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1、130 cm 165 cm aa AA或或Aa垂体性侏儒和正常人垂体性侏儒和正常人的的身高身高第一节第一节 多基因遗传多基因遗传一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 v质量性状质量性状（qualitative traitqualitative trait）第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 05%4550%100%05%4550%100%aa Aa AAaa Aa AAPKUPKU患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人患者、携带者和正常人PAHPAH的活性的活性的活性的活性v质量性状质量性状（qualitative t
2、raitqualitative trait）相对性状之间相对性状之间相对性状之间相对性状之间差别显著差别显著差别显著差别显著，常表现为有或无，常表现为有或无，常表现为有或无，常表现为有或无的变异，的变异，的变异，的变异，中间没有过渡类型，中间没有过渡类型，中间没有过渡类型，中间没有过渡类型，变异在一个群变异在一个群变异在一个群变异在一个群体中的分布是体中的分布是体中的分布是体中的分布是不连续的不连续的不连续的不连续的，这样的性状称为，这样的性状称为，这样的性状称为，这样的性状称为质量质量质量质量性状（性状（性状（性状（qualitative characterqualitative chara
3、cterqualitative characterqualitative character）。）。）。）。遗传基础遗传基础遗传基础遗传基础是一对等位基因。是一对等位基因。是一对等位基因。是一对等位基因。第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 v质量性状质量性状（qualitative traitqualitative trait）v数量性状（数量性状（quantitative traitquantitative trait）130 140 150 160 170 180 190 200身高身高(cm)8070605040302010变异数变异数v质量
4、性状（质量性状（qualitative traitqualitative trait）第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 数数 量量 性性 状状 某一性状的不同变异某一性状的不同变异某一性状的不同变异某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而个体之间只有量的差别，而个体之间只有量的差别，而个体之间只有量的差别，而无质的不同无质的不同无质的不同无质的不同，其变异在群体中的，其变异在群体中的，其变异在群体中的，其变异在群体中的分布是连续的分布是连续的分布是连续的分布是连续的，这类，这类，这类，这类性状称为性状称为性状称为性状称为数量性状（数量性状（数量
5、性状（数量性状（quantitative characterquantitative characterquantitative characterquantitative character）。）。）。）。如如如如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。人的身高、体重、血压、智力、肤色等。人的身高、体重、血压、智力、肤色等。人的身高、体重、血压、智力、肤色等。第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 v数量性状（数量性状（quantitative trait）第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 二、多基因假说二
6、、多基因假说 二、多基因假说二、多基因假说 数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是而是两对以上的基因两对以上的基因；这些基因彼此之间没有显隐性之分，是这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的共显性的；多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应加性效应（additive effect），故微效基因也称
7、加性基），故微效基因也称加性基因（因（additive gene）；）；这些微效基因遵循这些微效基因遵循孟德尔遗传孟德尔遗传定律；定律；表型效应除受多对微效基因的作用影响外，表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素环境因素也起作用。也起作用。第一节第一节 多基因遗传多基因遗传 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状 二、多基因假说二、多基因假说 三、多基因遗传的特点三、多基因遗传的特点亲代亲代亲代亲代 极高个体极高个体极高个体极高个体 极矮个体极矮个体极矮个体极矮个体 AABB AABB AABB AABB子子子子1 1代代代代 中等身高中等身高中等身高中等身高 AAAAB BBB
8、子子子子2 2代代代代ABABAABBAAB BABABABABAABBAABBAABAABBBAAAABBBBAAAAB BBBAABBAABAABBBAAAABBBBAAAAB BBBAAABBABBAAB BAAAABBBBAAAAB BBBAAAABBBBAAAAB BBBABABAAAAB BBBAAABBABBAAAAB BBBAABBAABB多基因遗传的特点多基因遗传的特点 AABBAABBAAAABBBBAABBAABBAABBAABBAABAABBBAAAAB BBBAAAABBBBAAABBABBAAAAB BBB多基因遗传的特点多基因遗传的特点 P P AABBCCAAB
9、BCC AABBCC AABBCCF F1 1 AAAAB BBBC CCCTotal Total 0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6 1 6 15 20 15 6 1 1 6 15 20 15 6 1F F F F2 2 2 2 ABCABCAABCBCAABBC CABABCCABABC CAABCBCAAB BCCABCABCABCABCAABCBCAABBC CABABCCABABC CAABCBCAAB BCCABCABCAABBCCAABBCCAAAABBCCBBCCAABAABBBCCCCAABBCAABBCCCAAAAB BBBCCCCAABAABBBC CC
10、CAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBCCBBCCAAAABBCCBBCCAAAAB BBBCCCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBCCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAABAABBBCCCCAAAAB BBBCCCCAAAABBBBCCCCAABAABBBC CCCAAABBABBCCCCAAAABBBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAABBABBC CCCAAAAB BBBCCCCAAAABBCBBCCCAABAABBBC CCCAABBAABBCCCCAAAAB BBBC CCCAABAA
11、BBCCBCCAAAABBBBCCCCAAAAB BBCCBCCAAAAB BBBCCCCAAAAB BBBCCCCAAABBABBCCCCAAAAB BBBC CCCAABBAABBCCCCAAABBABBC CCCAAAAB BBBC CCC AABBAABBC CCCAABAABBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAAABBBBC CCCAABAABBCCBCCAAABBABBC CCCAAAABBCCBBCCAAAAB BBCCBCC AAABBCCABBCCAAAABBCBBCCCAAAABBCBBCCCAAAAB BBBC CCCAAAABBBBCCCCAAAAB BBBC
12、 CCCAAAAB BBCCBCCAAAABBBBCCCC AAAAB BBCCBCCAAAAB BBBC CCCAAAAB BBBC CCCAAABBABBC CCCAAAAB BBCCBCC AABBAABBC CCC AAABBCCABBCC AAAAB BBCCBCC AABBCCAABBCC2020151515156 66 61 11 1 0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6高高高高矮矮矮矮多基因遗传的特点多基因遗传的特点 vv两个极端变异两个极端变异两个极端变异两个极端变异(纯种纯种纯种纯种)的个体杂交的个体杂交的个体杂交的个体杂交vv两个中间类型的子两个中间类型的
13、子两个中间类型的子两个中间类型的子1 1代个体之间杂交代个体之间杂交代个体之间杂交代个体之间杂交vv子一代随机杂交的群体子一代随机杂交的群体子一代随机杂交的群体子一代随机杂交的群体2020151515156 66 61 11 1 0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6高高高高矮矮矮矮多基因遗传的特点多基因遗传的特点 第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 易感性易感性易感性易感性(susceptibility)(susceptibility)(susceptibility)(susceptibility)：多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病中由中由中由中由遗传基础遗
14、传基础遗传基础遗传基础决定的一个个体患病的风险决定的一个个体患病的风险决定的一个个体患病的风险决定的一个个体患病的风险称为易感性。称为易感性。称为易感性。称为易感性。易易易易患患患患性性性性(liability)(liability)(liability)(liability)：多多多多基基基基因因因因遗遗遗遗传传传传病病病病中中中中一一一一个个个个个个个个体体体体在在在在遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础和和和和环环环环境境境境因因因因素素素素共共共共同同同同作作作作用用用用下下下下患某种多基因遗传病的风险称易患性患某种多基因遗传病的风险称易患性患某种多基因遗传病的风险称易患性患某种多基因遗传
15、病的风险称易患性。第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 一、易患性和阈值一、易患性和阈值 vv易患性与阈值假说易患性与阈值假说易患性与阈值假说易患性与阈值假说阈值阈值阈值阈值(threshold)(threshold)低低低低 高高高高易患性易患性易患性易患性606050504040303020201010变异数变异数变异数变异数平均值平均值平均值平均值使）vv阈阈阈阈值值值值（thresholdthresholdthresholdthreshold）：使使使使个个个个体体体体发发发发病病病病的的的的易易易易患患患患性性性性限度称阈值限度称阈值限度称阈值限度称阈值。第二节第二节 多基因遗传病
16、多基因遗传病 一、易患性和阈值一、易患性和阈值 患患患患者者者者正正正正常常常常人人人人68.28%95.46%99.74%第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 一、易患性和阈值一、易患性和阈值 二、遗传率二、遗传率多多多多基基基基因因因因病病病病中中中中，易易易易患患患患性性性性的的的的高高高高低低低低受受受受遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础和和和和环环环环境境境境因因因因素素素素的的的的双双双双重重重重影影影影响响响响，其其其其中中中中遗遗遗遗传传传传基基基基础础础础所所所所起起起起作作作作用用用用的的的的大大大大小小小小称称称称为为为为遗遗遗遗传传传传率率率率(heritability
17、(heritability(heritability(heritability)，又又又又称称称称为为为为遗遗遗遗传传传传度。一般用百分率度。一般用百分率度。一般用百分率度。一般用百分率(%)(%)(%)(%)来表示。来表示。来表示。来表示。疾病名称疾病名称群体发病率（群体发病率（%）先证者一级亲属发病率先证者一级亲属发病率（%）遗传率（遗传率（%）哮喘哮喘4.04.020208080精神分裂症精神分裂症1.01.016168080原发性高血压原发性高血压4 48 8202030306262消化性溃疡消化性溃疡4.04.08 83737强直性脊椎炎强直性脊椎炎0.20.27 7（男性先证者）（
18、男性先证者）70702 2（女性先证者）（女性先证者）型糖尿病型糖尿病0.20.22 25 57575型糖尿病型糖尿病2 23 3101015153535冠心病冠心病2.52.57 76565先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.30.32 2（男性先证者）（男性先证者）75751010（女性先证者）（女性先证者）先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.070.074 47070先天性畸形足先天性畸形足0.10.13 36868先天性巨结肠先天性巨结肠0.020.022 2（男性先证者）（男性先证者）80808 8（女性先证者）（女性先证者）无脑畸形无脑畸形0.50.52 26060脊柱裂脊柱裂0.30
19、.34 46060蜃裂蜃裂腭裂腭裂0.170.174 47676腭裂腭裂0.040.042 27676第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 一、易患性和阈值一、易患性和阈值 二、遗传率二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 vv发病有发病有发病有发病有家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象。vv发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。疾病名称疾病名称 群体发病率群体发病率患者亲属的发病风险患者亲属的发病风险 单卵双生单卵双生 一级亲属一级亲属 二级
20、亲属二级亲属 三级亲属三级亲属 唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0010.001400400 4040 7733足内翻足内翻 0.0010.001300300 2525 5522先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0.002 200 25 3 20.002 200 25 3 2先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄 0.005 80 10 5 1.50.005 80 10 5 1.5表表表表7 7 7 72 2 2 2某些多基因遗传病（畸形）患者不同级某些多基因遗传病（畸形）患者不同级某些多基因遗传病（畸形）患者不同级某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险别亲属的发病风险别亲属的发病风险别亲属的发病风险
21、 第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病一、易患性和阈值一、易患性和阈值 二、遗传率二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 vv发病有发病有发病有发病有家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象。vv发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。vv群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。疾病名称疾病名称 发病率发病率 中国中国 美国美国先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0
22、.015 0.007 0.015 0.007 先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.0150.008 0.015无脑儿无脑儿 0.005 0.0020.005 0.002 脊柱裂脊柱裂 0.003 0.00250.003 0.0025唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0017 0.0010.0017 0.001表表表表7 7 7 73 3 3 3某些多基因遗传病（畸形）的种族差异某些多基因遗传病（畸形）的种族差异某些多基因遗传病（畸形）的种族差异某些多基因遗传病（畸形）的种族差异第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病一、易患性和阈值一、易患性和阈值 二、遗传率二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点三、多
23、基因遗传病的遗传特点 vv发病有发病有发病有发病有家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象家族聚集现象。vv发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。vv群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。群体发病率存在种族（民族）差异。vv近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病 一、易患性和阈值
24、一、易患性和阈值 二、遗传率二、遗传率三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点 四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计 多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计 当当当当多多多多基基基基因因因因病病病病的的的的群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率为为为为0.1%0.1%0.1%0.1%1%1%1%1%，遗遗遗遗传传传传率率率率为为为为7070707080808080时时时时。可可可可用用用用EdwardEdward公公公公式式式式估估估估计计计计发发发发病病病病风风风风险险险险，即即即即f f P P ，f f 为为为为患患患患者者者者一一一一
25、级级级级亲亲亲亲属属属属发发发发病病病病率率率率，P P 为为为为群体发病率。群体发病率。群体发病率。群体发病率。（一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率 多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率 若若若若群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率和和和和遗遗遗遗传传传传率率率率不在此范围内，需查表计算。不在此范围内，需查表计算。不在此范围内，需查表计算。不在此范围内，需查表计算。斜线斜线斜线斜线为遗传率为遗传率为遗传率为遗传率。0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1 2 4 6 8 100.1 0.2 0.4 0.6 0.
26、8 1 2 4 6 8 10一般群体发病率一般群体发病率一般群体发病率一般群体发病率(%)(%)4040202010108 86 64 42 21 10.80.80.60.60.40.40.20.2患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率(%)(%)1001009090808070706060505040403030202010100 0多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率 一般来说，一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该一个家庭中已患病人数越多，该病的再
27、发风险就越大。病的再发风险就越大。双亲患病数双亲患病数双亲患病数双亲患病数0 01 12 2群群群群 体体体体遗传率遗传率遗传率遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率发病率发病率发病率()0 01 12 20 01 12 20 01 12 21001001 17 714141111242434346363656567671.01.080801 16 614148 81818282841414747525250501 14 48 84 49 915151515212126261001000.10.14
28、411115 5161626266262636364640.10.180800.10.13 310104 41414232360606161626250500.10.11 13 31 13 39 97 711111515表表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险病再发风险(%)多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度（三）病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。程度上
29、。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。就越高。病情严重程度病情严重程度病情严重程度病情严重程度多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（二）家庭中已患病人数（二）家庭中已患病人数（一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率（三）病情严重程度（三）病情严重程度（四）群体发病率的性别差异（四）群体发病率的性别差异 Carter效应效应 当当当当某某某某种种种种多多多多基基基基因因因因遗遗遗遗传传传传病病病病的的的的群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率存存存存在在在在性性性性别别别别差差差差异异异异时时时时，说说说说明明明明不不不不同同
30、同同性性性性别别别别的的的的阈阈阈阈值值值值是是是是不不不不同同同同的的的的。群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率低低低低的的的的性性性性别别别别阈阈阈阈值值值值高高高高，该该该该性性性性别别别别患患患患者者者者子子子子女女女女发发发发病病病病风风风风险险险险也也也也高高高高；与与与与此此此此相相相相反反反反，群群群群体体体体发发发发病病病病率率率率高高高高的的的的性性性性别别别别阈阈阈阈值值值值低低低低，该该该该性性性性别别别别患患患患者子女发病风险也就低，者子女发病风险也就低，者子女发病风险也就低，者子女发病风险也就低，这称为这称为这称为这称为Carter效应效应。Carter 效应效
31、应阈值阈值阈值阈值 先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.29%0.29%0.81%0.81%1.28%1.28%6.67%6.67%11.48%11.48%22.95%22.95%n=149n=1492/6942/6946/7456/7451/781/784/604/607/627/6214/6114/61FemaleFemale0.29%0.29%0.57%0.57%0.47%0.47%2.16%2.16%2.55%2.55%6.42%6.42%n=281n=2813/10433/10436/10616/10611/2131/2135/2315/2317/2747/2
32、7419/29619/296MaleMaleFemaleFemalecousincousinMaleMalecousincousinDaughtersDaughtersSonsSonsNephewNephewNieceNiece先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位阈值阈值阈值阈值 先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位Carter 效应效应l l一方面一方面一方面一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类是收集家系资料，用统计学方法进行分类是收集家系资料，用统计学方法进行分类是收集家系资料，用统计学方法进行分类分
33、析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来析、群体关联分析等来析、群体关联分析等来析、群体关联分析等来证实主基因的存在证实主基因的存在证实主基因的存在证实主基因的存在l l另一方面另一方面另一方面另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来，用候选基因检测法或用遗传标记来，用候选基因检测法或用遗传标记来，用候选基因检测法或用遗传标记来定定定定位易感主基因位易感主基因位易感主基因位易感主基因并用定位克隆法来并用定位克隆法来并用定位克隆法来并用定位克隆法来鉴定
34、鉴定鉴定鉴定这些这些这些这些易感主易感主易感主易感主基因。基因。基因。基因。第三节第三节 多基因遗传病多基因遗传病的研究的研究方法和策略方法和策略 vv易感主基因易感主基因易感主基因易感主基因 l l（一）（一）（一）（一）优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（LodLodLodLod法）法）法）法）l lLodLodLodLod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。其可能
35、发生在家系中的重组体，计算二者距离。其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，一般说来，一般说来，一般说来，LodLodLodLod分值分值分值分值1 1 1 1，支持连锁；，支持连锁；，支持连锁；，支持连锁；LodLodLodLod分值分值分值分值3 3 3 3，肯定连锁；，肯定连锁；，肯定连锁；，肯定连锁；LodLodLodLod分值分值分值分值2 2 2 2，否定连锁。，否定连锁。，否定连锁。，否定连锁。l l优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中
36、的作用非常有限。中的作用非常有限。中的作用非常有限。中的作用非常有限。第三节第三节 多基因遗传病多基因遗传病的研究的研究方法和策略方法和策略 vv一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 l l（一）（一）（一）（一）优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（LodLodLodLod法）法）法）法）l l（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位
37、的基受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基受累同胞对分析法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。特点：特点：特点：特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同无需知道遗传病的遗传方式，即可对同无
38、需知道遗传病的遗传方式，即可对同无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。是目前多基因病的理想分析法。是目前多基因病的理想分析法。是目前多基因病的理想分析法。一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究
39、多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 基因座位基因座位 定位定位 最高最高lod值值 相对风险相对风险 易感性（易感性（%）IDDM1 6q21 7.3 3.1 42 IDDM2 11p15 2.1 1.3 40 IDDM3 15q26?IDDM4 11q13 3.4 1.3?IDDM5 6q24-q27 2.0?表表表表7 7 7 75 5 5 5受累同胞对分析提示的受累同胞对分析提示的受累同胞对分析提示的受累同胞对分析提示的型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因型糖尿病易感基因 l l（
40、一）（一）（一）（一）优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（LodLodLodLod法）法）法）法）l l（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法l l（三）关联分析（三）关联分析（三）关联分析（三）关联分析 关联：关联：关联：关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出是指伴随着某种疾病或某种性状的出是指伴随着某种疾病或某种性状的出是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较现，某一特定等位基因或某一性状出现的频
41、率较高，同时排除连锁。高，同时排除连锁。高，同时排除连锁。高，同时排除连锁。疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。应用很广泛。应用很广泛。
42、应用很广泛。一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 l l（一）（一）（一）（一）优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（优势对数计分法（LodLodLodLod法）法）法）法）l l（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法（二）受累同胞对分析法l l（三）关联分析（三）关联分析（三）关联分析（三）关联分析l l（四）动物模型（四）动物模型（四）动物模型（四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的通过动物模
43、型的分析，可找出与人类相近的通过动物模型的分析，可找出与人类相近的通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。病理生理变化的遗传基础。病理生理变化的遗传基础。病理生理变化的遗传基础。目前常用的动物模型主要有小鼠。目前常用的动物模型主要有小鼠。目前常用的动物模型主要有小鼠。目前常用的动物模型主要有小鼠。一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 l l（一）候选基因策略（一）候选基因策略l l（二）全基因组扫描策略（二）全基因组扫描策略第
44、三节第三节 多基因遗传病多基因遗传病的研究的研究方法和策略方法和策略 vv一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法 vv二、多基因遗传病易感基因定位二、多基因遗传病易感基因定位二、多基因遗传病易感基因定位二、多基因遗传病易感基因定位策略策略策略策略 候选基因策略候选基因策略l l1 1、确定待研究的候选基因。、确定待研究的候选基因。、确定待研究的候选基因。、确定待研究的候选基因。候选基因的选择可以采用关联分析、动物模候选基因的选择可以采用关联分析、动物
45、模候选基因的选择可以采用关联分析、动物模候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。型研究中发现的有关基因等。型研究中发现的有关基因等。型研究中发现的有关基因等。l l2 2、将候选基因座位的、将候选基因座位的、将候选基因座位的、将候选基因座位的DNADNA遗传标记与疾病进行连遗传标记与疾病进行连遗传标记与疾病进行连遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。l l3 3、筛查该候选基因的各种突变体。、筛查该候选基因的各种突变体。、
46、筛查该候选基因的各种突变体。、筛查该候选基因的各种突变体。l l4 4、基因多态性与疾病的关联研究。、基因多态性与疾病的关联研究。、基因多态性与疾病的关联研究。、基因多态性与疾病的关联研究。比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。么该基因突变体就可能是疾病相关基因。么
47、该基因突变体就可能是疾病相关基因。么该基因突变体就可能是疾病相关基因。候选基因策略候选基因策略l l优点：候选基因法针对性强、方法较简单。优点：候选基因法针对性强、方法较简单。优点：候选基因法针对性强、方法较简单。优点：候选基因法针对性强、方法较简单。l l缺点：缺点：缺点：缺点：假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为候选基因；不可能被选为候选基因；不可能被选为候选基因；不可能被选为候选基因；即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由即
48、使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性；该候选基因座位附近的可能性；该候选基因座位附近的可能性；该候选基因座位附近的可能性；候选基因法带有盲目性。候选基因法带有盲目性。候选基因法带有盲目性。候选基因法带有盲目性。全基因组扫描策略全基因组扫描策略l l全基因组扫描策略认为：全基因组扫描策略认为：全基因组扫描策略认为：全基因组扫描策略认为：有表型就可以肯定在基有表
49、型就可以肯定在基有表型就可以肯定在基有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；因组中有它的基因；因组中有它的基因；因组中有它的基因；有基因则在基因组中必有其有基因则在基因组中必有其有基因则在基因组中必有其有基因则在基因组中必有其位置位置位置位置(位点位点位点位点)；该位点与基因组中的另一位点该位点与基因组中的另一位点该位点与基因组中的另一位点该位点与基因组中的另一位点(如如如如多态性的遗传标志多态性的遗传标志多态性的遗传标志多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则之间必有某种联系，相距远则之间必有某种联系，相距远则之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传重组率高，
50、近则重组率低或不重组，进而可用遗传重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。位。位。位。l l方法：方法：方法：方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。进行连锁分析、基因定位。进行连锁分析、基因定位。进行连锁分析、基因定位。l l全