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1、精神分裂症临床与研究进展 精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情精神分裂症是一类以基本个性改变，思维、情 感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特感与行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特 征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为征的最常见的精神病，在人群中的总发病率约为 1%1%，它的发病及一般临床症状与许多因素密切相，它的发
2、病及一般临床症状与许多因素密切相，它的发病及一般临床症状与许多因素密切相，它的发病及一般临床症状与许多因素密切相 关。关。关。关。主要内容主要内容 神经发育异常神经发育异常神经发育异常神经发育异常 神经生化与精神分裂症神经生化与精神分裂症神经生化与精神分裂症神经生化与精神分裂症 精神分裂症的治疗进展精神分裂症的治疗进展精神分裂症的治疗进展精神分裂症的治疗进展一、神经发育异常一、神经发育异常 脑结构与脑成像研究脑结构与脑成像研究脑结构与脑成像研究脑结构与脑成像研究1.1.大量大量大量大量CTCT检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室
3、。检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。检查及多数研究发现分裂症病人脑室较大，尤其是侧脑室。MRI MRI结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。结论不一致，少数结果显示额叶、颞叶缩小。2.MRS2.MRS（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。（磁共振谱）仅限少数元素，仅有关于分裂症的少数报道。3.3.脑功能成像脑功能成像脑功能成像脑功能成像 PET PET（正电子发射成像）、（正电子
4、发射成像）、（正电子发射成像）、（正电子发射成像）、SPECT(SPECT(单光子发射成像单光子发射成像单光子发射成像单光子发射成像)分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退分裂症病人往往有肯定的额叶功能减退 分裂症与正常人灰质减少率分裂症与正常人灰质减少率 一、神经发育异常一、神经发育异常神经病理解剖学研究神经病理解剖学研究神经病理解剖学研究神经病理解剖学研究 精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为精神分裂症患者死后脑形态学异常的检出率约为40
5、%50%40%50%。与。与。与。与 型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的型精神分裂症患者相比，以阴性症状为主要表现的型患者的脑部型患者的脑部型患者的脑部型患者的脑部 改变可能更为明显。改变可能更为明显。改变可能更为明显。改变可能更为明显。肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮肉眼观察发现，精神分裂症患者死后脑体积缩小、重量减轻、皮 质变薄、脑沟加深。质变薄、脑沟加深。质
6、变薄、脑沟加深。质变薄、脑沟加深。定量测定显示，患者死后脑重量减轻约定量测定显示，患者死后脑重量减轻约定量测定显示，患者死后脑重量减轻约定量测定显示，患者死后脑重量减轻约5%8%5%8%，侧脑室扩大约，侧脑室扩大约，侧脑室扩大约，侧脑室扩大约 20%30%20%30%，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及，其中又尤以下角扩大最显著。病变的脑区主要是颞叶及 边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。边缘系统结构（
7、海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。边缘系统结构（海马、海马旁回、杏仁核等），尤其是优势半球。上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病上溯改变不能完全用患者生前所接受的电休克、胰岛素及抗精神病 药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。药物治疗的影响来解释，可能与精神分裂症的病因及病理机制有关。一、神经发育异常一、神经
8、发育异常 神经病理组织学研究神经病理组织学研究神经病理组织学研究神经病理组织学研究 某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等某些脑区如海马、海马旁回、扣带回、内嗅区、前额叶等 的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为的神经细胞数量减少，优势（左侧）半球侧的减少可能更为 明显。明显。明显。明显。神经细胞的排列方向和分布位置存在异常，主要表现为海马神经细胞的排列方向和分布位置
9、存在异常，主要表现为海马神经细胞的排列方向和分布位置存在异常，主要表现为海马神经细胞的排列方向和分布位置存在异常，主要表现为海马 旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。旁回、内嗅区等部位的锥体细胞排列方向紊乱。上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回上述颞叶内侧结构（海马、海马旁回、内侧嗅区、扣带回 等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向
10、的紊等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊等）神经细胞数量的减少及分布位置的异常、排列方向的紊 乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。乱等病理变化，往往不伴随胶质细胞增生反应。一、神经发育异常一、神经发育异常 小结小结小结小结 精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种精神分裂症是一类具有某些相似症状的疾病，而不是一种疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及疾病，其发病原因
11、、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及疾病，其发病原因、病理改变、对神经阻制剂治疗的效果以及疾病本身的自然转归不尽相同。疾病本身的自然转归不尽相同。疾病本身的自然转归不尽相同。疾病本身的自然转归不尽相同。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 DADA假说假说假说假说 精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于精神分裂症多巴胺假说已提出二十余年，认为分裂症是由于脑内脑内脑内脑内DADA系统活动过度产生异常行为。目前，越
12、来越多的研究系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究系统活动过度产生异常行为。目前，越来越多的研究发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。发现，这一假说仅能解释部分（以阳性症状为主）的病人。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 黑质纹状体通路黑质纹状体通路（部分锥体外系症状）（部分锥体外系症状）中脑边缘通路中脑边缘通路 高活性：阳性症状高活性：阳性症状 结节漏斗部通路结节漏斗部通路（催乳素释放）（催乳素释放）中脑皮质
13、通路中脑皮质通路低活性：阴性症状低活性：阴性症状认知损害认知损害DADA假说假说假说假说 阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状低多巴胺通路低多巴胺通路高多巴胺通路高多巴胺通路DADA假说假说假说假说二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂:阳性症状与不良反应阳性症状与不良反应高催乳素血症高催乳素血症改善阳性症状改善阳性症状多巴胺抑制多巴胺抑制EPS 多巴胺拮抗剂多巴胺拮抗剂:阴性症状阴性症状最小限度改善最小限度改善 阴性症状阴性症状多巴胺抑制多巴胺抑制二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 5-HT5-HT假说假说假说假说 上世纪上世纪上世纪上世纪5050
14、年代，年代，年代，年代，WolleyWolley提出了分裂症与提出了分裂症与提出了分裂症与提出了分裂症与5-HT5-HT代谢有关。目代谢有关。目代谢有关。目代谢有关。目前发现，前发现，前发现，前发现，5-HT5-HT受体至少有受体至少有受体至少有受体至少有1515种亚型，与分裂症最有关的是种亚型，与分裂症最有关的是种亚型，与分裂症最有关的是种亚型，与分裂症最有关的是5-5-HTHT1 1、5-HT5-HT1D1D、5-HT5-HT2 2、5-HT5-HT3 3、5-HT5-HT6 6、5-HT5-HT7 7受体。研究受体。研究受体。研究受体。研究较多的是较多的是较多的是较多的是5-HT5-HT
15、2A2A受体受体受体受体。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 5-HT5-HT假说假说假说假说 5-HT 5-HT2A2A受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强受体在中枢广泛分布，特别是与精神分裂症病因学强 烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神烈相关的额叶皮层。氯氮平、利培酮等一些非典型性抗精神 病药物对病药物对病药物对病药物对5-HT5-HT2A2A受体有拮抗作
16、用，可缓解精神分裂症某些阴受体有拮抗作用，可缓解精神分裂症某些阴受体有拮抗作用，可缓解精神分裂症某些阴受体有拮抗作用，可缓解精神分裂症某些阴 性症状。性症状。性症状。性症状。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（TDTD）是长时间运用抗精神病药物后常）是长时间运用抗精神病药物后常）是长时间运用抗精神病药物后常）是长时间运用抗精神病药物后常见的副作用，新型抗精神病药物降低了见的副作用，新型抗精神病药物降低了见的副作用，新型抗精神病药物降低了见的副作用，新型抗精神病药物降低了TDTD发生率，部分原因发生率，部分原因发生率，
17、部分原因发生率，部分原因可能是通过阻断可能是通过阻断可能是通过阻断可能是通过阻断5-HT5-HT2A2A受体而发挥作用的，受体而发挥作用的，受体而发挥作用的，受体而发挥作用的，5-HT5-HT2A2A受体广泛受体广泛受体广泛受体广泛分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键分布于基底核，该区域对抗精神病药物诱导的运动障碍有关键作用。作用。作用。作用。拮抗拮抗 5-HT2A 受体受体:潜在的临床意义潜在的临床意义 -降低降低降低降低 EPS EPS的发生率的发生率的发生率的发生
18、率 -改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状 -改善认知功能改善认知功能改善认知功能改善认知功能二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内谷氨酸是哺乳动物脑内的主要兴奋性递质，在脑内 的分布非常广泛。近的分布非常广泛。近的分布非常广泛。近的分布非常广泛。近2020年的研究发现精神分裂症存年的研究发现精神分裂症存年的研究发现精神分裂症存年的研究发现精神分裂症存 在谷氨酸盐系统功能异常。在谷氨酸盐系统功能异常。在谷氨酸盐系统功能异常。在谷氨酸盐系统功
19、能异常。谷氨酸假说谷氨酸假说谷氨酸假说谷氨酸假说二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 谷氨酸盐受体谷氨酸盐受体谷氨酸盐受体谷氨酸盐受体 谷氨酸盐受体可分为两大类：谷氨酸盐受体可分为两大类：谷氨酸盐受体可分为两大类：谷氨酸盐受体可分为两大类：促离子型受体促离子型受体促离子型受体促离子型受体(lGluR)(lGluR)：控制阳离子通道。：控制阳离子通道。：控制阳离子通道。：控制阳离子通道。NMDA NMDA受体、受体、受体、受体、KAKA受体、受体、受体、受体、AMPAAMPA受体受体受体受体 促代谢型受体促代谢型受体促代谢型受体促代谢型受体(mGluR)(mGluR)：与：与：与：与
20、G-G-蛋白偶联，调节细胞内代谢过蛋白偶联，调节细胞内代谢过蛋白偶联，调节细胞内代谢过蛋白偶联，调节细胞内代谢过 程。程。程。程。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 拟精神药物与谷氨酸盐拟精神药物与谷氨酸盐拟精神药物与谷氨酸盐拟精神药物与谷氨酸盐1.1.谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸NMDANMDA受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶受体的非竞争性抑制剂环苯已哌啶(PCP)(PCP)和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，和氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，和
21、氯氨酮能使正常个体产生精神分裂症是分类似的症状，包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，而且PCPPCP可使可使可使可使缓解期精神分裂症病人病情加重。缓解期精神分裂症病人病情加重。缓解期精神分裂症病人病情加重。缓解期精神分裂症病人病情加重。2.2.氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（氯氨酮在成人中引起精神症状的频率较儿童中高（2 2：1 1），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨
22、酮完全不敏），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨酮完全不敏），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨酮完全不敏），而且，动物实验表明，幼年小鼠对氯氨酮完全不敏感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精感，而青春后期小鼠对氯氨酮完全敏感。这一年龄段与精神分裂症易患年龄相似。神分裂症易患年龄相似。神分裂症易患年龄相似。神分裂症易患年龄相似。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化与精神分裂症 Javitt Javitt等（等（等（等（19941994）进行安慰剂对照交叉试验中，在原有的）进行安慰剂对
23、照交叉试验中，在原有的）进行安慰剂对照交叉试验中，在原有的）进行安慰剂对照交叉试验中，在原有的抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（抗精神病药的基础上加用较高剂量的甘氨酸（30g60g/d30g60g/d），），），），结果发现对阴性症状有改善。结果发现对阴性症状有改善。结果发现对阴性症状有改善。结果发现对阴性症状有改善。另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作为实验另一种方法是使用甘氨酸调解位点的完全激动剂作
24、为实验药物。药物。药物。药物。TsaiTsai等（等（等（等（19981998）在原有的抗精神病药的基础上加用）在原有的抗精神病药的基础上加用）在原有的抗精神病药的基础上加用）在原有的抗精神病药的基础上加用D-D-丝丝丝丝氨酸（氨酸（氨酸（氨酸（30mg/kg30mg/kg）治疗）治疗）治疗）治疗8 8周，以周，以周，以周，以PANSSPANSS量表和威斯康星卡片分量表和威斯康星卡片分量表和威斯康星卡片分量表和威斯康星卡片分类测验（类测验（类测验（类测验（WCSTWCST）作为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、）作为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、）作为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、）作
25、为疗效评定工具，结果试验组阴性症状、阳性症状和认知功能都有了显著的改善。阳性症状和认知功能都有了显著的改善。阳性症状和认知功能都有了显著的改善。阳性症状和认知功能都有了显著的改善。甘氨酸作为一种甘氨酸作为一种甘氨酸作为一种甘氨酸作为一种NMDANMDA神经传递调质，它的临床应用有可神经传递调质，它的临床应用有可神经传递调质，它的临床应用有可神经传递调质，它的临床应用有可能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。能给某些传统抗精神病药物治疗无效的病人带来益处。二、神经生化与精神分裂症二、神经生化
26、与精神分裂症 作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验作用于谷氨酸受体的药物的治疗试验 作用于作用于作用于作用于AMPAAMPA受体的药物也进入了临床试验，是受体的药物也进入了临床试验，是受体的药物也进入了临床试验，是受体的药物也进入了临床试验，是AMPAAMPA受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于受体的正性调节剂。最近，有一些研究发现作用于mGluRmGluR的药的药的药的药物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希物也可能具有抗
27、精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希物也可能具有抗精神病的作用，目前处于动物试验阶段，有希望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。望作为治疗精神分裂症认知功能障碍的药物。三、疾病本质的认识和治疗观三、疾病本质的认识和治疗观念的进展念的进展 多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立,促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化促使人们对精神分
28、裂症本质的认识发生了深刻变化促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化,导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转变。变。变。变。分裂症疾病本质认识的转变分裂症疾病本质认识的转变 从所谓从所谓从所谓从所谓“功能性功能性功能性功能性”到到到到“存在脑器质性损害存在脑器质性损害存在脑器质性损害存在脑器质性损害”的疾病。的疾病。的疾病。的疾病。此种损害始于胚胎期此种损害始于胚胎期此种损害始于胚胎期此种损害始于胚胎期,直到青
29、春晚期或成年期发病直到青春晚期或成年期发病直到青春晚期或成年期发病直到青春晚期或成年期发病,表现明表现明表现明表现明 显症状。显症状。显症状。显症状。精神分裂症是一种慢性精神分裂症是一种慢性精神分裂症是一种慢性精神分裂症是一种慢性,致残性致残性致残性致残性,反复发作的终生性疾病。反复发作的终生性疾病。反复发作的终生性疾病。反复发作的终生性疾病。阳性症状阳性症状 职业职业 阴性症状阴性症状 幻觉幻觉 情感淡漠情感淡漠 妄想妄想 社会社会 言语缺乏言语缺乏 言语紊乱言语紊乱 意志缺乏意志缺乏 紧张症紧张症 人际交往人际交往 兴趣缺乏兴趣缺乏 认知症状认知症状 注意力注意力 工作工作 心境症状心境症
30、状 记忆力记忆力 自我料理自我料理 沮丧沮丧 执行功能执行功能 心境恶劣心境恶劣 抽象能力抽象能力 自杀自杀 无助感无助感 精神分裂症症状的多维度概念精神分裂症症状的多维度概念阳性症状阳性症状情感症状攻击和攻击和自伤自杀行为自伤自杀行为阴性症状精神分裂症治疗观念的转变精神分裂症治疗观念的转变 对临床症状的认识对临床症状的认识对临床症状的认识对临床症状的认识,过去只重视阳性症状过去只重视阳性症状过去只重视阳性症状过去只重视阳性症状,现转为全面现转为全面现转为全面现转为全面 关注分裂症的五维症状关注分裂症的五维症状关注分裂症的五维症状关注分裂症的五维症状,即阳性症状即阳性症状即阳性症状即阳性症状,
31、阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状,认知功能损认知功能损认知功能损认知功能损 害症状害症状害症状害症状,情感症状和攻击性症状情感症状和攻击性症状情感症状和攻击性症状情感症状和攻击性症状.尤其认识到尤其认识到尤其认识到尤其认识到,认知功能损害认知功能损害认知功能损害认知功能损害 和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状。对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到
32、全方对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方 位改善五维症状的水平上位改善五维症状的水平上位改善五维症状的水平上位改善五维症状的水平上,其中特别重视其中特别重视其中特别重视其中特别重视认知功能认知功能认知功能认知功能损害和阴损害和阴损害和阴损害和阴 性症状的治疗性症状的治疗性症状的治疗性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择。从而进一步影响了抗精神病药物的选择。从而进一步影响了抗精神病药物的选择。从而进一步影响了抗精神病药物的选择。三、疾病本质的认识和治疗观三、疾病本质的认识和治疗观念的进展念的进展 认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认认知功能主要反映大脑额叶和颞叶
33、的功能，是指个体认认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认认知功能主要反映大脑额叶和颞叶的功能，是指个体认识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知识事物和现象，获得知识和解决问题的能力。研究表明，认知功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程功能障碍是精神分裂症的核心和持续症状，认知功能的改善程度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。度直接影响精神
34、分裂症患者整体功能的康复。度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。度直接影响精神分裂症患者整体功能的康复。认知功能认知功能三、疾病本质的认识和治疗观念三、疾病本质的认识和治疗观念的进展的进展 执行功能执行功能执行功能执行功能难以独立工作，令人不信任难以独立工作，令人不信任难以独立工作，令人不信任难以独立工作，令人不信任 工作记忆工作记忆工作记忆工作记忆丢三落四丢三落四丢三落四丢三落四 先期视觉加工先期视觉加工先期视觉加工先期视觉加工不是我不明白，这世界变化快不是我不明白，这世界变化快不是我不明白，这世界变化快不是我不明白，这世界变化快 难以胜任快节奏的工作难以胜任快节奏的工作难以胜任快节奏的工
35、作难以胜任快节奏的工作 持续注意持续注意持续注意持续注意注意涣散，工作没有常性注意涣散，工作没有常性注意涣散，工作没有常性注意涣散，工作没有常性认知功能损害认知功能损害精神分裂症治疗目标的演变减少攻击性减少攻击性减少自伤减少自伤在家属帮助下在家属帮助下可以院外治疗可以院外治疗控制阳性症状控制阳性症状延缓复发延缓复发控制阴性症状控制阴性症状1960s前前1960-70s1980s1990s改善社会功能改善社会功能回归社会回归社会21世纪世纪 30s40s50s60s70s80s90s0002ECT(电休克治疗）电休克治疗）氯丙嗪氯丙嗪氟哌啶醇氟哌啶醇三氟拉嗪三氟拉嗪氟奋乃静氟奋乃静甲硫达嗪甲硫达
36、嗪洛沙平洛沙平奋乃静奋乃静舒必利舒必利氯氮平氯氮平利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑第一代抗精神病药物第一代抗精神病药物第二代抗精神病药物第二代抗精神病药物 精神分裂症治疗进展精神分裂症治疗进展抗精神病作用与多巴胺抗精神病作用与多巴胺D2受体受体关系关系 Tauscher-WisniewskiTauscher-Wisniewski（20042004）研究了）研究了）研究了）研究了1414例符合例符合例符合例符合DSM-IVDSM-IV标准的精神分裂标准的精神分裂标准的精神分裂标准的精神分裂 症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为症、精神
37、分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍使用奎硫平的首发病人。剂量为427427 69 mg 69 mg，治疗，治疗，治疗，治疗1212周。周。周。周。PET PET显示多巴胺显示多巴胺显示多巴胺显示多巴胺D2 D2 受体的占有率，服药后受体的占有率，服药后受体的占有率，服药后受体的占有率，服药后2 2小时达高峰，治疗期间维持时小时达高峰，治疗期间维持时小时达高峰，治疗期间维持时小时达高峰，治疗期间维持时 间为间为间为间为2020小时。平均小时。平均小时。平均小时。平均2 2小时后峰值
38、为小时后峰值为小时后峰值为小时后峰值为6210%6210%；2020小时后下降到小时后下降到小时后下降到小时后下降到148%148%。1010 例病人例病人例病人例病人(71%)(71%)显效；血浆药物浓度水平与多巴胺显效；血浆药物浓度水平与多巴胺显效；血浆药物浓度水平与多巴胺显效；血浆药物浓度水平与多巴胺D2 D2 受体的占有率高度相关受体的占有率高度相关受体的占有率高度相关受体的占有率高度相关(r=0.84;p=0.003)(r=0.84;p=0.003)；2.52.5小时后小时后小时后小时后(r=0.60;p 0.05)(r=0.60;p 0.05)。研究期间未发现有锥体外系副作用（研究
39、期间未发现有锥体外系副作用（研究期间未发现有锥体外系副作用（研究期间未发现有锥体外系副作用（EPSEPS）。）。）。）。因此，尽管只有多巴胺因此，尽管只有多巴胺因此，尽管只有多巴胺因此，尽管只有多巴胺D2 D2 受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人受体短暂性的高度占有，首发精神分裂症病人 对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。对奎硫平单一剂量治疗反应还是非常好的。本研究高度质疑了多巴胺本研究高度质疑了多巴胺本研究高度质疑了多巴胺本研究高
40、度质疑了多巴胺D2 D2 受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必受体持续高占有率是获得抗精神病疗效所必 需的传统观点。而且发现需的传统观点。而且发现需的传统观点。而且发现需的传统观点。而且发现EPSEPS是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有是可以避免的，不能视为抗精神病治疗必有 的反应。的反应。的反应。的反应。Kasper et al 200026266473737588020406080100D2 受体占有率受体占有率(%)n=4n=3n=
41、5n=12n=6n=6n=6氯氮平氯氮平 475 mg思瑞康思瑞康 600 mg利培酮利培酮 3 mg佐替平佐替平 225 mg奥氮平奥氮平 18 mg利培酮利培酮 8 mg氟哌啶醇氟哌啶醇 13 mgEPS抗精神病药纹状体抗精神病药纹状体 D2受体的占有受体的占有率率氯氮平和喹硫平氯氮平和喹硫平:D2占有率占有率氯氮平氯氮平(毫克毫克/天天)Kapur et al 1999;Nordstrom et al 19952004006008001000020406080100锥体外系症状锥体外系症状占有率占有率(%)0150300450600750-20020406080100锥体外锥体外系症状系
42、症状喹硫平喹硫平(毫克毫克/天天)Kapur et al 2000利培酮和奥氮平利培酮和奥氮平:D2占有率占有率0204060奥氮平奥氮平 (毫克毫克/天天)锥体外锥体外系症状系症状锥体外锥体外系症状系症状04812利培酮利培酮(毫克毫克/天天)204060801000占有率占有率(%)Kapur et al 1999PET研究研究如果如果 60-65%占有率是抗精神病药占有率是抗精神病药物显效所必需的，为什么氯氮平和物显效所必需的，为什么氯氮平和喹硫平有作用喹硫平有作用?24 小时小时0%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 1.9 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)5 ng/mL喹硫平喹硫平450
43、毫克毫克2 小时小时64%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 25.2 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)1584 ng/mL9 小时小时20%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 4.4 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)92 ng/mL喹硫平喹硫平400毫克毫克3 小时小时58%D2 占有率占有率泌乳素泌乳素 19.0 g/mL喹硫平喹硫平(血浆血浆)770 ng/mLKapur et al 2000喹硫平喹硫平“松散结合松散结合”的体内证据的体内证据 D2 快速解离快速解离 (一过性一过性 D2 占有占有)假说假说 抗精神病药对多巴胺抗精神病药对多巴胺D2受体的相受体的相对结合率对结合率 奎硫平奎硫平
44、氯氮平氯氮平 再普乐再普乐寿廷多寿廷多 齐哌西酮齐哌西酮 氯丙嗪氯丙嗪 氟哌啶醇氟哌啶醇 氟奋乃静氟奋乃静 利培酮利培酮1001010.1K at D2(nM)“疏松疏松”“紧密紧密”多巴胺多巴胺 K(1.5 nM)From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134 DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DA 突触后神经元突触后神经元DADADADADADADADADADADADADADADADA结合力大结合力大“紧密紧密”结合力中等或结合力中等或“松散松散”结合
45、结合“紧密紧密”可导致可导致DA受体上受体上调，更多导调，更多导致致TD结合结合“松散松散”较少引起较少引起D2 受体上受体上调，对内源调，对内源性性DA 影响影响少，因此较少，因此较少少EPS 和催和催乳素升高乳素升高Seeman,Talerico:Mol Psych 1998 3(2)Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:MarchD2 亲合力差异对长期治疗的影响D2 受体占有率可预测受体占有率可预测EPS或静或静坐不能坐不能有有 EPS或静坐不能或静坐不能占有率占有率 78%患者没有患者没有EPS/静坐不能症状静坐不能症状D2 受体占有率受体占有率 78%
46、Individual Subjects From:Kapur et al.Am J Psychiatry,2000D2 占有率预测泌乳素水平升高占有率预测泌乳素水平升高0405060708090100多巴胺多巴胺D2 受体占有率受体占有率泌乳素水平泌乳素水平(ng/mL)D2占有率在占有率在72%以下时，以下时，15例中有例中有2例例泌乳素水平升泌乳素水平升高高占有率在占有率在72%以上时，以上时，6例中例中有有5例泌乳素水例泌乳素水平升高平升高100806040200120高泌乳素血症者高泌乳素血症者泌乳素正常者泌乳素正常者Kapur et al 2000自然病程自然病程病程阶段病程阶段健康
47、健康 恶化恶化症状症状严重度严重度妊娠妊娠/出生出生1020304050年龄年龄病前病前前驱前驱发病发病/恶化恶化残留残留/稳定稳定分裂症是一种遗传神分裂症是一种遗传神分裂症是一种遗传神分裂症是一种遗传神经发育障碍经发育障碍经发育障碍经发育障碍,与环境与环境与环境与环境交互影响导致在交互影响导致在交互影响导致在交互影响导致在20-3020-30岁开始出现症状岁开始出现症状岁开始出现症状岁开始出现症状,呈呈呈呈进展性病程进展性病程进展性病程进展性病程青春期青春期分裂症易感分裂症易感分裂症易感分裂症易感性来自神经性来自神经性来自神经性来自神经发育特质发育特质发育特质发育特质其表现和致残其表现和致残
48、其表现和致残其表现和致残性则取决于病性则取决于病性则取决于病性则取决于病后的病理生理后的病理生理后的病理生理后的病理生理学进展学进展学进展学进展精神分裂症的完整治疗精神分裂症的完整治疗精神分裂症的完整治疗精神分裂症的完整治疗疗效目标疗效目标疗效目标疗效目标 消除阳性症状消除阳性症状 改善阴性症状改善阴性症状 消除敌对攻击性消除敌对攻击性 改善情感症状改善情感症状 改善认知功能改善认知功能 控制激越控制激越 预防复发预防复发 1-7天天 2-8周周 3-6月及以上月及以上 EPS EPS EPS&TD 过度镇静过度镇静 药物相互作用药物相互作用 高泌乳素血症高泌乳素血症 体位性低血压体位性低血压
49、 Q Tc Tc 延长延长 高血糖症高血糖症 Q Tc Tc 延长延长 Q Tc Tc 延长延长 体重增加体重增加不良反应不良反应不良反应不良反应抗精神病药物治疗之抗精神病药物治疗之 要诀要诀选择药物之选择药物之确保安全之确保安全之必须换药之必须换药之五要五要五不要五不要五要不得五要不得选择药物之选择药物之 原则原则五要五要有效有效便宜便宜方便方便单纯单纯安全之安全之 原则原则 避免避免锥体外系副作用锥体外系副作用 避免避免催乳素增高催乳素增高 避免避免抗精神病药物联用抗精神病药物联用 避免避免使用抗胆碱能药物使用抗胆碱能药物 避免避免体重增加体重增加五不要五不要以下五种情况必须换药且痊愈后以
50、下五种情况必须换药且痊愈后亦不得再用原药亦不得再用原药 抗精神病药物恶性症候群（抗精神病药物恶性症候群（NMS）粒性白血球缺乏症粒性白血球缺乏症 急性心肌炎急性心肌炎 心室性传导异常心室性传导异常 2型糖尿病型糖尿病五要不得五要不得幻觉妄想状态幻觉妄想状态不合作患者合作患者注射典型抗精神病药物非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物口服非典型或典型抗精神病药物有效继续有效继续无效维持治疗换另一种非典型或典型药物;如果仍无效,换用第三种非典型药物;可谨慎时刻用氯氮平或电抽搐无效无效无效,ECT治疗治疗典型或非典型抗精神病药合并使用如果有效,口服相应药物继续治疗典型或非典型抗精神病药合并增效剂氯氮平