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1、肝硬化食管胃静脉曲张出血引言引言肝肝硬硬化化是是一一种种肝肝组组织织弥弥散散性性纤纤维维化化、假假小小叶叶和和再再生生结结节节形形成成为为特特征的慢性肝病。征的慢性肝病。临床上有多系统受累，主要表现为肝功能损害和门静脉高压临床上有多系统受累，主要表现为肝功能损害和门静脉高压 门静脉压力增高一定程度，形成门体侧支循环开放，其中以食管胃底门静脉压力增高一定程度，形成门体侧支循环开放，其中以食管胃底静脉曲张最为重要。静脉曲张最为重要。食管胃底静脉曲张食管胃底静脉曲张 食管胃底静脉曲张破裂出血食管胃底静脉曲张破裂出血 食食管管胃胃底底静静脉脉曲曲张张出出血血是是肝肝硬硬化化最最常常见见的的并并发发症症
2、，其其在在肝肝硬硬化化患患者中的发生率为每年者中的发生率为每年1010202011。有有研研究究指指出出，静静脉脉曲曲张张出出血血的的患患者者预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物物可可以以减减少少早早期期再出血的风险和感染率，从而增加存活率。再出血的风险和感染率，从而增加存活率。-1 Garcia-TsaoG,BoschJ.Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis J.Engl ed,2010,362(9):823-832食管胃底静脉曲张出血患者易发感染原因食管胃底静脉曲张出血患者易发感染原因原因原因:1.1.肠通透性增
3、加是感染的诱因之一肠通透性增加是感染的诱因之一肝肝硬硬化化患患者者，NONO过过量量产产生生，损损害害肠肠道道上上皮皮的的通通透透性性，低低血血容容量量能能抑抑制制网网状状内内皮皮细细胞功能，增加肠黏膜的屏障对细胞的通透性。胞功能，增加肠黏膜的屏障对细胞的通透性。2.2.细菌转位增加细菌转位增加肝肝硬硬化化消消化化道道出出血血后后,使使肠肠道道内内pHpH值值发发生生改改变变,破破坏坏了了微微生生态态平平衡衡,使使得得肠肠道道细细菌菌过度生长过度生长,肠道菌群移位与失调肠道菌群移位与失调,易致医院感染。易致医院感染。3.3.肝肝硬硬化化合合并并消消化化道道出出血血的的患患者者病病情情较较重重
4、,机机体体抵抵抗抗力力低低下下，侵侵入入性性诊诊疗疗操操作作容容易引起感染。易引起感染。感染引起出血及再出血机制感染引起出血及再出血机制1.1.肠肠道道细细菌菌过过度度增增殖殖,细细菌菌及及其其产产物物如如内内毒毒素素可可改改变变体体循循环环和和内内脏脏循循环环的的血流动力学血流动力学,使凝血功能进一步变差，最终导致破裂出血。使凝血功能进一步变差，最终导致破裂出血。首首先先,内内毒毒素素通通过过诱诱导导内内皮皮素素及及可可能能引引起起血血管管收收缩缩的的环环氧氧合合酶酶产产物物增增加加肝肝内内抵抵抗抗,使使得得门门脉脉压压力力增增加加.其其次次,内内皮皮素素可可使使肝肝星星状状细细胞胞收收缩缩
5、引引起起肝肝内内阻阻力力增增加加.再再次次,内内毒素可刺激内皮的产生毒素可刺激内皮的产生,导致血小板异常聚集及止血失败导致血小板异常聚集及止血失败.2.2.部部分分病病例例肺肺部部感感染染后后咳咳嗽嗽、咳咳痰痰增增加加,也也可可引引起起腹腹压压上上升升,造造成成曲曲张张静静脉破裂出血。脉破裂出血。3.3.腹腔感染后腹腔感染后,腹水明显增多腹水明显增多,腹压上升导致门脉压力增高腹压上升导致门脉压力增高.上上消消化化道道出出血血以以及及感感染染均均是是肝肝硬硬化化的的常常见见并并发发症症,而而且且两两者者之之间间相相互互影影响响、互互为为因因果果,严严重重影影响响患患者者的的预预后后和和生生活活质
6、质量量,甚甚至至导导致致患患者者死死亡。亡。-郝勇,谭萍,赵亚刚等.肝硬化食管胃底静脉曲张出血患者预防性抗菌治疗的前瞻性研究J.中华肝脏病杂志,2012,15(1):29-31.因此肝硬化并发上消化道出血患者预防性应用抗菌药物有必要。20072007年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出年美国肝病学会肝硬化食管胃底静脉曲张及出血诊治指南血诊治指南 消消化化道道出出血血的的患患者者应应短短期期(7d)(7d)应应用用抗抗生生素素治治疗疗,不不仅仅可可以以降降低低细细菌菌生生存存率率,还还可可以以提提高高患患者者生生存存率率.指指南南推推荐荐应应用用口口服服诺诺氟氟沙沙星星400mg,2400m
7、g,2次次/d)/d)或或静静脉脉输输注注环环丙丙沙沙星星(不不能能口口服服给给药药者者).).对对进进展展期期肝肝硬硬化化,尤尤其其是是在在常常有有喹喹诺诺酮酮类类药药物物细细菌菌感感染染患患者者的的医疗中心医疗中心,头孢曲松头孢曲松(1.0g/d)(1.0g/d)的疗效较好。的疗效较好。肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识（2008 2008 杭州）杭州）抗抗生生素素的的应应用用：活活动动性性出出血血时时常常存存在在胃胃黏黏膜膜和和食食管管黏黏膜膜炎炎性性水水肿肿，预预防防性性使使用用抗抗生生素素有有助助于于止止血血，并并可可减减少少早早
8、期期再再出出血血及及预预防防感感染染。荟荟萃萃分分析析表表明明，抗抗生生素素可可通通过过减减少少再再出出血血及及感感染染提提高高存存活活率率。因因此此，肝肝硬硬化化急急性性静静脉脉曲曲张张破破裂裂出出血血者者应应短短期期应应用用抗抗生生素素，可可使使用用喹喹诺诺酮酮类类抗抗生素，对喹诺酮类耐药者也可使用头孢类抗生素（生素，对喹诺酮类耐药者也可使用头孢类抗生素（I I，B B）最新门脉高压共识最新门脉高压共识(Baveno V(Baveno V版版)预防性抗生素预防性抗生素 a.a.有有上上消消化化道道出出血血的的肝肝硬硬化化患患者者，预预防防性性抗抗生生素素是是治治疗疗不不可可或或缺缺的的组组
9、成成部分，应该从住院时即开始；部分，应该从住院时即开始；b.b.大多数患者推荐口服喹诺酮类药物；大多数患者推荐口服喹诺酮类药物；c.c.晚晚期期肝肝硬硬化化患患者者，喹喹诺诺酮酮类类耐耐药药菌菌感感染染发发病病率率高高的的医医院院里里和和既既往往使使用用喹诺酮类药物预防性治疗的患者，应考虑静脉注射头孢曲松。喹诺酮类药物预防性治疗的患者，应考虑静脉注射头孢曲松。20072007年年美美国国肝肝硬硬化化食食管管静静脉脉曲曲张张破破裂裂出出血血处处理理指指南南、我我国国20082008年年肝肝硬硬化化门门静静脉脉高高压压食食管管静静脉脉曲曲张张出出血血的的防防治治共共识识，以以及及20102010年
10、年最最新新门门脉脉高高压压共共识识(Baveno(Baveno V V版版)均均将将肝肝硬硬化化静静脉脉曲曲张张出出血血预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物作为级推荐。物作为级推荐。对对于于肝肝硬硬化化引引起起的的食食管管胃胃底底静静脉脉曲曲张张出出血血患患者者，预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物物可以降低感染率及增加短期存活率。可以降低感染率及增加短期存活率。抗菌药物的选用抗菌药物的选用 药药物物均均要要通通过过肝肝脏脏的的代代谢谢、解解毒毒与与消消除除。肝肝功功能能不不全全时时对对药药物物的的药代动力学影响机制药代动力学影响机制:肝脏对药物的清除率降低肝脏对药物的清除率降低;蛋白结合率降低蛋
11、白结合率降低;药物的分布容积改变药物的分布容积改变;口服药物的吸收改变口服药物的吸收改变;某些药物对肝药酶的诱导作用某些药物对肝药酶的诱导作用 抗抗菌菌药药物物的的选选用用时时应应依依据据药药物物的的不不同同代代谢谢途途径径，避避免免选选择择肝肝损损害害大大的抗菌药物的抗菌药物.1.1.肝功能减退感染患者喹诺酮类药物按原治疗量应用肝功能减退感染患者喹诺酮类药物按原治疗量应用.2.2.头头孢孢类类类类药药物物多多数数主主要要经经肾肾脏脏排排泄泄，中中度度以以上上肝肝功功能能减减退退时时，头头孢孢哌哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。酮、头孢曲松可能需要调整剂量。另另外外，出出血血期期间间最最常常被被
12、分分离离的的有有机机体体是是肠肠道道来来源源的的需需氧氧革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌，如如大大肠肠杆杆菌菌等等。而而喹喹诺诺酮酮类类与与头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素对对多多数数肠肠杆杆菌菌科科细细菌和需氧革兰阴性杆菌有效。菌和需氧革兰阴性杆菌有效。目目前前国国内内外外各各大大指指南南都都推推荐荐首首选选喹喹诺诺酮酮类类，也也可可选选择择头头孢孢类类抗抗菌菌药药物。物。一一项项法法国国肝肝硬硬化化患患者者预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物物的的全全国国调调查查也也发发现现：消消化化道道出出血血预预防防性性使使用用喹喹诺诺酮酮的的占占48.248.2 ,代代头头孢孢27.727.7 ,阿阿莫莫西西
13、林林克克拉拉维酸维酸 22.2 22.2。但但随随着着喹喹诺诺酮酮在在肝肝硬硬化化患患者者中中的的广广泛泛运运用用，目目前前预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物最主要问题为细菌对喹诺酮耐药。物最主要问题为细菌对喹诺酮耐药。国国外外进进行行的的一一项项关关于于失失代代偿偿性性肝肝硬硬化化患患者者消消化化道道出出血血预预防防性性使使用用抗抗菌菌药药物物的的随随机机对对照照试试验验，比比较较了了诺诺氟氟沙沙星星与与头头孢孢曲曲松松的的效效果果，发发现现感感染染在在诺诺氟氟沙沙星星组组与与头头孢孢曲曲松松组组发发生生概概率率为为（26.026.0 vs.11.0vs.11.0,0.03),0.03),头
14、孢曲松的效果优于诺氟沙星。头孢曲松的效果优于诺氟沙星。20132013年国外研究比较了头孢唑林与头孢曲松的效果年国外研究比较了头孢唑林与头孢曲松的效果1)1)在在预预防防感感染染方方面面，在在肝肝功功能能 ChildChild级级的的患患者者中中无无明明显显差差异异(93.1(93.1 vs.90.9vs.90.9 P P0.641),0.641),但但在在ChildChild及及ChildChild级级的的患患者者中中有有选选择择头孢曲松的重要趋势（头孢曲松的重要趋势（77.877.8vs.87.5vs.87.5P P0.072)0.072)2)Child2)Child及及ChildChil
15、d级级的的患患者者使使用用头头孢孢唑唑林林再再出出血血率率高高于于头头孢孢曲曲松松(66.7(66.7vs.25.0vs.25.0,P=0.011),P=0.011),但但在在ChildChild级级中中差差异异无无统统计计学学意意义义(32.0(32.0 vs.40.9 vs.40.90.376 0.376）研究指出：在研究指出：在ChildChild及及ChildChild级的患者中使用头孢曲松较头孢唑级的患者中使用头孢曲松较头孢唑林能更有效的降低感染及再出血率，但在林能更有效的降低感染及再出血率，但在ChildChild级患者中无明显差异。级患者中无明显差异。-Wu CK,WangJH,
16、Lee CH,et al.The outcome of prophylactic intravenous cefazolin and ceftriaxone in cirrhoticpatients at different clincal stages of disease after endo-scopic interventions for acute variceal hemorrhageJ.PLoSOne,2013,8(4):e61666 肝功能情况不同，既往使用抗菌药物的病史不同，均会影响预防性使用肝功能情况不同，既往使用抗菌药物的病史不同，均会影响预防性使用抗菌药物的效果。抗菌药
17、物的效果。-Chavez-Tapia NC,Barrientos-Gutierrez T,Tellez-Avila F,et al.Meta-analysis:antibiotic prophylaxis for cirrhoticpatients with upper gastrointestinal bleeding-an updated Cochrane reviewJ.Aliment Pharmacol Ther,2011,34(5):509-518 对于食管胃底静脉曲张出血患者预防性使用抗菌药物的选择应该在结对于食管胃底静脉曲张出血患者预防性使用抗菌药物的选择应该在结合指南共识基础上，充分考虑到失代偿性肝硬化患者严重程度合指南共识基础上，充分考虑到失代偿性肝硬化患者严重程度(Chlid(Chlid分级分级)、当地医疗机构细菌耐药性等综合考虑。当地医疗机构细菌耐药性等综合考虑。结论结论结论启示结论启示231预防性应用抗菌预防性应用抗菌药物可以降低肝药物可以降低肝硬化食管胃底静硬化食管胃底静脉曲张出血病人脉曲张出血病人的细菌感染率等的细菌感染率等推荐临推荐临床在常规床在常规治疗基础上选用治疗基础上选用喹诺酮类或头孢喹诺酮类或头孢菌素类进行预防菌素类进行预防根据当地耐药率，根据当地耐药率，个体肝功能差异个体肝功能差异等调整药物等调整药物谢谢！