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1、T M Q F 胶囊的临床前研究 生产工艺、质量标准及药效学研究专业名称:生物工程硕士生:张小兵指导老师:何建国教授 中文摘要 T M Q F 胶囊剂是在古方的基础 上，结合 现代医 学理论 研制而 成的 新药，本处方由 十味中药组成，具有 平肝熄风，活血通络的功效，主治中风病中经络急 性期 (急性脑梗塞)肝阳化风证。方中天麻熄风 缓痉，白芍养阴柔肝为君药:钩膝熄肝风，石决明平肝潜阳，丹参活血化癖，地龙通经活络，四味加强平肝熄风之力;熊胆粉清肝泄热，大 黄降火 祛痰，川牛膝引血下行。诸药配合，既能 平肝熄风，又能活 血通络.它主要适用中风病中经 络急 性期，不仅对中风病急 性期有良 好的治疗效
2、果，而且具有很好的预防作用，副作用小。本文根据国家 药品注 册管 理办法，按中 药、天 然药物 6 类的 研制要求，采用正交试验方法 对T M Q F 胶囊剂 提取工艺 和制备工艺进行研究，制定了该 制剂的质量标 准，考察了 制剂的稳定性;并 对T M Q F 胶囊剂一般药效 学、急性毒理、长期毒理进行了研究 以芍药昔率为 指标，采用正交试验设计的方法对 T M Q F 胶囊的提 取工艺 进行优选，最佳工艺为天麻、钩藤 采用渗流法用6 5%乙醇提取，石决明、丹参 等其余七味药材 加6 倍量水，煎煮3 小时，再加入渗渡 后残渣，加5 倍量水，煎煮1 小时，滤过，6 0%乙醉静置 沉淀，弃去 沉淀
3、，取上清液，合并渗波液，浓缩，烘干，再混入熊胆粉 和辅 料制粒.对该 制剂的质量 控制方法进行了 研究，建立了 制剂的质量标准草案。采用了高 效液相色谱法(H P L C)对方中 君药白 芍中的 有效成分芍药昔进行含量测定分析及方法学研究，规定T M Q F 胶笼 中芍药营的 含量 不低于 0.5 m g/g。通过与主药质量相关的理化性质 研究后，确定了 质量标准中天麻素 和大黄中的大 黄素、大黄酚及熊胆粉中熊去 氧胆酸和鹅去氧胆酸的薄 层色谱(T L C)鉴别;该方法稳定可行，专属性强，可有效控制T M Q F 胶囊剂的 质量;在对该制剂进行的6 个月初步稳定 性试验中，各项指标均符合Iii
4、 定，表明制剂是 基本 稳定的，为制定制剂的有效期提供了科学依据。对主要药效学研究和毒忆式 验进行研究，复制 兔子不完 全性脑缺血一再灌注模型和大鼠 缺血 性中风模型达行 药效试验，结果显示:T M Q F 胶囊能增加兔脑基础、缺血、再灌 时的 血流量;片低兔脑缺血 一再灌注时脑组织含水量;降 低兔脑缺血一再灌注时脑组织M D A 含a 和增高S O D 活力;预防 性使用T M Q F 胶囊能显著降 低缺血性中 风大鼠 的中 风.旨 数以及缺血 性中风 大鼠的C K值:并抑制缺血性中 风大鼠 海马 C A，区 迟发性 一 经元死 亡和大鼠实 验性血栓形成。在急 性毒性实验中 最大耐受量为 6
5、 4.8 g/k g,万 用剂量 为临床 用药剂 量的3 3 6倍，未显 示明 显毒 性。在 长 期 毒 性 实 验中 大鼠 龙 续 灌 服T M Q F 胶囊6 0 天(疗 程的2 倍)，无 论是高 剂量(相当于急性毒性头 立 小鼠 灌服最大耐受量的1 1%)，中 剂量，还是低剂量，血 常规，肝肾功能的址.J 结果，以 及重要脏器心、肝、肾、脑病理组织学检查与蒸馏水对照组比较均无，J 显的差异，未显示明显毒性。关键词:T M Q F 胶囊，捉儿上 艺，质量标准，药效学S t u d i e s o n T MQ F C a p s u l e b e f o r e c l i n i c
6、a l t r i a lM a j o r:B i o t e c h n o l o g yN a m e:Z h a n g X i a o-B i n gS u p e r v i s o r:P r o f.H e J i a n-G u o A B S T R ACT T M Q F c a p s u l e i s g o t t e n fr o m a n c i e n t p r e s c r i p t o n,a n d r e s e a r c h w i t h m o d e r nm e d ic in e th e o r y.I t is c o m
7、 p o s e d o f P a e o n ia la c tif l o r a P a ll,U n c a r ia 内胡 c 如 p h y l la(M i q.),H a l i o t i s d i v e r s i c o l o r R e e v e,S a lv i a m i l t i o r r h i z a B g e,P h e re t i m a a s p e r g i l l u m(E.P e r r i e r),R h e u m p a l m a t u m L.e t c.I t h a s g o o d e ff e c t
8、 i v e t h e r a p y,p r o t e c t i v e e ff e c ta n d l i tt l e s i d e e ff e c t f o r a c u t e i s c h e m i c p a r a l y s i s s t r o k e i n t h i s p a p e r,w e e m p lo y e d o r t h o g o n a l d e s i g n t o e s t a b l i s h t h e e x t r a c t i o n p r o c e s so f T M Q F c a p
9、 s u l e,e s t a b l i s h q u a l i ty s t a n d a r d a n d i n v e s t i g a t e d t h e s t a b i l i t y a n d g e n e r a lp h a r m a c o l o g y o f T MQ F c a p s u l e a c c o r d i n g w i t h“t h e m e t h o d o f t h e n e w d r u g sre g i s t r a t i o n a n d t h e c l a i m o f re s
10、 e a r c h o f t h e s i x t h n e w C h i n e s e d r u g s a n d n a t u r a ld r u g s.T h e L 4(3 H o r t h o g o n a l d e s i g n w a s u s e d w i t h P a e o n i fl o r i n f o r i n d e x s i g nc o m p o s i t i o n.T h e o p t i m i z e e x t r a c t i o n c o n d i t i o n w a s S a l v
11、i a m i l t i o r r h i z a B g e a n dre s t 7 h e r b a l a d d i n g 6 t i m e s a m o u n t o f w a t e r,d e c o c t i n g f o r 1 2 0 m i n,a d d t h e d r a ff o fG a s t r o d i a e l a t a B I a n d U n c a r i a r h y n c h o p 勺I l a(M i q.)s o a k i n g w i t h 6 5%a l c o h o l,a d d i
12、n g 5 t im e s a m o u n t o f w a t e r,d e c o c t i n g f o r 6 0 m i n.T h e e x t r a c t i o n m e t h o d i sre a s o n a b l e a n d p r o c e d u e is s i m p l e,e a s y f o r m a n u f a c t u re We e s t a b l i s h e d th e q u a l i ty s t a n d a r d f o r T MQ F C a p s u l e.U r s o
13、 d e o x y c h o l i c a c i d,C h e n o d e o x y c h a l i c a c i d,E m o d i n,C h ry s o p a n o l,P r o t o c a t e c h u i c a l d e h y d e a n dG a s t r o d i n w e re i d e n t i fi e d b y T L C.T h e c o n t e n t o f P a e o n i fl o r i n w a s d e t e r m i n e d b yH P L C.T h e m e
14、 t h o d w a s re l i a b l e,a c c u r a t e,s p e c i f i c,a n d s u i t a b l e f o r q u a l i ty c o n t r o l o fT M Q F c a p s u l e.W e a l s o s t u d y i n i t i a l s t a b i l i ty o f s i x m o n t h s,i t p r o v id e s s c i e n t i f i cf o u n d a t i o n t o f o r m u l a t e t h
15、 e e x p i r a t i o n d a t e.W e o b s e r v e d m a j o r p h a r m a c o l o g y,t h e a c u t e a n d l o n g-t e r m t o x i c i ty o f T MQ Fc a p s u l e.T h e r e s u l t s h o w e d t h a t T M Q F c a p s u l e c o u l d o b v i o u s b l o o d s t r e a m,d e c l i n e t h e a m o u n t
16、o f c o n t a i n i n g w a t e r a n d M D A,i m p r o v e t h e a c t i v i ty o f S O D o fb r a i n t i s s u e a g a i n s t i s c h e m i a-r e p e r f u s i o 词u ry i n r a b b i t.T MQ F c a p s u l e a l s o c o u l di n h i b i t t h e i n c r e a s i n g o f s t r o k e i n d e x s c o r
17、e a n d c r e a t i n e p h o s p h o k i n a s e o n a c u t ee x p e r i m e n t a l i s c h e m i c s t r o k e a t 3 0 p o s t i s c h e m i a r e p e r f u s s i o n i n r a t s.L D 5 0 i s n o ta v a i l a b l e a n d t h e m a x i m a l t o l e r a n c e d o s e i s 3 3 6 t i m e s o f d o s
18、a g e u s e d i n c l i n i c f o r a na d u l t i n a c u t e t o x i c i t y t e s t.I n lo n g-t i m e t o x i c i t y t e s t,t h e i n d e x o f g e n e r a l c o n d i t i o n,b l o o d r o u t i n e t e s t s,b l o o d c h e m i c a l a n a l y s i s,o r g a n c o ff i c i e n t o f r a t s,p
19、 a t h o l o g i c a la n a t o m i c e x a m i n a t i o n w e r e n o t f o u n d o b v i o u s a b n o r m a l it y.T h e r e w as n o s i g n i f i c a n td i ff e r e n c e b e t w e e n t h e t e s t g r o u p s a n d t h e c o n t r o l i n a l l t e s t e d p a r a m e t e r s.A l l t h er e
20、 s u l t s h o w e d t h a t T MQ F c a p s u l e w as s a f e.K e y w o r d s:T M Q F C a p s u l e;e x t r a c t i o n p r o c e s s;q u a l it y s t a n d a r d;p h a r m a c o lo g y;中山大学硕士学位论文第1 章前言(包括文献综述)脑 血管病(c e r e b r o v a s c u l a r d i s e a s e,C V D)是危害人类健康的三大疾 病之一，具有发 病率高、死亡 率高、致残率
21、高、复发率高的 特点。我国是世界上中风发生率 与 死 亡率 较高 的 国 家，每 年 脑 血 管 病 的 发 病 率 为1 0 0-3 0 0/1 0 万 p 1。尤 其 在6 5岁 至7 4 岁 组的 发 病 率 居 世 界首 位 2)，在 脑 血 管 病 的 发 病 中，存 活 者 中5 07 0%病人遗留 有瘫 痪，失语 等严重 残疾，丧失 工作能力，甚至生活自 理能力。而 缺血 性中风又占 全部脑血管疾病的8 6%3 1。所以，开展对缺血性脑血管疾病的防治已成为目前医学界和社会密切关注的重要课题。现代医学 认为脑梗塞是由于 脑动脉粥样硬化，血管内 膜损 伤，脑动脉管腔 狭窄，进而因多种
22、因素使局部血栓形成，动脉狭窄加重或完全闭塞，导致脑组织缺血、缺 氧、坏 死，引 起 神 经 功 能 障 碍 的 一 种 脑 血 管病 4 1.目 前 一 致 认 为 超 早 期(6小时内)进行溶栓治疗是一种有效方法，使血管再通，恢复 脑组 织血供，是脑缺血的根本治疗1 5 1。但溶栓治疗受 严格的 时间限 制，且存在三大严重并发症:出 血，缺血再灌注引起的脑水肿和血管再闭塞，因 此临床应用受到一定限制。如 何减轻缺血再灌注损伤，挽救缺血半暗区濒死细胞，是目前研究重点。中 医中药治疗中风具有疗效肯定、经济实用的特点，已成为治 疗中风的 常规治疗手段之一，被国内外广泛接受。国内外 学者的 大量研究
23、表明，中药可以影响血液流变学指标、改善微循环、改善脑电活 动、降 低自 由基水平以及调控 神经递质 等，从 而 促 进 脑 组 织 细 胞 功能 的 恢复 6-7 1，尤 其 对 急 性期 与 恢复 期 患 者，在降低致残率、改 善病人症状、提高生 活质量等方面 起到了无可替代的作用 1。对于缺血性中风的有关中药治疗现代研究，有醒脑开窍、活血化癖，平肝熄风，通腑泻浊，化痰开窍等法。本课题是 拟对天麻、地龙、白芍等组成的复方进 行临 床前研究，探讨其质量控制方法，疗效机理，为临床推广应用打下基础.1.1 脑梗死 的病理生理迟发性神经元坏死(D N D)。选择性神经细胞易伤性，表现在不同脑区，如
24、中山大学硕士学位论文海马C A I 区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层mW 层等 神经细胞损伤，曾 有多种理论解 释，诸如血管理论、特异 性易 伤性、血管结构 和神 经元理化特性等学说，也曾 进行多 种动物模型 研究。直至1 9 7 9 年P u l s i n e l l i 首 先建立四血管阻断(4 V O)全脑 缺血再灌注模型，促进了脑 缺血的 实验研究。1 9 8 2 年 K i ri n o 应用沙土鼠 两血管阻断(2 V O)再灌注全脑缺血模型，发现海马 C A I 区 2-7 d 后出现神经元坏死 称为迟发神经元坏死。同 年P u l s i n e l l i 用大鼠4 A O 再灌
25、模型取得相同的 结果，即海马C A 4区 为缺血性细胞改变(1 C C),C A 3 区为 反应性改变而C A I 区则为D N D改变。自 此得到公认并进行深入病理形态、超 微结 构、理论改 变的研究，对D N D发生 机制取得了突破性进展 I i 叹 缺血半暗带。指围绕在不可逆损伤区 之外的电生 理活动消失，但尚 能维持自身离 子平衡的脑组织。它是无灌 注的的中 心(坏死区)和正常组织的 移行区，该区细 胞结构存在但功能受 损。该 理论认为缺血半暗带和中 心坏死区是一 个动态的病理生 理转化过程，随着缺血的程度加重和缺血时间的 延长，中心坏 死区 逐渐缩小。正常 脑组织在缺血3 小时后就可
26、能出 现不 可逆变化，“缺血半暗带”形成，6小时则 所有缺血脑细胞出 现坏死。因为中枢神经细胞 坏死是不可逆的，故 造成的功能 障碍很难恢复。半暗区是兴奋性毒 性、梗死周围 去极化、炎 症、凋 亡起作用的地 方，也是治疗的主要着眼点。成 功的 治疗可缩小半暗区的范围。经 P E T研究发 现，脑梗死患者缺血半暗带区，能足够维持细胞生存的局部 脑血流 和氧的 摄取，可持续病后7-8 h，甚至4 8 h，这为临床上脑梗死的治 疗提 供了 了一 个时间窗，抓住时机，采取干预措施，促使缺血半 暗带向正 常组织转化或稳定半暗带t;1 自 由 基(F R)。自由基 广泛在于 生物体内，正常生理情况下F R
27、处在生成 和清除 平衡状态不损害机体具有毒 物降 解作用。生物体内 的F R有:氧化自 由 基(超氧阴离子0 2 7)、过氧化氢(玩O Z)和羚自由 基(O H)等，实验研究证明F R 代谢失平衡是脑缺血再灌注过程中的一个最基本特征。脑缺血再灌注氧自 由基过多，特别是超 氧阴离子过多造成组织损伤，氧自由 基和其 他信使 激活炎 性细胞因子和酶，导 致小胶质细胞激活，产生炎症反应，炎症本身又 产生自 由 基，导 致恶性循环。炎症。炎 症是由 大量细胞毒性 成分诱 导的 氧自由 基和其他介质导致细 胞因 子和致炎症酶原产生的结果.根据近来 研究 发现的 脑梗死病理生理机制的新理论 认为其与损伤 级
28、联反 应(C a s c a d e o f d a m-a g e)有关，它主要包括兴奋性毒 性、周围 中山大学硕七学位论文去 极化、炎症、程序性 细胞死 亡等四 种具体 机制。这四 种机制往往是相互因果、相 互影响，在发生的时间上 有重叠 和互相联系.细胞因 子作用于内皮细胞受体，吸引白 细胞并诱导 它们移至 脑，造成损 伤，细胞因 子也可直接激活小 胶质 细胞 产生 有害 介质，所以 研究 表明 抑制炎 症反应可能也是 新的治 疗脑梗死的对策。.2缺血性中 风的病因病机1.2.1 中医 对中 风病的 认识 我国对中风病研究比较早，最早对中风证候的论述见于 内经，如 素问.通评虚实 论:“
29、仆击、偏枯肥贵人则 产膏梁之疾也”。素问.生 气通天论:“阳气者，大怒则形气绝，而血莞于 上，使人薄厥”，素问 调经论:“血之与气并走于上，则为大厥”等。张仲景 金匾要略.中 风历节病脉证并治 云:夫风之为病，当半身不遂，或但臂不 遂者，此为 痹，脉 微而数，中 风使然。并明确指出 其病因，真阴素亏，正气不足，或五志过极，或膏梁厚味，或尺 赎思虑 太过致心肝火炽、内 风旋动、气逆血苑于 上，痰浊蒙蔽 清窍1 2 1 中风病因学说，唐宋以前，主要以“外风”说为主，认为“内虚邪中”是致成此症的主要原因，如 灵枢。刺节真邪论:“虚风之贼邪伤人也，其中人也深，不能自去”，“虚邪偏客于身半，其入深，内居
30、营卫，营卫稍衰，则真气去，邪气独留，发为偏枯”，故不论是 外中 风，还是内中 风，都称为中 风。唐宋以 后，不少医家通过长期临床实 践，逐渐对本病 病因的认识有了 改变，中 风的 病因学说有了 新的发展，突出了中风的“内 风学”说，各学派都总结出各自 的新论点。例如:刘河间的“心火暴甚”论，李东 垣的“正 气自 虚”论，朱丹溪的“湿痰生热”论，三家立论虽有偏重，但都强调 人体内 在因素，王履提出“类中风”病名，以 别外风引起的中风。至明代，张景岳 用“非 风”代表中 风，清.叶天士在继承诸家学术的思想基础上，提出了中风 病的“阳化内风”理论，突出了“内 风”学说，叶氏 认为中风病确切病理，是由
31、 精血衰耗，肝阳偏亢，阳化内风引起的，这个论点，一直为后来医家所公认.根据“阳 化内 风”的病机 特点，叶氏 提出了，“缓肝之急以 熄风，滋肾之液以 驱热”的治 疗大法和“介以 潜之，酸以收之，味厚以 填之”的 用药原则。类证治裁 指出“凡肝有余，必 须介属以 潜之”:由于风火旋动，.3.中山 大学 硕士 学位论 文癖阻 脉络，当兼用活血、通 络之品;王 旭高 医书六种 说“肝风初 起头目 晕眩，用熄风和阳 法”，使风阳潜熄，血脉 通和，则肝阳化风 和1p 阻脉络之证自 然 痊愈。近代名医张伯龙、张锡 纯等则提出“中 风皆 有肝火自 旺，化风煽动激其血气，并走于上是脑神经失其功用 之病”的 论
32、述。现 代中西医结合则提出“中 风不论是 缺血性中风还是出 血性中风，都是气虚血A 所致”等论。21 现代医学对中风病的认识 从现代中医对缺血性中风病的定 义来，中 风发病过程分为 三个层次，即正 气内 虚;脏腑阴阳 失调、气血 逆乱、直冲犯脑:脑脉闭 阻。其中正气内虚为 病之根本，是产生风火痰疲等病理因素的 基础，也是导致阴阳失调、气血逆乱的前提。气血逆乱、直冲犯脑是中 风发病之枢，此时 风火 痰疲诸邪已 成，蓄势为患，一 遇诱因，则顿生阴阳气血逆乱，上犯 脑窍。脑脉闭阻是缺血 性中风发生的最直接原因，导致神机失 用，发为神昏、偏瘫。是一个因正气亏虚导致多种致病因素逐 渐产生并长期作用于人体
33、，一时由 诱因鼓动 而发气血逆乱，形成脑脉闭阻进而脑 髓失养、毒邪内生所致的脑病。其中 脑脉失 养、毒伤脑髓是诸多病理因素导致的最终结果，也是缺血性中风的病机关 键0 3 1 缺血性中风相当 于西医的脑梗死，脑 血栓形 成范围，是指脑血管中 的动脉由于管壁病损，血液成分和性状、血 液动力学等因素而形成血栓，使动脉管腔甚至闭塞，引起闭塞血管供血范围的 局部组织缺血坏死【1 4 1，出现相应的神经系统症状和体征。其病因和发病机制有:(1)动脉粥样硬化斑块导致管腔狭窄和血栓形成;(2)心脏病和血液动力学改变:(3)血液成分和血液流变学改变.对于局部血性脑损伤的基础病理生 理学机制的阐明，促进对急性缺
34、血中风中有效 药物治疗的进展。综上所述:活 血化癖法是治疗缺血性中风的 基本治法1 4 1天麻有抗惊厥、镇静、催眠、镇痛作用，可使血压下降，心率减慢，总外周阻力降 低，心肌 耗 氧 量 下降，提高 耐 氧 的 能 力 0 61，在治 疗肝 阳 上 亢 所 致的 眩 晕 头 痛时，常 配与 钩 藤，石决 明 等，共奏 祛 风 除痰 之功 16 1。中 风 引 起的 半 身 不 遂、言语不 得、四 肢麻木、口 眼歪斜等症，可配合红花、地龙、半夏等活 血化癖、熄风止痉类药物。若与牛 膝、生地、当归 等同 用，还可治疗肝亏虚引起的肢体萎弱无力，麻木不遂等症0 1中山大学硕十学位论文.3中医药治疗缺血性
35、中风的治则治法18 中医中药治 疗中风 具有 疗效肯定、经济实 用的 特点，成为治 疗中 风的常 规治疗手 段之一，被国内外 广泛接受.尤 其对急 性期与恢复期患者，在降低致 残率、改善 症状、提高生活质量等方面起到了 无可替 代的 作用。有关中药治 疗缺血 性中风的 现代研究现总结如 下:1.3.1 醒脑开窍法 主要用于中 风病中 脏腑的闭 证，其中 阳闭多以安宫牛黄丸、至宝丹救治，阴闭 财多 用苏合香丸。为了 适应中风的急救，以 安宫牛黄丸为基 础研 制的 清开灵注射液、醒脑静注 射液等具有开 窍作用，通过静脉给药，为治 疗重症中 风 病 患 者 提 供了 方 便 1911.3.2活血化癖
36、法 该法适用于血 行癖滞，癖血内 停，燥血不能营 脑，致使 血运失 利而头痛、头晕、肢体麻木或震颤，或 偏瘫、舌质紫暗、脉象沉涩者。代表方为 血府逐癖汤。研究认为中医 辨证论治 活血化癖法有扩张血管、改善循环血量、抑 制 血 小 板 凝 聚、溶 栓、保 护 脑 组 织 等 作 用 2 0 11.3.3 益气活血法 该法适用于中风后 遗证 之半身不 遂、口 眼歪斜、语言 涩、口角流涎、胸闷心悸、下肢痰废、小便频数，或遗尿不禁、苔白、脉缓或结者.代表方为 补阳还五汤。若急性期 气虚伴血癖，有主张不宜过早重用黄茂，以免 助热生火，加重病情。1.3.4 通腑化痰泻热法 主要用于中 风病腑实证的治疗，舌
37、苔黄腻、脉弦滑、便秘是本证的三大证。代表方为星篓承气汤.针对腑气不通，而采用通腑化痰法，一可通畅腑气，祛疲达络，敷布 气血，使半身不 遂等症进一步 好转;二可清除阻滞于胃 肠内 的痰热积滞，使浊邪不得上 扰神明，气血逆乱得以纠正，达到防闭防脱之目 的:三可急下存阴，以 防因劫于内，阳脱于外。1.3.5 熄风化痰通络法该法适用于中风病之痰寮征象明显者，表现为舌强语赛，偏身麻 木，头晕目 眩，舌暗淡，苔薄白 或白 腻，脉弦滑。代表方为 半夏白 术天麻汤。临 床应用时，还需配以 清热化痰、凉血活血之药，以 防风痰互结，v血阻滞，日久从阳化热。1.3.6 平肝潜阳法 该法适用于急 性期，以 突然昏 仆
38、，口 眼歪斜，面红目 赤，心烦易熟.舌红苔黄馒，肤象筱大等为毛要表却.代表方为镇肝煌风汤。镇肝熄风 中山大学硕士学位论文汤为张锡纯先生 所创制，自 医 学衷中 参西录问 世以 来，临床用以 治疗脑中 风证者甚多，但不 效者痰亦常有之。2 q 有人认为:应用此方需掌握其主治证候，特别是其脉 弦洪而大，舌 质红绛，并以 此方善于加减，则可天敌奏效。若脉虚大无力，舌质淡白则不宜用此方矣。1.3.7 补肾 活血通络法 传统观点认为，此法适用于急性期得以 挽救，而留 有后遗症者。症见偏瘫、健忘、智力 下降，或有口中 流涎，神志痴呆等。代表方为人参再造丸、大活络丹等，并可配合针灸治疗。肾主骨，精生贿，脑为
39、髓海。由于肾 与髓皆 通于脑，故脑中风得治而留有后 遗症者，补肾益元、活血通络则是治本。1.4处方理论依据1.4.1 T M Q F 处方论述1.4.1.1 药 物组成 T M Q F 制剂为新组 方，关于该方现代研究文献未见报道。但对组方中天 麻、白 芍、地 龙 等 的 各自 的 论 述就 较 多 2 2-24 1.根 据 传 统中 医 药 理 论 及 历 代 医 家 对中风病的论 述，认为该病是多种病因并存，虚实并见，根据“阳 化内 风”的 病机特点，运用药学方法对中风 病中急 性缺血期 肝阳 化风证的处方进行筛选，结合现代医学理论 研制而成的 新药设计了 平肝祛风，活血通络的新处方。主要
40、 适用于平肝熄风，活血通络。用于中 风病中 经络急性期(急性脑梗塞轻症)肝阳 暴亢，风火上扰证。症见眩晕、头 痛，烦躁易怒，口 苦咽干，语言整涩，口 舌歪斜，偏身麻木，半身不 遂，舌质红，脉弦.1.4.1.2 T M Q F 胶囊治 疗中 风病的 机理探讨 处方中天 麻是治肝风 眩晕 之要药:配白 芍养阴柔肝，以平抑上亢之肝阳，故二药并为君药。钩藤熄肝 风;石决明平 肝潜阳，丹参活 血化癖;地龙能 经活 络以疏通经络 之雍 滞，以上四药 平肝 熄风，活血通络，加强 君药 平肝熄风之力，共为臣 药。熊胆粉 清泄 肝阳 有余之火;大黄降火祛寮与牛膝引血下行配伍，用以 对抗肝阳上亢引 起的 风火 旋
41、动，以 上三味配合君、臣药加强平肝熄风、活血 通络作用共为佐药。甘草调和诸药为使药。综观全方，诸药 相协，以 君二臣四为偶 方之制，既能 平肝熄风，又能活血通络，还可泄火降逆，故对中风病、中 经络急 性期(急性脑梗塞)肝阳 化风证，甚为 切合。根据现代药理研究结果，天麻、钩藤均有明显镇静、抗惊厥的作用，天麻能 中山大学硕士学位论文降低脑血管阻力，增加脑血流量，钩藤有降低血压的作用。白 芍、地龙、石决明均有镇静、抗惊厥、降压作用。丹参 有明 显镇静、扩血管、改善微循 环、抗凝、抗血小板聚集，且有促进纤溶作用。牛膝直接扩张血管，起降压、镇痛、利尿作用。甘草有解毒、解痉作用。根据以 上药理资料，推测
42、该药治疗急 性中 风病的 药效学机制可能是镇静、抗惊厥、扩血管、降血压、利尿、脱水之功能。1.4.2 药 材论 述1.4.2.1 天麻 又 名赤 箭、定 风草、独 摇 芝，兰 科 植 物 天 麻G a s tr ld ia e la ta B 1 的 干 燥 块 茎 z sl为 我国 名贵 中 草药 之一。天 麻 含 有 天 麻 素(g a s tr o d in)、香 草 醛(v a n i llin)、香 草 醇(v a n i l l y l a l c o h o l)、天麻昔元(H B A，对轻基苯甲醇)、对轻基苯甲 醛.玻泊酸、胡 萝 卜 贰等成分.药理作用。熄风止晕，李时珍在 本
43、草纲目 中谓“天麻乃定 风草，故为治风之神药”。李东恒 兰室秘藏谓“眼黑头眩，虚风内作，非天麻不能除”。现代药理研究认为天麻有增加脑血流量，降 低脑血管阻力作用。天麻有镇静安神作用，有利于消除 眩晕证中的 运动不稳定，不平衡感觉。古医药书中 对天麻医疗用途的 记载较多，神农本草 经 将天麻 列为 上品，并认为有“主杀鬼精物、盅毒恶气”之功效，也即可治 疗神经头 痛，追风镇静作用。用药法象将天麻的用途归结为“疗大人风热头痛，小儿 风痛惊悖，诸风麻痹不仁，风热语言不遂”。在 药性歌诀四 百味中 记载“天麻味甘、能驱头眩、小儿惊痈、拘挛瘫痪”.1 5 9 1 1-1 5 9 6 年成书的 本草纲目，
44、集以往之大成，对天麻的药效，做了较系统的概述。“赤箭，辛，温，无毒.杀鬼精物，盅毒 恶气。久服益气力，长阴肥健，轻身增年。消痛 肿，下支满，寒庙下血。天麻:主诸风湿痹，四肢 拘挛，小儿风痈惊气，利腰膝，强筋力，久服益气，轻身长年。治冷气庸痹，瘫痪不随，语多恍惚，善惊失志。助阳 气，补五劳七 伤，通血脉，开 窍。服食无忌。治 风虚眩远头痛气 临床应用。全国中草药汇编中将天麻功效综述为:“主治高血压、眩晕、头痛、口 眼歪斜、肢体麻木、小儿惊厥等证”。近年有将天麻用作高空飞行 人员的脑保健药物，可增强视神经的分辨能力。日 本用天 麻治 疗老年性痴呆症，总有效率达8 1.8%，根据目 前世界人口老龄
45、化的问 题，进一步深入 研究天麻对治疗老 中山大学硕十学位论文年性痴呆症的效果，扩大天麻新用途，是非常必要的。目 前在我国中西医临 床上，天麻主要用作治疗以 下疾病:(1)头痛眩晕。治疗眩晕综合征、血管 性头痛等，据报道3 2 6 例 报道，其有效率:眩晕综合症为9 2.2%，血 管性头痛为8 3.3%.(2)惊风抽搐、肢体麻 木、手足不遂 治疗中 常与 它药配 伍，如治惊风 抽搐，常配钩藤、全蝎:治肢体麻木、手 足不 遂配牛膝、当归、羌活等。(3)神经痛。治疗三叉神经痛、坐 骨神 经痛等，据报道 1 0 0 0 例，其镇痛 有效率为8 2-9 5%.(4)冠心病心绞痛。天 麻治 疗心纹痛为主
46、的冠 心病5 0 例，3 个月后有效率为9 4%,(5)面肌痉挛。用天麻 注射液治 疗面肌痉挛1 0 例，结果 痊愈3 例，显效 进步3 例、好 转4 例，以 早诊断早治 疗效 果为 好。检测方法 天麻的检测方法多种多 样，如高 效液相色谱法、薄层层析法、毛细管电泳法等，文献报道如下:(1)色谱柱:Y WG C:8 反相柱(3 0 0 m mX 4.6 m m,1 0 1 1 m),流动相:0.0 5 m o l/L磷酸二氢钠 乙睛(9 7:3)用磷酸 调p H 3-4，检测波长2 2 2 n m 2 6 1.(2)色谱柱:Y W G C l:反相 柱(2 5 0 m m X 4.6 m m,
47、1 0 1 1 m),C,8 卡套式预柱，流动 相:甲 醇 一 水(3:9 7)，柱 温4 0 C，检 测 波长2 2 1 n m 2 7).(3)T L C条件:硅胶G薄 层板上，以三氯甲 烷一 甲醉 冰乙酸(1 2:4:0.3)为展开剂，喷以1 0%磷铝酸乙 醉 液，热风吹至显色 清晰 2 8 1 (4)毛细管电 泳法，电 泳分离条 件为2 4 m m o l/L 硼酸盐(p H-9.4)、运行电压 为 1 6 k V(29 1.(5)T L C条件:硅胶G薄 层板，以 三氯甲 烷 一 乙 酸乙 酷。甲 醉一 甲酸(8:1:3:0.1)为 展 开 剂，喷以1 0%磷 铝 酸乙 醇 液，在1
48、 1 0 烘 至 斑点 显 色 清 晰 30 11.4.2.2臼芍 白 芍 为 毛 食 科 植 物 芍 药P a e o n ia ta c t咖r a P al l 的 干 燥 根 3 U。具 有 平 肝 止 痛，养血调经，敛阴止汗之功效。用于头 痛眩晕，胁痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月经不调，自汗盗汗。药理作用 具有平肝止痛，养血调经，敛阴 止汗之功效。用于头痛 眩晕，胁 中山大学硕十学位论文痛，腹痛，四肢挛痛，血虚萎黄，月 经不 调，自 汗，盗汗。白 芍养血活 血，养阴柔，舒筋止 痛。检测方法白 芍中的主要有效成分为 芍药贰。文献报告白 芍的检测方法如下:(1)T L C条件:硅胶 G
49、薄层板，以(1)三氛甲 烷一 甲 醉(8:2);(2)三抓甲 烷一 乙 酸一 甲醇一 甲酸(4 0:5:1 0:0.2)为展 开剂。显色剂 3%香草醛硫酸乙醇液 I 川。(2)T L C条件:硅胶 G薄层板，以 三氯甲 烷 甲 醇(4:1)为展开剂，喷以茵 香醛 试剂，热风吹至1 0 0 左右烘约1 0 m in 至斑点 显色 清晰 1 3 2 1 (3)色谱柱:N u c l e o s i l C,s(2 5 0 X 4.6 n m)，流动相:甲醇一 水(2 8:7 2),检 测波长2 3 0 n m 13 3 1 e (4)色谱柱:S h e r i s o b C;s(6 m m X
50、1 5 0 m m)，流 动相:乙 睛一 水(1 3:8 7),检测波长2 3 0 n m 13 4 1 0 (5)T L C条件:硅胶 G薄层板，以三氯甲烷一 乙酸乙酷一 甲醇一 甲酸(7:0.8:2:0.3)为展开剂，喷以5%香草醛冰乙酸 高 氯酸(1:2)溶液，在 1 0 5 烘数m l n 13 5 1 0 (6)色谱柱:N u c l e o s i l C,s(4.6 X 2 5 0 m m)，流动 相:0.0 5 m o l/L磷酸二氢钾一 乙 睛一 四 氢吠喃(8 4:1 1:1.5)，检 测波长2 3 0 n m 1 3 6 1 o (7)T L C条件:硅胶G薄层板，以 三