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1、关于非甾体抗炎药NSAIDs的现状与进展第一页，本课件共有63页关关节节炎炎是是100多多种种关关节节疾疾病病的的统统称称，它它引引起起关关节节疼疼痛痛、肿肿胀胀和和关关节节及及其其连连接接组组织织的的活活性性受受限限，甚甚至至丧丧失失关关节节功功能能。它它包包括括骨骨关关节节炎炎（Osteoarthritis，OA）、类类风风湿湿性性关关节节炎炎（Rheumatoid arthritis，RA）、强强直直性性脊脊柱柱炎炎等等，其其治治愈愈率率很很小小，致残率相对较高，而且发病相当普遍。致残率相对较高，而且发病相当普遍。第二页，本课件共有63页以以美美国国为为例例，估估计计有有4000万万人人
2、患患有有致致残残率率很很高高的的各各类类关关节节炎炎；每每年年新新发发病病例例估估计为计为1020万。万。在在我我国国，骨骨关关节节炎炎发发病病率率亦亦很很高高，约约占占人人口口的的10%，50岁岁以以上上的的人人口口中中发发病病率率更更是是高高达达6070%。65岁岁的的老老年年人人中中，70%有有OA症症状状，在在这这些些OA患患者者中中，46%严重丧失关节功能以及劳动力。严重丧失关节功能以及劳动力。第三页，本课件共有63页目目前前在在国国内内市市场场，骨骨关关节节病病药药品品主主要要有有以下特点：以下特点：占占有有骨骨性性关关节节炎炎治治疗疗药药物物主主要要份份额额的的是是非非甾甾体抗炎
3、类药物；体抗炎类药物；非甾体抗炎药物品种、品牌繁多；非甾体抗炎药物品种、品牌繁多；市场份额主要集中于少数品种和品牌。市场份额主要集中于少数品种和品牌。第四页，本课件共有63页非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)皮质激素皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动自我管理：休息、运动骨科或外科治疗骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则风湿性疾病治疗的原则第五页，本课件共有63页膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F2，TXA2SCOX-2 inhibitorsCOX-
4、2COX-1脂氧化物脂氧化物白三烯白三烯(LTx)LOX皮质激素皮质激素第六页，本课件共有63页骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）：是是一一类类具具有有抗抗炎炎与与镇镇痛痛作作用用的的药药物物，可可以以改改善善风风湿湿性性疾疾病病症症状状并并可可以以有有效效缓缓解解疼疼痛痛。NSAIDs通通过过抑抑制制环环氧氧化化酶酶(COX)的的活活性性阻阻断断花花生生四四烯烯酸酸转转化化为为前前列列腺腺素素、前前列列环环素素和和血血栓栓素素A2（TXA2）而而发挥药理作用。发挥药理作用。第七页，本课件共有63页COX-1诱
5、诱导导产产生生的的前前列列腺腺素素主主要要起起生生理理和和保保护护功功能能，如如维维持持胃胃肠肠道道黏黏膜膜的的完完整整性性、调调节节肾肾血血流流量量和和血血小小板功能；板功能；COX-2主主要要在在巨巨噬噬细细胞胞、纤纤维维母母细细胞胞、软软骨骨、内内皮皮及及表表皮皮细细胞胞中中表表达达，在在基基础础状状态态下下水水平平极极低低，一一旦旦受受细细胞胞因因子子或或内内皮皮素素刺刺激激，其其表表达达量量会数十倍增长，产生前列腺素会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应参与炎症反应。第八页，本课件共有63页改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可可以以延延缓缓关关节节破破坏坏和和减减
6、少少功功能能损损失失。DMARDs起起效效通通常常较较慢慢（4周周至至3月月），而而且且作作用用机机制制不不同同。不不良良反反应应相相对对常常见见，但但是是不不良良反反应应的的发发生生率率可可能能与与NSAIDs相似。相似。药药物物有有氯氯喹喹和和羟羟氯氯喹喹、柳柳氮氮磺磺胺胺吡吡啶啶、金金复复合物、合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。第九页，本课件共有63页肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(SAIDs)：在在某某些些情情况况下下仍仍然然用用于于治治疗疗炎炎性性关关节节炎炎如如RA。有有研研究究显显示示7.5mg/d强强的的松松能能有有效效地地减减慢慢RA关节破坏
7、的速度。关节破坏的速度。有较多不良反应。有较多不良反应。第十页，本课件共有63页生物制剂生物制剂作作用用于于主主要要组组织织相相容容性性复复合合物物/T细细胞胞受受体体的的分分子子，针针对对参参与与炎炎性性反反应应细细胞胞的的分分子子，及及影影响响细细胞胞因因子子的的分分子子（如如白白细细胞胞介介素素1（IL-1）受受体体拮拮抗抗剂剂、肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子（TNF）、TNF受受体体融融合合蛋蛋白白、干干扰扰素素、IL-6、IL-10、IL-4）。）。可用于治疗严重的多种可用于治疗严重的多种DMARDs无效无效RA。不不良良反反应应包包括括感感染染（尤尤其其是是结结核核，真真菌菌和和细细菌脓
8、毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。如如 TNF生生 物物 反反 应应 调调 节节 制制 剂剂 etanercept和和infliximab。第十一页，本课件共有63页NSAID发展史桃金娘科植物：古埃及用干叶子煎药涂于背部和腹部，缓解子宫疼痛 白杨木树皮/柳树皮：希腊人用其阳树皮提取物治疗眼疾；咀嚼柳树皮提取物缓解分娩疼痛和退热 1763，英格兰Edward Stone发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质水杨苷1830,德国设法从柳树皮中提取了水杨苷1860,德国Kolbe和Lautemann合成了苦味水杨酸1875,德国拜耳Hoffman合成美味乙酰水杨
9、酸1893,扑热息痛首次用于药物1897,Hoffman和Dressler从柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸1899,阿司匹林(A(乙酰)spirin(柳树所属树种)1933,Goldblatt开始试图揭示作用机理1949,保泰松1950,FDA批准扑热息痛1963,消炎痛1960s,Harry Collier认为，阿司匹林及其它相关药物“抑制了某些细胞机制”1969,Piper和John Vane：前列腺素的产生和阿司匹林作用机制之间的相关性1967,布洛芬1971,John Vane：NSAID通过抑制环氧化酶而抑制前列腺素1974,萘普生1976,双氯芬酸钠1988Cox-11992
10、,Cox-21999,赛来昔布 第十二页，本课件共有63页（1）各各种种羧羧酸酸类类：阿阿司司匹匹林林、双双氯氯尼尼酸酸、甲甲氯氯尼尼酸酸、甲甲氯氯灭灭酸酸钠钠(扑热息痛扑热息痛)。（2）丙酸类：）丙酸类：布洛芬布洛芬、酮洛芬、芬必得。、酮洛芬、芬必得。（3）苯苯乙乙酸酸类类：双双氯氯芬芬酸酸(扶扶他他林林、戴戴芬芬、英英太太青青、奥奥湿湿克克、迪迪克克乐克乐克)。（4）奈乙酸类：奈普生。）奈乙酸类：奈普生。（5）吲吲哚哚乙乙酸酸类类：吲吲哚哚美美辛辛(消消炎炎痛痛)、舒舒林林酸酸(奇奇诺诺力力)、阿阿西西美美辛辛(优妥优妥)。（6）吡咯酸类：托美汀。）吡咯酸类：托美汀。（7）吡唑酮类：保泰松
11、。）吡唑酮类：保泰松。（8）苯丙噻嗪类：）苯丙噻嗪类：炎痛昔康炎痛昔康。（9）苯基烷酮类：奈丁美酮）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)。（10）烯醇酸类：）烯醇酸类：美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)。（11）磺酰苯胺类：）磺酰苯胺类：尼美舒利尼美舒利(美舒宁美舒宁)。（12）昔布类：）昔布类：罗非昔布罗非昔布(万络万络)、塞来昔布、塞来昔布(西乐葆西乐葆)。NSAIDs根据化学结构不同的分类：根据化学结构不同的分类：第十三页，本课件共有63页根据对根据对COX抑制作用将抑制作用将NSAIDs分类：分类：(1)非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂(NSCOXI)：大大部部分分传传统统的的NSAI
12、Ds属属于于这这一一类类。它它们们对对COX-1和和COX-2均均有有明明显显的的抑抑制制作作用用，既既有有较较强强的的抗抗炎炎镇镇痛痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。作用，也有较明显的胃肠道副作用。(2)特异性特异性COX-1抑制剂抑制剂(SCOX-1I)：小小剂剂量量的的阿阿司司匹匹林林主主要要是是针针对对COX-1的的，而而不不是是针针对对COX-2的的，因因此此临临床床上上主主要要是是将将其其用用于于抑抑制制血血小小板板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。聚集、防治心脑血管缺血性病变的。第十四页，本课件共有63页(3)倾向性倾向性COX-2抑制剂抑制剂(PCOX-2I)：主主要要是是美美洛
13、洛昔昔康康、尼尼美美舒舒利利、萘萘丁丁美美酮酮和和依依托托度度酸酸。这这类类药药物物在在常常规规剂剂量量时时，主主要要是是抑抑制制COX-2，对对COX-1的的作作用用甚甚弱弱，胃胃肠肠道道的的不不良良反反应应较较少少；但但当当大大剂剂量量时时，也也会会抑抑制制COX-1，并并产产生生较较明明显显的的胃胃肠肠道道不不良良反应。反应。(4)特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂(SCOX-2I):目目前前主主要要是是指指塞塞来来昔昔布布和和罗罗非非昔昔布布。这这类类药药物物在在使使用用较较大大治治疗疗剂剂量量时时，也也主主要要是是抑抑制制COX-2，而而几几乎乎不不抑抑制制COX-1，因此胃肠道的不
14、良反应较少。，因此胃肠道的不良反应较少。第十五页，本课件共有63页各种各种NSAIDs对对COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID类型类型对对COX-2的选择性的选择性COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂罗非昔布罗非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞来昔布塞来昔布9非选择性非选择性NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血测定人全血测定COX-2与与COX-1 80%抑制浓度比值抑制浓度比值第十六页，本课件共有63页抗炎药的适应证抗炎药的适应证各种炎性关节炎各种炎性关节炎软组织风湿病软组织风湿病运动性软组织损伤运动性软组织损伤癌性疼痛
15、癌性疼痛牙痛牙痛痛经痛经术后疼痛术后疼痛发热发热其他其他 预防心脑血栓预防心脑血栓 降低肠癌发生降低肠癌发生第十七页，本课件共有63页类风湿性关节炎与前列腺素类风湿性关节炎与前列腺素(PG)囊腔囊腔狭窄狭窄骨骨/软骨软骨损伤损伤外界刺激外界刺激自身细胞标识改变自身细胞标识改变炎症炎症 激活前列腺素激活前列腺素(PG)合成合成血管通透性增加血管通透性增加红肿红肿刺激神经末梢刺激神经末梢 痛痛滑膜滑膜炎症炎症肿胀的肿胀的关节囊关节囊第十八页，本课件共有63页NSAIDs的不良反应的不良反应胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤肝、肾毒性肝、肾毒性心血管：心肌梗塞心血管：心
16、肌梗塞血液：血栓形成、血细胞减少血液：血栓形成、血细胞减少过敏反应过敏反应神经系病变神经系病变其他其他第十九页，本课件共有63页RA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率塞来昔布塞来昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰剂安慰剂4.0第二十页，本课件共有63页OA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(5mm,12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率罗非昔布罗非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰剂安慰剂8.2第二十
17、一页，本课件共有63页关节炎患者溃疡检出率关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称药品名称例数例数溃疡检出率溃疡检出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030溃疡率溃疡率%201nap,pla高血压高血压易见易见罕见罕见易见易见水肿水肿易见易见罕见罕见易见易见严重事件严重事件可见可见罕见罕见可见可见*兼有另两类优点，少有另兼有另两类优点，少有另2类缺点。类缺点。第三十三页，本课件共有63页 保护生理保护生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理疗效未增疗效未增 疗效较好疗效较好 SCOX-2I 单向单向 双向双向 PCOX-2
18、I总总SE未减未减 SE较少较少 抑制病理抑制病理 多抑病理多抑病理 损伤生理损伤生理 少抑生理少抑生理 NSAID 疗效较好，疗效较好，SE较多较多生理生理病理病理COX-1COX-2病理病理生理生理第三十四页，本课件共有63页非甾体抗炎药的研究进展非甾体抗炎药的研究进展 第三十五页，本课件共有63页1对环氧化酶对环氧化酶(COX)的新认识的新认识 过过去去认认为为COX-1是是一一种种结结构构酶酶，与与维维持持某某些些器器官官如胃和肾的生理功能有关。如胃和肾的生理功能有关。COX-2是是一一种种诱诱导导酶酶，在在受受到到炎炎症症因因子子的的刺刺激激时时，酶酶活活性性显显著著升升高高，促促使
19、使体体内内大大量量合合成成致致炎炎物物质质PGs，加加剧剧炎炎症症反反应应，并并导导致致局局部部或或全全身身疼痛疼痛肿胀肿胀发热以及运动障碍。发热以及运动障碍。第三十六页，本课件共有63页目前认为：目前认为：COX-1不不仅仅是是结结构构酶酶，也也是是诱诱导导酶酶，它它参参与与炎炎症症并有加重炎症的作用。并有加重炎症的作用。COX-2则则不不仅仅是是诱诱导导酶酶，同同样样也也是是结结构构酶酶，如如肾肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX-2的存在。的存在。所所以以在在使使用用NSAIDs药药物物时时，会会导导致致胃胃肠肠道道的的不不良良反反应应，有有的的会会增增加加心
20、心血血管管意意外外、肾肾功功能能受受损损和和下下肢水肿等危险。肢水肿等危险。COX-1和和COX-2在人体内的功能是互相重叠的。在人体内的功能是互相重叠的。第三十七页，本课件共有63页COX-1(结构酶结构酶?)内环境稳定内环境稳定保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜(PGE2，I2)调节血小板聚集调节血小板聚集(PGI2，TXA2)肾血流量肾血流量(PGI、E)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)COX-2(调节酶调节酶?)病病理理性性：炎炎症症、疼疼痛痛、发热、异常调节增殖发热、异常调节增殖组织修复组织修复生生理理性性：生生殖殖、肾肾功功能能、胃胃保保护护、心心血血管管、其他其他发育发育：肾：
21、肾抗炎抗炎第三十八页，本课件共有63页(1)COX与炎症：与炎症：(2)在在类类风风湿湿关关节节炎炎患患者者的的滑滑膜膜组组织织可可测测出出COX-1和和COX-2。敲敲出出COX-2基基因因的的鼠鼠经经炎炎症症刺刺激激同同样样可可出出现现炎炎症症反应。反应。敲敲出出COX-2基基因因的的鼠鼠发发现现对对COX-2有有选选择择性性抑抑制制作作用用的的药药物物在在达达到到抑抑制制COX-1的的剂剂量量时时，才才显显著著的的减减少少炎炎症症，而而与与COX-2抑抑制制无无相相关关性性(allace等等,1998年年)。炎炎症症组组织织中中绝绝大大多多数数的的前前列列腺腺素素是是由由COX-1衍衍化
22、的。化的。(Gretzer等，等，1998年年)这这些些资资料料说说明明:COX-1参参与与炎炎症症并并有有加加重重炎炎症症的作用的作用。第三十九页，本课件共有63页(2)COX与胃肠与胃肠：鼠鼠急急性性胃胃黏黏膜膜损损伤伤有有高高水水平平COX-2 mRNA表表达达，而使用选择性而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。抑制剂将导致延迟溃疡愈合。在在结结肠肠炎炎患患者者身身上上发发现现，结结肠肠上上皮皮细细胞胞的的COX-2上上调调,并并在在活活动动期期患患者者明明显显高高于于非非活活动动期期患患者者，而在而在COX-1的表达在的表达在2者无区别。者无区别。在在结结肠肠炎炎大大鼠鼠模模
23、型型中中应应用用标标准准的的NSAIDs和和特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂，都都可可增增加加黏黏膜膜损损伤伤并并增增加加与与穿穿孔孔相关的死亡率相关的死亡率(Reuter等，等，1996年年)。第四十页，本课件共有63页试试验验证证明明,在在重重度度溃溃疡疡鼠鼠模模型型中中COX-2有有助助于于黏黏膜防御膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在在胃胃的的所所谓谓“适适应应性性环环化化防防御御”应应答答中中,COX-2起关键作用起关键作用(Gretzer，1998年年)。以以上上资资料料证证明明，COX-2也也是是在在正正常常胃胃肠肠组组织织表表达达的的结构酶结构酶，对维护黏膜完
24、整性发挥重要作用。，对维护黏膜完整性发挥重要作用。第四十一页，本课件共有63页(3)COX与肾与肾：人和动物的肾生来就有人和动物的肾生来就有COX-1和和COX-2表达。表达。在在新新生生鼠鼠的的肾肾单单位位和和膀膀胱胱有有高高水水平平COX-2，并并参参与肾的发育。与肾的发育。敲敲除除COX-1基基因因的的新新生生鼠鼠无无肾肾异异常常,而而敲敲除除COX-2基基因因的的新新生生鼠鼠和和成成年年鼠鼠肾肾明明显显发发育育不不良良、功功能能性性肾肾单位减少及有严重肾病变。单位减少及有严重肾病变。当当血血管管容容积积发发生生变变化化或或用用低低盐盐食食饲饲养养小小鼠鼠，可可见肾见肾COX-2增加。增
25、加。给给犬犬静静脉脉注注射射特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂可可引引起起明明显显的的剂剂量量相相关关的的尿尿量量和和尿尿钠钠排排泄泄减减少少，肾肾血血流流及及肾肾小小球球滤过率下降。滤过率下降。第四十二页，本课件共有63页(4)COX与心血管与心血管:在在梗梗死死心心肌肌的的内内皮皮细细胞胞、肌肌细细胞胞和和扩扩张张性性心心肌肌病病纤纤维化的心肌细胞中均发现维化的心肌细胞中均发现COX-2表达增加。表达增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。基因小鼠心肌纤维化。PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。具
26、有强力血小板聚集和血管收缩作用。PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。是表达在血小板的惟一的同工酶。特特异异性性COX-2抑抑制制剂剂对对COX-1无无影影响响，故故不不抑抑制制血血小小板板功功能能，但但可可阻阻断断全全身身性性PGI2的的产产生生，从从而而打打破破体体内内促促血血栓栓和和抗血栓间的平衡，进而产生抗血栓间的平衡，进而产生促血栓促血栓形成的作用。形成的作用。第四十三页，本课件共有63页由由此此可可见见，二二种种同同工工酶酶具具有有比比原原先先想想像像的的更更广广泛泛的生理和病理生理作用的生理和病理生理作用。COX-1为为结结构构酶酶，参参
27、与与维维持持生生理理过过程程，并并且且也是诱导酶，参与炎症反应。也是诱导酶，参与炎症反应。COX-2为为诱诱导导酶酶，参参与与炎炎症症，并并也也是是结结构构酶酶，有有重重要要生生理理活活性性，如如参参与与胃胃保保护护作作用用，促促进进溃溃疡疡愈愈合合和和黏黏膜膜损损伤伤的的修修复复，及及调调节节水水钠钠平平衡和肾内环境稳定等。衡和肾内环境稳定等。第四十四页，本课件共有63页(5)COX-3：如如果果第第3种种COX同同工工酶酶COX-3在在人人体体内内证证实实存存在在，由由COX-3产产生生的的环环戊戊烯烯酮酮前前列列腺腺素素(15去去氧氧1214PGJ2)的的抗抗炎炎作作用用提提供供了了一一
28、种种其其它它内内源源性性抗抗炎炎原原理理,例例如如与与应应激激蛋蛋白白血血红红素素加加氧氧酶酶相相关关联联的的机机制制,也也许许将将成成为为人人们们考考虑虑抗抗炎炎新新药药研研发发的的新新靶靶点点和和新途径。新途径。第四十五页，本课件共有63页2非甾体抗炎药的新用途非甾体抗炎药的新用途(1)NSAIDs在肿瘤方面的应用在肿瘤方面的应用：最最近近的的临临床床应应用用证证明明选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂与与抗抗癌癌药药物物合合用用可可产产生生明明显显疗疗效效。实实验验研研究究也也证证明明，选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂可可诱诱导导肿肿瘤瘤细细胞胞凋凋亡亡，与与抗抗癌癌药药物物合合用用，可
29、可明明显显提提高高抗抗癌癌药药物物对对肿肿瘤瘤细细胞胞的的抑制率。抑制率。流流行行病病学学研研究究表表明明，长长期期应应用用NSAIDs能能减减少少结结肠肠癌癌的的发发生生率率。COX-2在在人人和和动动物物的的结结肠肠癌癌细细胞胞及及人人结结肠肠腺腺癌癌中中高高度度表表达达，因因此此COX-2抑抑制制剂剂有有可可能能用用与与预预防防遗遗传传易易感感性性个个体体发发生生结结肠肠癌癌，而不引起胃肠道损害。而不引起胃肠道损害。第四十六页，本课件共有63页(2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症用于治疗阿尔茨海墨症(Alzheimer)：长长期期服服NSAIDs可可减减缓缓Alzheimer病病的的发
30、发展展和和推推迟迟发发病病年年龄龄。对对鼠鼠神神经经胶胶质质细细胞胞的的研研究究发发现现，内内毒毒素素明明显显诱诱导导COX-2 mRNA在在该该细细胞胞的的表表达达和和PGE2的释放。的释放。用用NSAIDs至至少少2年年的的病病人人患患AD的的风风险险指指数数为为0.2，短短期期或或间间断断服服药药者者则则分分别别为为0.95和和0.83。（芬芬兰兰Erasmus医学中心）医学中心）第四十七页，本课件共有63页(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾病：小小剂剂量量阿阿斯斯匹匹林林可可有有效效抑抑制制体体内内血血小小板板凝凝聚聚，而而这这种种作作用用是是通通过过抑抑制制血血小小
31、板板上上的的环环氧氧化化酶酶来来实实现现的。的。由由于于动动脉脉硬硬化化斑斑块块中中有有COX-2存存在在，所所以以用用选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂控控制制动动脉脉硬硬化化的的发发生生和和发发展展是是可可取取的的。即即使使非非选选择择性性NSAIDs，虽虽然然也也具具有有抑抑制制COX-2和和阻阻止止动动脉脉硬硬化化发发展展的的作作用用，但但因因同同时时抑抑制制了了COX-1导导致致了了胃胃肠肠道道溃溃疡疡、出出血血、肝肝肾肾损损伤伤等严重副作用。等严重副作用。第四十八页，本课件共有63页(4)NSAIDs用于早产用于早产：PG在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。在分娩过程中对子宫收
32、缩有重要的诱导作用。NSAIDs如如吲吲哚哚美美辛辛能能通通过过抑抑制制PG合合成成而而延延迟迟早早产产，但但同同时时会会引引起起动动脉脉导导管管过过早早关关闭闭，并并减减少胎儿尿液生成。少胎儿尿液生成。尼尼美美舒舒利利减减少少离离体体胎胎膜膜PG的的合合成成，可可成成功功地地用用于于推推迟迟早早产产，而而不不象象吲吲哚哚美美辛辛那那样样对对胎胎儿儿会会产产生生不不良作用。良作用。第四十九页，本课件共有63页3开发开发NSAIDs新药新药(1)一氧化氮释放型一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs)：进入体内后，释放出进入体内后，释放出NO和和NSAIDs。NSAIDs可在体内发挥其抗炎
33、作用，可在体内发挥其抗炎作用，NO在在胃胃肠肠道道中中起起到到了了PGs相相同同的的作作用用来来减减少少胃肠道副作用。胃肠道副作用。抑制嗜中性细胞聚集抑制嗜中性细胞聚集增加黏膜血流量增加黏膜血流量增加黏液分泌增加黏液分泌减少自由基生成减少自由基生成第五十页，本课件共有63页用用阿阿司司匹匹林林，萘萘普普生生等等NO释释放放型型衍衍生生物物进进行行的的临临床床试试验验发发现现，它它们们在在动动物物模模型型上上均均表表现现出出很很高高的的活活性性，有有的的甚甚至至在在某某些些方方面面超超过过其其母母体体药药物物。由由阿阿司司匹匹林林衍衍生生得得到到的的NO-阿阿司司匹匹林林具具有有良良好好的的抗炎
34、和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。开开发发NO-NSAIDs是是降降低低NSAIDs的的不不良良反反应应，增增加其疗效的有效途径。加其疗效的有效途径。第五十一页，本课件共有63页(2)双重抑制作用的新型双重抑制作用的新型NSAIDs：现现已已明明确确，同同时时对对COX和和5-LOX(5-脂脂氧氧酶酶)具具有有抑抑制制作作用用的的双双重重抑抑制制剂剂与与单单纯纯的的COX相相比比，具具有疗效高，副作用小的特点。有疗效高，副作用小的特点。替替 尼尼 达达 普普(Tenidap Enable)是是 第第1个个 被被 批批 准准 具具COX/LO双重
35、抑制的药物。双重抑制的药物。近近1500名名病病人人长长期期用用药药结结果果表表明明：对对类类风风湿湿(RA)的的疗疗效效优优于于吡吡罗罗昔昔康康、萘萘普普生生和和双双氯氯酚酚酸酸，相相当当于于羟羟氯氯喹喹加加吡吡罗罗昔昔康康，金金诺诺芬芬加加双双氯氯酚酚酸酸或或金金诺诺芬芬加萘普生。加萘普生。第五十二页，本课件共有63页(3)设计前体药物设计前体药物：酯酯类类前前药药：酯酯类类前前药药是是数数量量最最多多，种种类类最最复复杂杂的的一一类类，它它在在体体内内可可均均匀匀缓缓慢慢释释放放，避避免免了了吸吸收收快、排泄也快的快、排泄也快的”峰谷效应峰谷效应”。醚醚类类前前药药：如如吡吡罗罗昔昔康康
36、的的醚醚类类前前药药。其其中中安安吡吡昔昔康康(ampiroxicam)于于1995年年上上市市，口口服服后后在在体体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。第五十三页，本课件共有63页 盐盐类类前前药药：Davidsen等等将将一一强强效效PAF受受体体拮拮抗抗剂剂11做做成成一一系系列列N酰酰氧氧烷烷基基吡吡啶啶盐盐，得得到到水水溶溶性性的的盐盐类类前前药药,在在体体内内经经酶酶水水解解为为原原药药而而发发挥挥作作用用，其其中中ABT 29912已进入临床研究，治疗败血症。已进入临床研究，治疗败血症。上上述述酯酯、醚醚、盐盐类类前前体体药药物物，
37、大大多多属属于于载载体体前前药药，即即将将药药物物(原原药药)与与一一种种载载体体(非非活活性性成成分分)经经化化学学键键相相连连接接，形形成成暂暂时时的的化化学学结结合合物物，从从而而改改变变或或修修饰饰了了原原药药的的理理化化性性质质，它它们们一一般般在在胃胃肠肠道道中中较较为为稳稳定定，在在血血浆浆中中经经酶酶促促反反应应转转化化成成原原药药而而发发挥挥作作用用，因而降低了消化道的副作用。因而降低了消化道的副作用。第五十四页，本课件共有63页(4)新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的副作用新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的副作用：英太青英太青：缓缓释释微微丸丸技技术术，每每粒粒胶胶
38、囊囊50 mg双双氯氯芬芬酸酸钠钠分分布布在在500个个左左右右微微丸丸中中，每每个个微微丸丸有有效效成成份份中中形形成成隔隔离离层层，使使双双氯氯芬芬酸酸钠钠定定时时、定定量量、安安全全、长时间释放。长时间释放。血血药药浓浓度度变变化化平平稳稳，单单剂剂量量口口服服有效血药浓度维持有效血药浓度维持12小时、小时、关关节节滑滑液液中中药药物物浓浓度度持持续续高高于于血血浆浆中浓度。中浓度。一一天天两两次次，更更有有效效避避免免了了“治治疗疗盲区盲区”。第五十五页，本课件共有63页双双氯氯芬芬酸酸洗洗剂剂：Permsaid该该局局部部用用制制剂剂能能通通过过细细胞胞内内微微循循环环系系统统使使药
39、药物物在在细细胞胞间间传传递递，经经由由皮皮肤肤运运送送至至疼疼痛痛部部位位，从从而而避避免免全全身身性性作作用用，其其优优势势在在于于避避免免口口服服给给药药而而常常见见的的胃胃肠肠道道不不良良反反应应，诸诸如如胃胃和和小小肠肠溃溃疡疡，出出血血或或穿穿孔孔，可可显显著著减减轻轻相相关关的的肾肾损损害害，水水滞滞留留或或高高血血压压，对对于于缓缓解解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。戴戴芬芬(德德国国生生产产)：是是双双氯氯灭灭酚酚的的双双释释胶胶囊囊，由由两两种种不不同同释释放放功功能能的的微微粒粒组组成成：一一种种是是肠肠溶溶包包衣衣微微粒粒
40、，能能在在肠肠道道内内崩崩解解，快快速速释释放放出出双双氯氯灭灭酚酚，很很快快被被吸吸收收；另另一一种种是是缓缓释释型型微微粒粒，能能保保持持长长时时间间释释放放双双氯氯灭灭酚酚，这这两两种种微微粒粒相相配配合合，使使药药物物的的动动力力学学作用得到了改善。作用得到了改善。第五十六页，本课件共有63页布洛芬布洛芬的三种新剂型：的三种新剂型：布洛芬可溶性胶囊布洛芬可溶性胶囊布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬控释微粒布洛芬控释微粒(芬必得芬必得)这这此此些些改改进进都都可可以以提提高高药药物物的的生生物物利利用用度度，并并可可延延缓缓和和定定向向释释放放药药物物，从从而而减减少少药药物
41、物对对胃胃肠肠道道的的刺激。刺激。其其他他：扶扶它它林林乳乳膏膏，消消炎炎痛痛贴贴片片以以及及消消炎炎痛痛控控释释片片(意施丁意施丁)，后者的单次剂量药效可维持后者的单次剂量药效可维持24h。第五十七页，本课件共有63页(5)改变化学结构改变化学结构：非非普普拉拉宗宗是是世世界界上上唯唯一一的的具具有有胃胃黏黏膜膜的的保保护护作作用用的的NSAIDs，它它的的特特征征是是，在在化化学学结结构构中中引引入入了了抗抗溃溃疡疡作作用用的的功功能能基基戊戊烯烯基基，使使之之既既保保留留了了消消炎炎镇镇痛痛作作用用，又又减减轻轻了了不不良良反反应应，尤尤其其是是避避免了同类药物对胃黏膜的刺激作用。免了同
42、类药物对胃黏膜的刺激作用。第五十八页，本课件共有63页(6)研制复方制剂研制复方制剂：奥奥湿湿克克：含含双双氯氯芬芬酸酸钠钠50mg，米米索索前前列列腺腺素素20g。米米索索前前列列腺腺素素除除具具有有抑抑制制胃胃酸酸分分泌泌的的作作用用外外，尚尚具具有有强强大大的的细细胞胞保保护护作作用用，尤尤其其适适合合于于预预防防和和治治疗疗由由于于口口服服NSAIDs引引起起的的胃胃和和十十二二指肠溃疡。指肠溃疡。达达宁宁：含含无无水水萘萘磺磺酸酸右右丙丙氧氧芬芬50mg，对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚250mg。鲁鲁南南贝贝特特：含含氯氯唑唑沙沙宗宗150mg，对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚250mg。这这两两
43、个个复复方方复复制制剂剂在在镇镇痛痛效效应应方方面面，都都显显示示出出协协同同(相相加加或或增强增强)作用，镇痛效果较好。作用，镇痛效果较好。但但是是，达达宁宁和和鲁鲁南南贝贝特特最最好好不不要要同同时时服服用用，因因为为它它们们都都含有对乙酰氨基酚。含有对乙酰氨基酚。第五十九页，本课件共有63页 氨氨糖糖美美辛辛：含含吲吲哚哚美美辛辛25mg，盐盐酸酸氨氨基基葡葡萄萄糖糖75g，盐盐酸酸氨氨基基葡葡萄萄糖糖是是硫硫酸酸软软骨骨素素的的基基本本成成分分，能促进糖多糖的合成能促进糖多糖的合成,提高关节滑液的黏性。提高关节滑液的黏性。泰泰必必治治注注射射液液(瑞瑞士士生生产产)：A、B液液各各1支
44、支，用用前前混混合合，肌肌注注。A液液含含保保泰泰松松400mg，氟氟美美松松4mg，利利多多卡卡因因2mg；B液液含含维维生生素素B12 2.5mg，利利多多卡卡因因2mg。维维生生素素B12参参与与三三羧羧酸酸循循环环，合合成成神神经经髓髓质质中中的的脂脂蛋蛋白白，利利多多卡卡因因可可以以减减少少局局部部疼疼痛痛，扩扩张张血管，加快药物的吸收。血管，加快药物的吸收。第六十页，本课件共有63页小结小结 骨关节疾病是一类常见病、多发病；骨关节疾病是一类常见病、多发病；NSAIDs是最常用的治疗药物；是最常用的治疗药物；各种各种NSAIDs的疗效相近，不良反应不同；的疗效相近，不良反应不同；CO
45、X-1和和COX-2抑制剂选择性平衡；抑制剂选择性平衡；NSAIDs的适应症的增加；的适应症的增加；开开发发新新的的NSAIDs(如如NO-NSAIDs、COX-LO双重抑制剂双重抑制剂)；寻找新型结构药物。寻找新型结构药物。第六十一页，本课件共有63页迄迄今今为为止止，非非甾甾体体抗抗炎炎药药仍仍然然是是世世界界上上使使用用最最多多的的药药物物之之一一。原原有有的的非非甾甾体体抗抗炎炎药药和和新新开开发发的的选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂相相比比，谁谁的的不不良良反反应应发发生生率率较较高高尚尚需需要要长长期期临临床床应应用用及及研研究究，对对NSAIDs的的疗疗效效和和不不良良反反应应的的机机制制仍仍然然不不完完全全清清楚楚。目目前前，这这方方面面的的研研究究还还在在不不断断的的深深化化，临临床床医医师师应应不不断断更更新新对对非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的认认识识，以以便便使使其其更更好好的的服服务务于于患患者者，减少不必要的副作用的发生。减少不必要的副作用的发生。第六十二页，本课件共有63页感感谢谢大大家家观观看看第六十三页，本课件共有63页