自我血糖监测及理解保持血糖控制的重要性。的重要性。个体化治疗是避免低血糖的关键，调整降糖药物剂量以确保疗个体化治疗是避免低血糖的关键，调整降糖药物剂量以确保疗效最大化；同时良好的监测以确保低血糖风险最小化，尤胰岛效最大化；同时良好的监测以确保低血糖风险最小化，尤胰岛素治疗者。素治疗者。谢谢 谢！谢！