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1、整合素 RGD 受体显像临床应用专家共识（2022 版）整合素（integrin）是恶性肿瘤和心脑血管疾病等重大疾病的精准诊疗靶点，获得广泛关注已有 30 余年。近 10 年来，整合素受体显像，特别是基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽的分子影像发展迅速。迄今，利用 20 余种 RGD多肽显像剂开展的百余项临床研究已被报道1-5。无论是通过单光子发射计算机断层成像（SPECT），还是正电子发射断层显像（PET），整合素 RGD 受体显像的临床应用价值均日益清晰4-5。而目前，国际、国内均未检索到针对整合素 RGD 受体显像的临床指南或共识。为此，中华医学会核医学分会和中国生物物理学会分子
2、影像学分会整合相关力量，回顾国内外临床研究最新进展，梳理、制定了 整合素 RGD 受体显像临床应用专家共识（2022版），旨在建立此类技术临床应用的指导原则。01 共识制订方法 本共识专家组主要由参加我国自主创新类新药99mTc-3PRGD2 的期临床试验核医学专家组成。在临床试验过程中，大家认识到建立一套共同遵守的临床指导原则的重要性和迫切性，因此决定共同编写此共识。共识编写组以“integrin”“RGD”等关键词检索 PubMed、中国知网、万方数据知识服务平台的临床研究文献，检索时间为建库至 2021 年 12 月 31 日。为使推荐意见更权威，经专家组讨论后，本共识主要纳入两类证据：
3、（1）高水平循证医学证据（1 类），专家组一致同意，强力推荐（A）；（2）证据水平稍低（2 类），但专家组基本同意，中等推荐（B）。其他等级证据暂不纳入。02 整合素及其受体 整合素是细胞黏附分子家族的重要成员。作为一类跨膜糖蛋白，由 18 种亚单位和 8 种亚单位组合，形成 24 种非共价结合的异二聚体，介导细胞与细胞、细胞与细胞外间质的黏附及信号传导，调节细胞的黏附、迁移、增殖和凋亡等功能1。2.1 整合素受体亚族 按与细胞外间质蛋白结合的特异性，整合素分为4 个亚族（图 1）2：（1）RGD 受体亚族，含 8 种亚型；（2）胶原蛋白受体亚族，含 4 种亚型；（3）层粘连蛋白受体亚族，含
4、4 种亚型；（4）白细胞特异性受体亚族，含 8 种亚型。图 1 整合素的 4 种受体亚族、对应的亚型及其亚单位构成 RGD：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸 2.2 整合素 RGD 受体亚族 整合素 RGD 受体亚族 8 种亚型分别为v3、v6、v5、v8、v1、51、81和b3，每个亚型各有不同的功能特点1-5。整合素v3是研究最早、最深入的亚型之一，在多种恶性肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞高表达，也在激活的成纤维细胞、巨噬细胞、破骨细胞表面有表达。在非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、高级别胶质瘤、前列腺癌、口腔鳞癌、卵巢癌等肿瘤中，整合素v3的表达既反映肿瘤的浸润和转移特性，也反映血管新生。碱性成纤维细
5、胞生长因子（bFGF）或肿瘤坏死因子-（TNF-）介导的血管新生需要v3。在部分炎症过程中，整合素v3可能与成纤维细胞激活、血管新生和巨噬细胞聚集等相关。整合素v3还在缺血性血管新生、心肌重构、伤口愈合等病理生理过程中也发挥重要作用。v6仅表达于上皮细胞和口腔鳞癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌和卵巢癌等多种肿瘤细胞表面，特别是在肿瘤浸润前沿高表达，参与激活转化生长因子（TGF）-1，导致肿瘤的上皮间质转化，与患者预后差及放、化疗不敏感相关。V5在新生血管内皮细胞和多种肿瘤中亦广泛表达，相较于v3，其与肿瘤浸润和转移的相关性更强。血管内皮生长因子（VEGF）或 TGF-介导的血管新生需要v5。这
6、与v3参与血管新生的机制不同。v8以蛋白酶依赖的方式激活 TGF-1，这与v6激活 TGF-1 的方式不同，也与v3及v5促进血管新生的机制不同。v1主要表达于激活的成纤维细胞，介导 TGF-1 激活，是抗纤维化治疗的靶点之一，也是病毒进入人体细胞的受体之一。51主要在新生血管内皮细胞高表达，通过增加黏附力、克服空间位阻，以促进肿瘤的浸润和转移。但在口腔鳞癌和卵巢癌中也有一定表达。81主要表达于平滑肌细胞，在肾脏的形成过程中起着重要作用。b3主要介导血小板聚集，是抗血栓治疗的靶点。03 整合素 RGD 受体显像剂 3.1 已进入临床研究的显像剂 基于 RGD 序列的多肽，或者类似结构的分子，对
7、不同整合素亚型具有不同的亲合力。显像剂一般只针对某一特定的受体亚型具有较高的特异性，例如 SPECT 显像剂99mTc-3PRGD2，主要针对整合素v3。但有的显像剂也可与多个亚型结合，例如 PET 显像剂18F-fluciclatide，对v5和v3亚型均有较高的亲合力。目前，已有 20 余种基于 RGD 多肽的整合素受体显像剂的临床研究被报道，其中大部分是针对整合素v3亚型，其次是v6，以及可靶向多个整合素亚型的显像剂。除 RGD受体外，还有可同时靶向生长抑素受体（SSTR）或胃泌素释放肽受体（GRPR）等的多靶点探针。表 1 列出了主要的已进入临床研究的整合素 RGD 受体显像剂及其特征
8、。表 1 已进入临床研究的整合素 RGD 受体显像剂及其特征 3.2 对显像剂的改构和优化 靶向 RGD 受体的分子探针设计在不断改进，以提高其亲合力和稳定性，并达到优化药代动力学和生物分布的目的。具体优化手段主要包括以下方面：（1）环化：将线性的多肽改为环状结构，可增加分子探针在血液中的稳定性24。结状则是通过多个二硫键环化后的结果19。（2）多聚化：用多聚体代替单体分子探针，可显著增加分子探针与受体的结合机会24。但过多的多聚体会增加肾脏、肝脏正常组织的分布，同时也增加了分子探针合成的难度。因此需要权衡，一般选择二聚体或三聚体。（3）聚乙二醇（PEG）链接：通过 35 个 PEG 链，将不
9、同单体和/或螯合基团连接起来，可提高标记产率，优化生物分布25。为了更适合临床应用，显像剂的标记方法不断简化，标记时间不断缩短，放射化学产率和比活性不断提高。随着核医学精准诊疗和诊疗一体化的进步，往往需要针对同一疾病靶点进行诊断和治疗，包括用99mTc、18F 和68Ga 等标记分子探针进行影像诊断，以及用177Lu、90Y 和225Ac 等标记同类分子进行放射性核素治疗。对于影像诊断，在保持病变与本底高对比度的基础上，要求显像剂尽快从血液和正常脏器清除；而对于治疗，则希望保持一定的血药浓度，在保持足够治疗作用的基础上，尽量减少对正常脏器的损伤。因此，需要通过对分子探针的改构和优化，实现诊断和
10、治疗的不同药代动力学要求26。04 整合素 RGD 受体临床显像方法 目前，整合素 RGD 受体显像的临床应用主要是核医学SPECT 和 PET 显像，且多与 CT 结合，进行多模态 SPECT/CT或 PET/CT 显像。但未来，也可能用于光成像、MRI 和超声成像等的临床研究。4.1 SPECT 显像 检查前无需特殊准备。根据 SPECT 设备的灵敏度设定最佳显像剂注射剂量，一般按照 7.411.1 MBq（0.20.3 mCi）/kg 给药。根据显像剂的药代动力学设置给药后的最佳显像时间。现有的整合素 RGD 受体显像剂体内清除均较快，从注射到扫描，间隔 30 min1 h 为最佳。显像
11、一般分为前、后位全身扫描和局部断层扫描两部分。应根据 SPECT 设备的灵敏度和实际给药剂量，以及患者的耐受性和临床检查的通量需求，设置最佳图像采集速度。一般建议 15 min 左右完成全身扫描，1520 min 完成一个部位（胸部、腹部或头颈）的断层显像。根据具体设备型号，选择最优的 SPECT 采集矩阵、每幅采集时间、每次旋转角度、图像重建方式和滤波函数等。利用 CT 进行衰减矫正和病灶定位，可以显著提高 SPECT显像的诊断效能。4.2 PET 显像 检查前无需特殊准备。根据 PET 设备的灵敏度设定最佳的显像剂注射剂量。一般按照约 3.7 MBq（0.1 mCi）/kg 给药。根据显像
12、剂的血液动力学设置最佳显像时间，若采用整合素 RGD 受体显像剂，一般给药后 30 min1 h 显像最佳。根据临床需要确定躯干、脑部等作为显像部位。全身扫描一般每个床位 23 min，头部扫描一般为 510 min。根据具体设备型号，选择最优的 PET 采集矩阵、放大倍数、图像重建方式和滤波函数等。目前设备一般均为 PET 与 CT 或 MRI 组合成的多模态一体化设备，利用同机的解剖图像用于衰减矫正和病灶定位，多模态互补结合可提高诊断效能。05 整合素 RGD 受体显像临床应用 随着临床研究的深入，整合素 RGD 受体显像的临床应用价值日益清晰。基于现有的临床应用研究报道，下文从显像技术的
13、选择、显像剂类型的选择，以及在肿瘤等疾病中的应用等方面，给出推荐意见。5.1 选择 SPECT 显像还是 PET 显像？5.1.1 SPECT 显像的优势与不足 相较于 PET/CT 和 PET/MRI，SPECT 和 SPECT/CT 的设备成本低，普及性和可及性较高。对于目前已临床转化的整合素 RGD 受体显像剂来说，99mTc 标记较18F 标记更加方便、快速，产率更高。虽与68Ga 标记的方便性相当，但99mTc 可及性更高，成本更低。迄今为止，尚缺乏一种广谱的 SPECT 肿瘤阳性显像剂。99mTc 标记的整合素 RGD 受体显像剂如能弥补这一空白，无疑将促进 SPECT 技术的更广
14、泛临床应用，具有较大前景。SPECT 的不足主要体现在以下方面：（1）空间分辨率相对较低。但随着 SPECT/CT 的普及，受体显像与结构成像的互补结合可部分弥补空间分辨率不足，而多针孔成像未来将最终解决这一问题；（2）定量能力不足。随着 SPECT 定量方法及软件开发，问题正在逐步得到解决；（3）图像采集效率不足，患者检查流通量较低。随着高灵敏 SPECT 和全环 SPECT 的出现，该问题将最终得到解决。5.1.2 PET 显像的优势与不足 PET/CT 技术已得到广泛临床认可，日益普及。PET/MRI也正在迅速发展。在临床分子影像技术中，PET 的灵敏度、空间分辨率和定量准确度相对较高。
15、PET 目前的主要不足是其成本高，可及性相对较低。随着整个社会经济的发展，这些问题将逐步得到解决。5.2 选择哪种类型的显像剂？整合素受体家族的不同亚型各自负责不同的生理功能，在不同的病理状态下分别或同时表达异常。一方面，某一种亚型可能在不同生理、病理状态中发挥作用，如v3在血管新生、肿瘤浸润和纤维化重构中均高表达；另一方面，在同一病理生理过程中，可能存在多种亚型同时发挥作用的情况，如乳腺癌等可能同时存在v3、v5和v6等的高表达。迄今，靶向整合素v3的受体显像剂临床研究最多，在多种肿瘤的诊断和评估、新生血管显像、心肌重构显示和纤维化成像等方面具有较为普适的临床应用价值1-15。v6多表达于上
16、皮来源肿瘤细胞表面，因此针对v6亚型的显像可以更特异地靶向肿瘤细胞本身，而较少受其他因素影响16-20。18F-fluciclatide 同时靶向v5和v3，这两种亚型同时参与肿瘤的浸润、转移和血管新生，因此对肿瘤诊断和评估来说，可能存在多靶点增强效应21。整合素 RGD 受体和其他受体的互补结合显像剂，如68Ga-NOTA-TATE-RGD 和68Ga-NOTA-BBN-RGD，则显著提高了同时检出更多肿瘤的效能22-23。5.3 整合素 RGD 受体显像在肿瘤疾病中的临床应用价值 5.3.1 整合素 v3 显像 在整合素 RGD 受体显像中，靶向v3的显像临床研究最多，应用最广。其中，SP
17、ECT 显像主要以99mTc-3PRGD2 为显像剂，PET 显像主要以18F-Alfatide、68Ga-PRGD2 和18F-Galacto-RGD 等为显像剂。需注意的是，整合素v3显像不仅仅反映肿瘤的血管新生，很多肿瘤细胞会对显像剂有摄取，且激活的成纤维细胞、巨噬细胞和破骨细胞等对显像剂也有摄取。5.3.1.1 体内分布 目前已进入临床研究的v3显像剂主要从肾脏经输尿管、膀胱排泄6-15。部分肠道有可移形的放射性分布，提示少部分显像剂从肠道排出。肝、脾呈中度摄取，鼻咽部、腮腺、甲状腺、子宫、骨髓等呈轻至中度摄取，其余部位为低摄取。不同显像剂在体内的分布可能会有所不同。5.3.1.2 对
18、肿瘤原发灶的诊断 99mTc-3PRGD2 用于肺癌的多中心临床研究表明，即使利用 SPECT 技术，整合素v3显像对非小细胞肺癌也具有较高的检测灵敏度6。无论是99mTc-3PRGD2 SPECT/CT 显像6，还是68Ga-PRGD2 PET/CT 显像11，与18F-FDG PET/CT 的“头对头”比较均表明，靶向整合素v3的显像对肺内占位病变的诊断特异度与18F-FDG 代谢显像相当。靶向整合素v3的显像对头颈部肿瘤、乳腺癌、食管癌和恶性黑色素瘤等肿瘤均显示出了较高的原发病灶检出价值1,5,10,14。靶向整合素v3的脑胶质瘤显像研究表明，肿瘤对显像剂的摄取与脑胶质瘤的分级相关，胶质
19、瘤分级越高，肿瘤摄取越高27。但部分肿瘤，如小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤等，显像剂的摄取较低28-29。5.3.1.3 肿瘤分期 对于非小细胞肺癌淋巴结转移的判断，靶向整合素v3的显像明显优于18F-FDG PET/CT，从而弥补了18F-FDG PET/CT 在指导肺癌手术决策方面的明显不足11,30。“头对头”比较发现，无论99mTc-3PRGD2 SPECT/CT30，还是68Ga-PRGD2 PET/CT11，对非小细胞肺癌淋巴结转移的诊断特异度均显著高于18F-FDG PET/CT。可能主要是因为慢性炎性淋巴结往往表现为18F-FDG 高摄取，导致假阳性；而此类炎症的整合素v3表达低，
20、故选用整合素v3进行诊断更为准确。99mTc-3PRGD2 与99mTc-MDP“头对头”比较的多中心研究表明，99mTc-3PRGD2 对非小细胞肺癌骨转移的判断具有优势，可解决99mTc-MDP 假阳性高的问题，并可检出99mTc-MDP 可能会遗漏的溶骨性骨转移31。18F-Alfatide PET/CT 对肿瘤骨转移的检出率显著高于18F-FDG PET/CT9。5.3.1.4 疗效评估和预后 研究发现，靶向整合素v3的显像可早期评估肺癌、乳腺癌、肾癌、直肠癌等的放化疗和/或抗新生血管治疗的效果1,5,13-14。因靶向整合素v3的显像可部分反映肿瘤的血管新生，研究表明，对显像剂的摄取
21、高低可预测抗新生血管治疗的效果13,32。5.3.2 其他类型的整合素 RGD 受体显像 靶向整合素v6显像的临床研究尚少，仅初步证明这一显像方法对头颈部肿瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌等的原发和转移病灶具有较好的检出能力16-20。同时靶向整合素v5和v3的18F-fluciclatide显示出了对乳腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤较好的诊断效果1-5,21。多靶点显像剂68Ga-NOTA-TATE-RGD 对肺癌和神经内分泌肿瘤具有较广谱的检出效能，而68Ga-NOTA-BBN-RGD 对乳腺癌和前列腺癌的评估较单靶点显像的效果更佳22-23。5.4 整合素 RGD 受体显像在其他疾病中的应用
22、整合素 RGD 受体显像的非肿瘤应用日益广泛，主要包括对心脑血管疾病的评估，及在以血管新生为主和纤维化增生为主的疾病中的应用。5.4.1 心脑血管疾病 靶向整合素v3的 SPECT 和 PET 显像均已用于心肌梗死，主要包括评估心肌重构、血管新生，提示预后等8,33,显示出了较强的临床应用价值。与18F-FDG PET/CT 比较，18F-FDG 摄取缺损区的边缘靶向整合素v3的显像剂摄取最高32；与系列 MRI 增强显像比较，1 年后的延迟增强区域正是心肌梗死后整合素v3显像剂高摄取区8。对于心绞痛症状持续的患者，梗死区显像剂持续高摄取；而症状恢复的患者，显像剂摄取逐渐降低至正常34。应注意
23、的是，主导重构的成肌纤维细胞和主导血管新生的内皮细胞均有整合素v3高表达，心肌梗死后的修复过程中，整合素v3显像剂的摄取是共同作用的结果，很难绝对区分。与此不同，对于脑梗死、烟雾病和动静脉畸形等，整合素v3显像主要反映为病变部位血管新生高摄取，因此对新生血管状态及疗效的评估具有重要意义12,32,35。因粥样硬化斑块往往较小或较薄，而现有 PET 和 SPECT的空间分辨率往往达数毫米，由于容积效应，使得病变显示的对比度较差，除非位于大动脉的大片严重病变，否则检出的灵敏度有限15。5.4.2 以血管新生为主的疾病 类风湿关节炎是一类典型的以血管新生为主的自身免疫性疾病。与18F-FDG PET
24、/CT 比较，靶向整合素v3的显像通过反映滑膜血管新生，对疾病严重程度的评估和对治疗效果的判断更加准确36。5.4.3 以纤维化为主的疾病 在肺纤维化过程中，整合素v6亚型等高表达，因此靶向整合素v6的显像剂用于评估肺纤维化获得了较好的效果19,37。06 小 结 国际上，针对整合素的精准诊疗研究日新月异，整合素RGD 受体显像的临床研究成果日益丰富。在我国，自主研发的类新药99mTc-3PRGD2 也已完成期临床试验，取得了预期的结果。但迄今为止，尚无针对整合素受体显像的临床指南或专家共识，整合素RGD受体显像临床应用专家共识（2022版）旨在建立基于 RGD 多肽的整合素受体显像临床应用的指导原则，由于目前设计严谨的大样本、多中心临床研究不多，证据级别普遍偏低，本共识专家推荐意见较少。未来，随着靶向整合素受体的精准诊疗技术不断发展，以及更多高级别循证医学证据的不断产生，本专家共识将进一步更新和完善。