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1、内内酰胺胺类抗生素抗生素PPT课件件-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n临床上最常用的抗菌药物临床上最常用的抗菌药物n它它们们的的化化学学结结构构中中均均含含有有-内内酰酰胺胺环环n典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素典型的典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n青霉素类青霉素类n头孢菌素类头孢菌素类非典型的非典型的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n碳青霉烯类碳青霉烯类n头霉素类头霉素类n氧头孢烯类氧头孢烯类n单环单环-内酰胺类内酰胺类n-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂-内酰胺类抗生素共同特点内酰胺类抗生素共同特点n对革兰阳性菌、阴性菌有作用对革兰阳
2、性菌、阴性菌有作用n对部分厌氧菌有抗菌作用对部分厌氧菌有抗菌作用n抗菌活性强抗菌活性强n毒性低毒性低n适应证广，临床疗效好适应证广，临床疗效好 第一节第一节 化学结构、作用机制化学结构、作用机制 及耐药性及耐药性(structure,mechanism of action and resistance)-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌抗菌作用机制作用机制 n1.1.抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性 n-内酰胺类抗生素与天然内酰胺类抗生素与天然D-D-丙氨酸丙氨酸-D-D-丙氨酸的结构相类丙氨酸的结构相类似似n它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共价键结合它们可以和青霉素结合蛋白在活性位点通过共
3、价键结合n当当-内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与PBPsPBPs结合后，转肽酶被抑制结合后，转肽酶被抑制n阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损阻止了肽聚糖的合成，细胞壁缺损n 引起细菌细胞死亡。引起细菌细胞死亡。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌抗菌作用作用机制机制n2.2.增加细菌胞壁自溶酶活性增加细菌胞壁自溶酶活性 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 取消自溶酶抑制物取消自溶酶抑制物 细菌裂解死亡细菌裂解死亡-内酰胺类抗生素耐药机制内酰胺类抗生素耐药机制n细菌生成细菌生成-内酰胺酶内酰胺酶n药物对的药物对的PBPsPBPs的亲和力降低的亲和力降低n药药物物不不能能在在作作用用部部位位达达到到有有效效
4、浓度浓度-内酰胺酶特性内酰胺酶特性n金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌产生的金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌产生的-内酰胺酶，内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素n铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素素n碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的能被含金属的-内酰胺酶水解内酰胺酶水解PBPsPBPs的特性的特性 n不同的菌株，不同的菌株，PBPsPBPs的结构不同导致的结构不同导致对药物的亲
5、和力不同对药物的亲和力不同n耐药菌株是通过产生新的耐药菌株是通过产生新的PBPsPBPs，改，改变对药物的亲和力变对药物的亲和力n-内酰胺类低亲和力的内酰胺类低亲和力的PBPsPBPs通过不通过不同菌株同菌株PBPPBP基因间的同源重组而获得基因间的同源重组而获得 药物不能在作用部位达到有效浓度药物不能在作用部位达到有效浓度n孔道蛋白数量和质量的改变孔道蛋白数量和质量的改变n主动流出加强主动流出加强 第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素药药物分物分类类n天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素n 半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素分分类类 n口服（耐酸）不耐酶青霉素：青霉素口服（耐
6、酸）不耐酶青霉素：青霉素V Vn耐耐青青霉霉素素酶酶青青霉霉素素：甲甲氧氧西西林林（methicillinmethicillin），苯苯唑西林（唑西林（oxacillinoxacillin），氯唑西林），氯唑西林(cloxacillin)(cloxacillin)n广广谱谱青青霉霉素素：氨氨苄苄西西林林(ampicillin)(ampicillin)，羧羧苄苄西西林林(carbenicillin)(carbenicillin)，磺苄西林，磺苄西林(sulbenicillin)(sulbenicillin)n抗抗革革兰兰阴阴性性细细菌菌青青霉霉素素：美美西西林林(mecillinam)(meci
7、llinam)，替替莫西林莫西林(temocillin)(temocillin)。青霉素青霉素G G（penicillin Gpenicillin G）抗菌谱及抗菌作用抗菌谱及抗菌作用 n对对敏敏感感菌菌有有强强大大杀杀菌菌，对对penicillin penicillin G G敏敏感感的的致病菌包括以下几种：致病菌包括以下几种：n革革兰兰阳阳性性球球菌菌：对对溶溶血血性性链链球球菌菌，不不产产酶酶金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌，非非耐耐药药肺肺炎炎链链球球菌菌和和厌厌氧氧的的阳阳性性球菌作用。球菌作用。n革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感革兰阴性球菌：脑膜炎球菌、淋球菌敏感n革革兰兰阳阳性性
8、杆杆菌菌：白白喉喉棒棒状状杆杆菌菌，炭炭疽疽芽芽胞胞杆杆菌菌，厌厌氧氧的的破破伤伤风风杆杆菌菌、产产气气荚荚膜膜梭梭菌菌、肉肉毒毒梭梭菌菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌n螺螺旋旋体体：梅梅毒毒螺螺旋旋体体、钩钩端端螺螺旋旋体体、鼠鼠咬咬热热螺螺旋体对旋体对penicillin Gpenicillin G高度敏感。高度敏感。二、半合成青霉素二、半合成青霉素(一一)口服不耐酶青霉素口服不耐酶青霉素青霉素青霉素V V（phenoxymethylpenicillinphenoxymethylpenicillin）n特点特点v抗菌抗菌谱谱与青霉素相同，但抗菌作用不与青霉素相同
9、，但抗菌作用不及青霉素及青霉素强强v吸收个体差异大，且吸收个体差异大，且给药剂给药剂量有限，量有限，不宜用于不宜用于严严重感染重感染v临床应用于临床应用于革革兰兰阳性球菌引起的阳性球菌引起的轻轻度度感染，也可用于感染，也可用于风风湿湿热热的的预预防防（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素n化化学学结结构构上上较较大大基基团团的的侧侧链链取取代代基基，通通过过空空间间结结构构的的位位置置障障碍碍作作用用，保保护护了了其其-内酰胺环免受内酰胺环免受-内酰胺酶破坏内酰胺酶破坏n主要代表药物：甲氧西林主要代表药物：甲氧西林(methicillin)(methicillin)、苯唑西林（、苯唑西林（oxaci
10、llinoxacillin）、氯唑西林）、氯唑西林(cloxacillin)cloxacillin)、双氯西林、双氯西林（dicloxacillindicloxacillin）、氟氯西林）、氟氯西林(flucloxacillin)(flucloxacillin)耐酶青霉素特点耐酶青霉素特点n特点特点n对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用大杀菌作用 n对革兰阴性菌无效对革兰阴性菌无效n氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高 广谱青霉素广谱青霉素n主要代表药物主要代表药物n氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin）n阿莫西
11、林阿莫西林(amoxicillin)(amoxicillin)广谱青霉素特点广谱青霉素特点n对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用作用n抗菌谱与青霉素相似，对革兰阴性抗菌谱与青霉素相似，对革兰阴性菌优于青霉素菌优于青霉素n耐酸可口服耐酸可口服n不耐酶对耐酶金葡菌无效不耐酶对耐酶金葡菌无效抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素n主要代表药物主要代表药物n羧苄西林（羧苄西林（carbenicillincarbenicillin）n哌拉西林（哌拉西林（piperacillinpiperacillin）抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素n特点特点n对铜绿假单胞菌具有强
12、大的抗对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用菌作用n与与-内酰胺酶抑制剂组成的复内酰胺酶抑制剂组成的复方方对各种产酶菌有效对各种产酶菌有效抗革兰阴性杆菌青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素n特点特点n窄谱抗生素，作用于革兰阴性杆菌窄谱抗生素，作用于革兰阴性杆菌n主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染，严重的革兰阴性杆起的尿路感染，严重的革兰阴性杆菌感染必须合用其他抗生素菌感染必须合用其他抗生素 小结：小结：第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 cephalosporins cephalosporins 头孢菌素与青霉素比较特点头孢菌素与青霉素比较特点n对对-内酰胺酶
13、的稳定性比青霉素类高内酰胺酶的稳定性比青霉素类高n抗菌谱比青霉素类广抗菌谱比青霉素类广n抗菌作用强抗菌作用强n过敏反应少过敏反应少n毒性小毒性小头孢菌素类分为四代头孢菌素类分为四代n依据依据n抗菌谱抗菌谱n对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性n抗革兰阴性杆菌作用的不同抗革兰阴性杆菌作用的不同n肾脏毒性及临床应用的差异肾脏毒性及临床应用的差异 第一代头孢菌素第一代头孢菌素n主要代表药物主要代表药物n头孢羟氨苄头孢羟氨苄(cefadroxil)(cefadroxil)n头孢唑啉头孢唑啉(cefazolin)(cefazolin)n头孢氨苄头孢氨苄(cephalexin)(cephalexin)n
14、头孢噻吩头孢噻吩(cephalothin)(cephalothin)n头孢匹林头孢匹林(cephapirin)(cephapirin)n头孢拉啶头孢拉啶(cephradine)(cephradine)第一代头孢菌素第一代头孢菌素n特点特点n对对革革兰兰阳阳性性球球菌菌敏敏感感（肺肺炎炎球球菌菌、链链球菌、葡萄球菌球菌、葡萄球菌），不敏感，不敏感MRSAMRSAn对革兰阴性杆菌弱于第二、第三代对革兰阴性杆菌弱于第二、第三代n对对金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌产产生生的的-内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定定性性；对对革革兰兰阴阴性性菌菌产产生生的的-内内酰胺酶不稳定酰胺酶不稳定n铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、
15、耐耐药药肠肠杆杆菌菌和和厌厌氧氧菌菌无效无效n较强的肾毒性较强的肾毒性第一代头孢菌素第一代头孢菌素n临床应用临床应用n注射剂用于中度感染和部分敏感菌注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染引起的严重感染 n口服剂用于口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染性菌引起轻度感染和部分中度感染 第一代头孢菌素第一代头孢菌素n不良反应不良反应n与青霉素有交叉过敏反应与青霉素有交叉过敏反应n肾脏毒性肾脏毒性 大剂量使用肾功能障碍大剂量使用肾功能障碍第二代头孢菌素第二代头孢菌素n特点特点n第第二二代代头头孢孢菌菌素素与与第第一一代代头头孢孢菌菌素素抗菌作用相仿抗菌
16、作用相仿n对对革革兰兰阳阳性性菌菌较较第第一一代代弱弱，对对革革兰兰阴性菌有较强的作用阴性菌有较强的作用n对多数对多数-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n对铜绿假单胞菌作用仍较差对铜绿假单胞菌作用仍较差n肾脏毒性比第一代头孢菌素低肾脏毒性比第一代头孢菌素低第二代头孢菌素第二代头孢菌素n代表药物代表药物n头孢克洛（头孢克洛（cefaclorcefaclor）n头孢孟多头孢孟多(cefamandole)(cefamandole)n头孢尼西（头孢尼西（cefonicidcefonicid）n头孢呋新头孢呋新(cefuroxime)(cefuroxime)n头孢雷特头孢雷特(ceforamide)(cefor
17、amide)第二代头孢菌素第二代头孢菌素n临床应用临床应用n敏敏感感细细菌菌所所致致的的呼呼吸吸道道、腹腹腔腔、尿尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染路、皮肤软组织、骨和关节等感染n大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗第三代头孢菌素第三代头孢菌素n代表药物n头孢哌酮（cefoperazone）n头孢噻肟（cefotaxime）n头孢他定（ceftazidime）n头孢唑肟（ceftizoxine）n头孢曲松(ceftriaxone)n头孢克肟（cefixime）n头孢地嗪（cefodizime）第三代头孢菌素第三代头孢菌素n特点特点n对对G-杆杆菌菌的的作作用用强强于于第第
18、一一、第第二二代代头头孢孢菌菌素素，对对G+作作用用弱弱于于第第一一、第第二二代代头孢菌素头孢菌素n对对G-菌菌产产生生的的广广谱谱-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定，对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌和和厌厌氧氧菌菌有有不不同同程度的抗菌作用程度的抗菌作用n对肾基本无毒性对肾基本无毒性n很强的组织穿透力很强的组织穿透力第三代头孢菌素第三代头孢菌素n临床应用临床应用 n治治疗疗重重症症耐耐药药菌菌引引起起的的感感染染或或以以革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌为为主主要要致致病病菌菌，兼兼有有厌厌氧氧菌菌和革兰阳性菌的混合感染和革兰阳性菌的混合感染n呼呼吸吸道道、泌泌尿尿道道、胃胃肠肠道道、胆胆道道、胸胸腔腔、
19、腹腹腔腔、盆盆腔腔、骨骨关关节节、皮皮肤肤软软组组织等部位的重症感染织等部位的重症感染第四代头孢菌素第四代头孢菌素n特点特点n对对酶酶高高度度稳稳定定，对对可可使使第第三三代代头头孢孢菌菌素素失失活活的广谱的广谱-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n对对大大肠肠杆杆菌菌、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌超超过过第第三三代代头头孢菌素孢菌素n铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌抗抗菌菌效效果果好好，大大多多数数厌厌氧氧菌菌有有抗菌活性抗菌活性n用用于于对对第第三三代代头头孢孢菌菌素素耐耐药药的的革革兰兰阴阴性性杆杆菌菌引起的重症感染引起的重症感染 第四节第四节 其他其他-内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素 碳青霉烯类（碳青霉烯
20、类（carbapenemscarbapenems）n主要代表药物主要代表药物n亚胺培南（亚胺培南（imipenemimipenem）n美罗培南（美罗培南（meropenemmeropenem）n硫霉素（硫霉素（thienamycinthienamycin）n帕尼培南（帕尼培南（panipenempanipenem）碳青霉烯类（碳青霉烯类（carbapenemscarbapenems）n特点特点n抗菌谱广抗菌谱广n对对G G+和和G G-、厌氧菌均有作用、厌氧菌均有作用n抗菌作用强抗菌作用强n对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定头霉素类头霉素类(cephamycins)(cephamycins
21、)n主要代表药物主要代表药物n头孢西丁（头孢西丁（cefoxitincefoxitin）n头孢美唑（头孢美唑（cefmetazolecefmetazole）头霉素类头霉素类(cephamycins)(cephamycins)n特点特点n其其抗抗菌菌谱谱和和抗抗菌菌活活性性与与第第二二代代头头孢孢菌素相同菌素相同n抗抗厌厌氧氧菌菌作作用用强强，超超过过第第三三代代头头孢孢菌素强菌素强n主主要要用用于于腹腹腔腔、盆盆腔腔、妇妇科科的的需需氧氧和厌氧菌混合感染和厌氧菌混合感染单环单环-内酰胺类（内酰胺类（monobactammonobactam）n主要代表药物主要代表药物n氨曲南（氨曲南（aztre
22、onamaztreonam）n卡芦莫南（卡芦莫南（carumonam)carumonam)单环单环-内酰胺类（内酰胺类（monobactammonobactam）n特点特点n对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性n对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用n对革兰阳性菌及厌氧菌无作用对革兰阳性菌及厌氧菌无作用n对对-内酰胺酶稳定不良反应少内酰胺酶稳定不良反应少氧头孢烯类（氧头孢烯类（oxacephemsoxacephems）n代表药物代表药物n拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxeflatamoxef）n氟氧头孢（氟氧头孢（flomxef）氧头孢烯类（氧头
23、孢烯类（oxacephemsoxacephems）n特点特点n与与第第三三代代头头孢孢菌菌素素有有相相同同的的作作用用,抗抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强菌谱广，对革兰阴性菌作用强n对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定n在在脑脑脊脊液液，痰痰液液中中含含量量高高,主主要要用用于于脑脑膜膜炎炎，呼呼吸吸道道感感染染及及败败血血症症等等的的治疗治疗n可可引引起起凝凝血血酶酶原原减减少少，血血小小板板功功能能障碍，以及血小板减少而致出血障碍，以及血小板减少而致出血-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药（-lactamase inhibitors-lactamase inhibitors）n主要代表药物主要代表药物n克
24、拉维酸（克拉维酸（clavulanic acidclavulanic acid）n舒巴坦（舒巴坦（sulbactamsulbactam）n三唑巴坦（三唑巴坦（tazobactamtazobactam）-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药-lactamase inhibitors-lactamase inhibitorsn特点特点n在结构上与在结构上与-内酰胺类抗生素很相内酰胺类抗生素很相似似n本身仅有很弱的抗菌作用本身仅有很弱的抗菌作用n是许多细菌的是许多细菌的-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药,可保护可保护-内酰胺类抗生素免受内酰胺类抗生素免受-内酰胺酶的水解内酰胺酶的水解 重点重点q-内内酰酰胺胺类
25、类抗抗生生素素是是一一类类具具有有相相同同化化学学结结构构的的临临床床常常用用药药物物，它它们们的的共共同同作作用用机机制制是是抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的肽聚糖合成，肽聚糖合成，重点重点n青霉素青霉素G和和V是常用的青霉素类抗生素，主要是常用的青霉素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性球菌。耐青霉素酶类如甲用于敏感的革兰阳性球菌。耐青霉素酶类如甲氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球氧西林，主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌菌 重点重点q n氨氨苄苄西西林林和和阿阿莫莫西西林林是是广广谱谱抗抗生生素素，对对革革兰兰阳阳性性菌菌和和阴阴性性菌菌均均有有效效。替替卡卡西西林林和和哌哌拉拉西西林
26、林主主要要用用于于铜铜绿绿假假单胞菌单胞菌 重点重点q 头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素分分为为四四代代：第第一一代代头头孢孢菌菌素素对对革革兰兰阳阳性性菌菌有有强强抗抗菌菌活活性性，对对革革兰兰阴阴性性菌菌弱弱，有有肾肾毒毒性性 重点重点q 第第二二代代头头孢孢菌菌素素与与第第一一代代头头孢孢菌菌素素相相比比对对革革兰兰阴阴性性菌菌和和厌厌氧氧菌菌有有较较强强抗抗菌菌活活性性，肾毒性较第一代有所降低肾毒性较第一代有所降低 重点重点q 第三代头孢菌素对第三代头孢菌素对-内酰胺酶的内酰胺酶的稳定性增加，对革兰阳性菌的作用稳定性增加，对革兰阳性菌的作用降低，对革兰阴性菌的作用增强，降低，对革兰阴性
27、菌的作用增强，对肾基本无毒性对肾基本无毒性重点重点q 第第四四代代头头孢孢菌菌素素与与第第三三代代头头孢孢菌菌素素抗抗菌菌谱谱基基本本相相似似，不不易易被被-内内酰酰胺胺酶酶水解水解重点重点q -内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、内酰胺酶抑制剂（如舒巴坦、克拉维酸、三唑巴坦）与克拉维酸、三唑巴坦）与-内内酰胺类抗生素合用，可增强抗酰胺类抗生素合用，可增强抗菌作用，扩大对产菌作用，扩大对产-内酰胺酶内酰胺酶细菌的抗菌谱。细菌的抗菌谱。重点重点q -内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素的的耐耐药药性性不不断断增增加加。耐耐药药机机制制不不仅仅包包括括产产生生灭灭活活抗抗生生素素的的-内内酰酰胺胺酶酶，还还包包括括青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白的的改改变变和和通通过过药药物物外外排排增增加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制加而降低细菌细胞内的浓度的转运机制 谢谢！