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1、第四十一章抗结核病与抗麻风病药第一第一节 结核病概述核病概述结核的再度弥散结核的再度弥散销声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来结核又卷土重来结核病再度流行的主要原因：核病再度流行的主要原因：v艾滋病的艾滋病的传播促播促进了了结核病在全球的回升核病在全球的回升v多多药抗抗药性性(multiple drug resistance)结核杆核杆菌感染，使治菌感染，使治疗效果大大降低效果大大降低v抗抗结核治核治疗的延的延误或不充分或不充分主要主要场所所Caused by two species mycobacteriumM.tuberculosisM.bovis(rarely)病因病因结核分
2、枝杆菌结核分枝杆菌Mycobacterium tuberculosis“十痨九死十痨九死”v肺结核肺结核v淋巴腺结核淋巴腺结核v肾结核肾结核v骨结核骨结核v结核性脑膜炎结核性脑膜炎11结核杆菌的特点：核杆菌的特点：专性需氧，性需氧，生生长缓慢慢细胞壁富含脂胞壁富含脂质，药物不易透物不易透过耐酸耐碱，耐干燥、低温（耐酸耐碱，耐干燥、低温（对乙醇、紫外乙醇、紫外线、湿、湿、热敏感）敏感）发病机制病机制13据据结核杆菌繁殖核杆菌繁殖态势分分为：A菌群：快速繁殖菌。生菌群：快速繁殖菌。生长旺盛，在旺盛，在细胞外，致病力胞外，致病力强，传染性大，在早期活染性大，在早期活动性病灶内，易被性病灶内，易被杀灭
3、。异烟异烟肼作用最好。作用最好。B菌群：半静止状菌群：半静止状态。在巨噬。在巨噬细胞内，得到酸性胞内，得到酸性细胞胞质保保护，能生，能生长，但繁殖，但繁殖缓慢。慢。Z在在pH5.5时杀菌效果最菌效果最好好C菌群：偶菌群：偶尔繁殖菌。在干酪坏死灶内，生繁殖菌。在干酪坏死灶内，生长环境境对细菌不利，常呈休眠状，偶菌不利，常呈休眠状，偶尔短短暂性增殖，性增殖，仅对少数少数药物物敏感。敏感。D菌群：休眠状菌群：休眠状态。无致病力及。无致病力及传染性。染性。现有有药物无作物无作用用14结核菌生核菌生长速度速度第二第二节 抗抗结核病核病药物物常用的抗结核病药常用的抗结核病药q 第一线抗结核病药第一线抗结核
4、病药:疗效好、毒性较小疗效好、毒性较小17q第二线抗结核病药：第二线抗结核病药：疗效较差、毒性较大疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核病药产生抗主用于对一线抗结核病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或药性或不能耐受的患者，或复治时作为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用与其他抗结核病药配伍应用对氨水杨酸对氨水杨酸 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 卷曲霉素卷曲霉素 利福喷丁利福喷丁 利福定利福定 左氧氟沙星左氧氟沙星 环丙沙星环丙沙星阿米卡星阿米卡星 异烟异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最作用最强的首的首选药19v强效强效抗菌
5、力抗菌力强，对三种繁殖菌群均有作用强，对三种繁殖菌群均有作用v高效高效影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀影响分枝菌酸的合成，高度选择性杀灭结核杆菌灭结核杆菌v全效全效穿透力强穿透力强渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素渗入细胞内（细胞内、外）明显优于链霉素渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于渗入病灶（干酪化组织及空洞内）（弱于R,R,Z Z）可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液可渗入关节腔，胸腔积液，腹水，脑脊液（对结脑、结胸有效）（对结脑、结胸有效）【抗菌作用特点抗菌作用特点】20【可能机制可能机制】：抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合成，分枝的生物合成，分枝杆菌所
6、独有杆菌所独有胞壁的重要组成成分，胞壁的重要组成成分，异烟肼（前药异烟肼（前药prodrug）v被分枝杆菌过氧化氢被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶过氧化物酶(mycobacterial catalase-peroxidase，KatG)激活激活v激活型的异烟肼与酰基载体蛋白激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein，AcpM)和和-酮酰基载体蛋白合成酶酮酰基载体蛋白合成酶(beta-ketoacyl carrier protein synthetase，KasA)形成共价复合物形成共价复合物v阻断分枝菌酸合成阻断分枝菌酸合成抗菌抗菌21【耐药性耐药性】v结结核杆菌易产
7、生抗药性核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低同时致病力也降低v停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性v与其他抗结核病药无交叉抗药性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构除外在结构上与上与isoniazid有关的乙硫异烟胺有关的乙硫异烟胺)q抗药性产生的机制抗药性产生的机制v可能与可能与isoniazid不能渗入细菌体内不能渗入细菌体内v过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化22【药动学药动学】吸收：快而完全，吸收：快而完全，F为90%，12 小小时达峰达峰值浓度度 t1/2 23 小小时（慢代（慢代谢型）型）分布：均匀，通透性
8、好，可广泛分布于分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、，胸、腹膜腔、淋巴腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等病灶等代代谢：肝乙：肝乙酰化（快、慢型）化（快、慢型）排泄：原型和代排泄：原型和代谢产物（乙物（乙酰异烟异烟肼、异烟酸）、异烟酸）由尿排泄，由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需功能不全及老年患者无需调 整整剂量量23快代快代谢型（黄种人占型（黄种人占50%）：乙）：乙酰异烟异烟肼 易致肝易致肝损害害异烟异烟肼乙乙酰异烟异烟肼（肝（肝损害）害）乙乙酰化化（肝）（肝）慢代慢代谢型（黄种人占型（黄种人占26%）：原型异烟）：原型异烟肼 易致神易致神经系系统毒性毒性24【临临 床床 应应 用用】单用用预
9、防或防或轻症治症治疗联合用合用药，治治疗各型各型结核的首核的首选药25【不不 良良 反反 应应】1、神、神经系系统 （1）C.N.S 一般一般剂量量 偶有失眠、偶有失眠、头昏、昏、轻度精神度精神 兴奋，可逐，可逐渐消失消失 大大剂量（量（500 mg/d，或慢乙，或慢乙酰化型）化型）可致精神失常：如可致精神失常：如兴奋、神、神 经 错乱、惊厥等，故乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用26（2）周周围神神经炎炎 四肢麻木、肌震四肢麻木、肌震颤、痛、痛觉过 敏、肌萎敏、肌萎缩等等 27谷氨酸谷氨酸脱脱羧酶（B6）脱脱羧-氨基丁氨基丁羧原因：原因：VitB6缺乏所致缺乏所致宜
10、宜补充充VitB6 异烟异烟肼结构与构与B6相似，与相似，与B6竞争性拮争性拮 抗阻碍抗阻碍B6形成形成辅酶B6排泄排泄 异烟异烟肼与与B6形成形成稳定的定的腙类化合物，化合物，B6利用利用 282、肝毒性、肝毒性快代快代谢型易型易见（为乙乙酰异烟异烟肼所致）所致）可致可致暂时性性转氨氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期定期查肝功能，与利福平、吡肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用胺合用时尤尤 应注意。注意。29药物相互作用物相互作用 1、肝、肝药酶抑制作用，抑制作用，苯妥英苯妥英钠、双香、双香 豆素、交感胺的血豆素、交感胺的血浓度度 2、VitB6、皮、皮质激素激素 本本药疗效效 3、乙
11、醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性30利福平（利福平（rifampicin）1966地中海链丝菌地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei)产生的利福霉素产生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品橙橙红色色广广谱抗菌抗菌31抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱（广）抗菌谱（广）强强敏敏感感32机理：抑制机理：抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNA合成合成抑菌、
12、杀菌抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶多聚酶亚单位突变，亚单位突变，结合结合吸收：口服吸收好，吸收：口服吸收好，F为为90%-95%，维持，维持12小时小时分布：同异烟肼，分布均匀分布：同异烟肼，分布均匀代谢：去乙酰化代谢：去乙酰化排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环排泄：主为胆排泄汁、有肝肠循环 肾排，尿、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染巩膜、皮肤可黄染药药 动动 学学临临 床床 应应 用用1、结核、结核 适合于各型结核，联合用药适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）（加其他第一线药）
13、2、麻风、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 应应1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂多见于
14、大剂 量间歇疗法（量间歇疗法（12次次/w）4、致畸：早孕禁用、致畸：早孕禁用5、诱导肝药酶、诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等乙胺丁醇（乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效菌无效 机制：与机制：与Mg 2+结合结合 抑制抑制RNA合成合成2、临床应用（、临床应用（1）单用可产生耐药性，
15、需联合用药）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以）以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查3、不良反应：少见、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视时，视 觉障碍觉障碍 1%,若若 25 mg/kg/d时达时达5%（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在、抗结核作用中等（酸性环境杀
16、菌，在pH=7 时无活性）时无活性）2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度）可达高浓度）3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大（1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶、黄疸、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄）少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗链霉素（霉素（streptomycin）1944 为治治疗TB的第一个的第一个药物物特点：特点：1、对浸浸润性、粟粒性性、粟粒性结核核疗效好（接近异烟效好（接近异烟肼）2、穿透力差：、穿透力差：难进入入细胞胞
17、对纤维化、干酪化厚壁空洞化、干酪化厚壁空洞 骨骨结核核 疗效差效差 结脑 3、易、易产生耐生耐药性，必性，必联合用合用药 4、毒性大，、毒性大，1g/d为宜，或宜，或2-3次次/w，疗程程23月月41链霉素与霉素与PAS合用，降低耐合用，降低耐药发生率生率药物物耐耐 药 发 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后链霉素霉素 7 28 57 70链霉素霉素+PAS 0 3 6 642全全杀菌菌药：H R半半杀菌菌药：Z（细胞内）胞内）S（细胞外）胞外）抑抑 菌菌 药：E43药物物不良反不良反应建建议Isoniazid周周围神神经炎，肝毒性炎，肝毒性肝肝药酶抑制抑制剂Take
18、 baseline hepatic enzyme measurements;repeat if abnormal or patient is at risk or symptomatic.Clinicaly significant interation with phenytoin and antifungal agents(azoles)rifampin肝肝损害，胃害，胃肠道反道反应，皮疹，流感皮疹，流感样症状，症状，与其他与其他药物的相互作物的相互作用用Take baseline hepatic enzymes measurements and CBC,repeat if abnormal
19、 or patient is at risk or symptomatic.Warn patient that urine and tears may turn red-orange in colorPyrazinamide恶心，肝心，肝损害，高尿害，高尿酸血症，皮疹，关酸血症，皮疹，关节痛，痛痛，痛风（较少）少）Take baseline hepatic enzymes and uric acid maeasurements;repeat if abnormal or patient is at risk or symptomaticEthambutol球后球后视神神经炎：弱炎：弱视，红绿色
20、盲色盲Establish baseline visual acuity and color vision;test monthly44抗抗结核病核病药应用原用原则早期早期联合合适量适量规律律全程全程早期主要是渗出反早期主要是渗出反应，组织破坏少，可恢复性大破坏少，可恢复性大病灶血供丰富，病灶血供丰富，药物易物易进入入细胞胞细菌生菌生长旺盛，代旺盛，代谢活活跃，对药物敏感物敏感增效、减毒、延增效、减毒、延缓耐耐药性性慢性病，慢性病，长期用期用药，不，不规则，不适当治，不适当治疗导致毒性或耐致毒性或耐药性性发生，生，导致治致治疗失失败。45治疗标准方案治疗标准方案v异烟异烟肼肼H:杀菌能力强，对生
21、长的结核菌有效；杀菌能力强，对生长的结核菌有效；v利福利福平平R:可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌可以杀死异烟肼不能杀死的半休眠结核菌v吡嗪酰吡嗪酰胺胺Z：可以杀细胞内的细菌可以杀细胞内的细菌v链霉链霉素素S和和乙胺丁乙胺丁醇醇E：分别具有杀菌和抑菌的作用分别具有杀菌和抑菌的作用强化期强化期/巩固期巩固期v2HRZS/4HRv或或2HRZ/4HRv坚持坚持6个月的疗程个月的疗程46The End TB StrategyThe End TB StrategyNew casesNew casesTB deathsTB deathsReducing povertyReducing poverty
22、80%80%90%90%100%100%drop in new TB drop in new TB cases by 2030cases by 2030drop in people drop in people dying of TB by dying of TB by 20302030of TB-affected of TB-affected families protected families protected from catastrophic from catastrophic costs by 2030costs by 2030A.The country currently has a universal BCG vaccination programme.B.The country used to recommend BCG vaccination for everyone,but currently does not.C.The country recommends BCG vaccination only for specific groups.Source:The BCG World Atlas 2nd Edition.汇报结束谢谢大家!请各位批评指正