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1、关于精神分裂症病理关于精神分裂症病理机制的研究进展机制的研究进展第一页，本课件共有103页基本病理机制基本病理机制n n神经发育异常n n神经传递异常n n神经退行性变第二页，本课件共有103页有关发育异常有关发育异常n n遗传和环境相互作用 遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大第三页，本课件共有103页abnormal geneINHERITED DISEASE100%will develop the inherited disease(classical autosomal dominant pattern)4-1Stahl S M,Essential Psychopharmacology
2、(2000)abnormal gene product第四页，本课件共有103页RISK FACTOR 1an enzyme is too slow ever since birth so it is hard to metabolize neurotransmitters when release is very fastRISK FACTOR 2some neurons migrated too far during development in uteroRISK FACTOR 3some of the wrong synapses were eliminated in adolesce
3、nceRISK FACTOR 4nerves fire too fast when you see your mother1-3 are inherited genetic“hits”-4&5 are environmental“hits”expressed through abnormal genetic responsesRISK FACTOR 5nerves fire too fast when you take“speed”4-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第五页，本课件共有103页LIFE EVENTSFILTERperso
4、nality/coping skillsgenetic vulnerability factors for depression4-3Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六页，本课件共有103页even if you inherit the gene for Schizophrenia,the chances of whether or not you develop the disease may be affected by outside factorsbad childhooddivorcevirus or toxinschizop
5、hrenia4-4Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第七页，本课件共有103页MINOR STRESSORS(DNA with predisposition for schizophrenia-highly biologically determined)SCHIZOPHRENIAMODERATE STRESSORS(DNA with predisposition for depression-moderately biologically determined)DEPRESSIONMAJOR STRESSORS(“normal”DNA)P
6、TSD4-5Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第八页，本课件共有103页发育异常的表现发育异常的表现n n选择异常n n迁移异常n n突触连接异常第九页，本课件共有103页good neuronal selection=healthy neuron=defective neuronbad neuronal selection4-6选择异常选择异常第十页，本课件共有103页bad migrationgood migration4-7迁移异常迁移异常第十一页，本课件共有103页normal DNAnormal DNA第十二页，本课件共有103页
7、正确连线正确连线第十三页，本课件共有103页abnormal DNAabnormal DNA第十四页，本课件共有103页错误连线错误连线4-9Stahl S M,Essential sychopharmacology(2000)第十五页，本课件共有103页神经传递异常的表现神经传递异常的表现第十六页，本课件共有103页hypothalamusdcNucleus accumbensTegmentumbSubstantia nigraBasal GangliaaDOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第十七页
8、，本课件共有103页mesolimbic pathway10-8Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第十八页，本课件共有103页mesolimbic overactivity=positive symptoms of psychosis10-9Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第十九页，本课件共有103页meso-cortical pathway10-10Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第二十页，本课件共有103页primary do
9、pamine deficiencyD2 receptor blockadesecondary dopamine deficiencymesocortical pathwayincrease in negative symptoms10-11Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第二十一页，本课件共有103页nigrostriatal pathway第二十二页，本课件共有103页tubero infundibular pathway第二十三页，本课件共有103页positive symptomspsychotic depressionbipola
10、rchildhood psychotic illnessesschizo-affectiveAlzheimers10-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第二十四页，本课件共有103页精神分裂症的治疗机制精神分裂症的治疗机制n n经典抗精神病药物纯D2受体阻断剂n nSDADA2/5TH2受体阻断剂n n多受体机制药物n nDA稳定剂第二十五页，本课件共有103页D2pure D2 blocker11-1经典抗精神病药物经典抗精神病药物第二十六页，本课件共有103页pure D2 blocker11-2Stahl S M,Essential
11、 Psychopharmacology(2000)第二十七页，本课件共有103页Increase in negative symptoms11-3Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Mesocortical pathway第二十八页，本课件共有103页EPSs11-4Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Nigrostriatal pathway第二十九页，本课件共有103页Blockade of receptors in the nigrostriatal dopamine pathway
12、causes them to up-regulateThis up-regulation may lead to tardive dyskinesia11-5Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第三十页，本课件共有103页Prolactin levels rise11-6Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Tuberoinfundibular pathway第三十一页，本课件共有103页H1M1D21conventional antipsychotic drug11-7Stahl S M,E
13、ssential Psychopharmacology(2000)第三十二页，本课件共有103页constipationLAXATIVEblurred visiondry mouthdrowsiness11-8Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)M1 INSERTED第三十三页，本课件共有103页=acetylcholine=dopamine11-9Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第三十四页，本课件共有103页=D2 blocker11-10Stahl S M,Essential Psy
14、chopharmacology(2000)第三十五页，本课件共有103页=anticholinergic11-11Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第三十六页，本课件共有103页H1 INSERTED11-12Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)drowsinessweight gain第三十七页，本课件共有103页drowsinessdecreased blood pressuredizziness11-13Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2
15、000)1 INSERTED第三十八页，本课件共有103页1D2haloperidol11-15第三十九页，本课件共有103页5HT2AD2SDA11-16SDA第四十页，本课件共有103页5HT7125HT2AD2risperidone 11-39Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十一页，本课件共有103页5HT-DA Interactions11-17Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Substantia nigraraphe nucleusbrakebrake第四十二页，本课件
16、共有103页conventional antipsychoticcaudate nucleus11-25Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十三页，本课件共有103页serotonin-dopamine antagonistcaudate nucleus11-26Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十四页，本课件共有103页conventional antipsychoticCortex11-28Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)
17、第四十五页，本课件共有103页serotonin-dopamine antagonistCortex11-29Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十六页，本课件共有103页5HT75HT65HT35HT2C5HT1AM1H112D1D3D45HT2AD2clozapine 11-37多受体机制药物多受体机制药物第四十七页，本课件共有103页5HT65HT35HT2CM1H11D1D3D45HT2AD2olanzapine 11-40Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十八页，本课件共
18、有103页5HT75HT6H1125HT2AD2quetiapine 11-41Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第四十九页，本课件共有103页Are Antipsychotics with Multiple Therapeutic Mechanisms Better than Selective Dopamine 2 Antagonists?11-35Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)multiple mechanisms=side effectschlorpromazinesingl
19、e selective mechanisms=loss of side effectsHaloperidolmultiple therapeutic mechanisms=improved efficacyclozapineSDArisperidonequetiapineolanzapine第五十页，本课件共有103页DA部分激动剂或部分激动剂或DA稳定剂稳定剂第五十一页，本课件共有103页hypothalamusdcNucleus accumbensTegmentumbSubstantia nigraBasal GangliaaDOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M,E
20、ssential Psychopharmacology(2000)第五十二页，本课件共有103页精神分裂症的多巴胺假说精神分裂症的多巴胺假说 高多巴胺通路高多巴胺通路 低多巴胺通路低多巴胺通路 阳性症状阳性症状 阴性症状阴性症状第五十三页，本课件共有103页多巴多巴胺部分激动的原理部分激动的原理n n对于多巴胺功能失调理想的治疗 -降低中脑边缘通路的多巴胺活性 -增强中脑皮质通路的多巴胺活性 -不影响结节漏斗部通路和黑质纹状体通路第五十四页，本课件共有103页agonistanxiolyticsedative hypnoticmuscle relaxantanticonvulsantamnes
21、ticdependencypartial agonistanxiolytic onlyantagonistno clinical effectpartial inverse agonistpromnestic(memory enhancing)anxiogenicinverse agonistpromnesticanxiogenic pro-convulsant8-25Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第五十五页，本课件共有103页FULL AGONIST-light is at its brightest3-15Stahl S M,Ess
22、ential Psychopharmacology(2000)第五十六页，本课件共有103页PARTIAL AGONIST-light is dimmed but still shining3-16Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第五十七页，本课件共有103页NO AGONIST-light is off3-17Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第五十八页，本课件共有103页PARTIAL AGONIST-light is dimmed but still shining3-16Sta
23、hl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第五十九页，本课件共有103页神经退行性变神经退行性变n n凋亡和坏死第六十页，本课件共有103页“pruning”out of controlA disease may let the normal process of pruning get out of control.The disease can cause the neuron to be“pruned to death.”4-22DADA过度传递引起细胞凋亡过度传递引起细胞凋亡第六十一页，本课件共有103页神经退行性变细胞死亡神经退行性变细胞死亡n
24、 nGABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放n n先天因素和后天因素导致免疫过度激活n n神经过度兴奋的毒性作用n n钙离子大量内流n n自由基大量生成n n细胞死亡第六十二页，本课件共有103页abnormal gene product10-18Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十三页，本课件共有103页over excitation due to glutamate10-27Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十四页，本课件共有103页excess calcium acti
25、vates enzyme10-28Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十五页，本课件共有103页enzyme produces free radicalthe end is near10-29Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十六页，本课件共有103页free radicals begin destroying the cell10-30Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十七页，本课件共有103页finally,free r
26、adicals destroy the cell10-31Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第六十八页，本课件共有103页10-20Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%015204060第六十九页，本课件共有103页精神分裂症治疗精神分裂症治疗n n药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变n n针对退行性变的非抗精神病药物治疗n n免疫调节剂n n自由基俘获剂或清除剂n n非药物治疗第七十页，本课件共有103页免疫异常和免
27、疫调节剂治疗免疫异常和免疫调节剂治疗n n既往研究发现精神分裂症免疫过度激活第七十一页，本课件共有103页Decreased production of interleukin-2(IL-2),IL-2 secreting cells and CD4+cells in medication-free patients with schizophrenia(Zhang,Zhou et al,Journal of Psychiatric Research 2002)研究发现精神分裂症患者存在IL-2 产物生成降低，与T细胞数目减少，IL-2分泌减少有关第七十二页，本课件共有103页Elevated
28、 interleukin-2,interleukin-6 and interleukin-8 serum levels in neuroleptic-free schizophrenia:association with psychopathology(Zhang,Zhouetal,SchizophreniaResearch2002)研究进一步发现未服抗精神病药物的不同亚型精神分裂症患者细研究进一步发现未服抗精神病药物的不同亚型精神分裂症患者细胞因子改变不同胞因子改变不同第七十三页，本课件共有103页Changes in serum interleukin-2,-6,and-8 levels
29、before and during treatment with risperidone and haloperidol:relationship to outcome in schizophrenia(Zhang,Zhou et al,Journal of Clinical Psychiatry 2004)典型和非典型抗精神病药物均部分改善精神分裂症患者的细胞因子异常，且基线的细胞因子水平可预测药物疗效第七十四页，本课件共有103页Cortisol and Cytokines in Chronic and Treatment-Resistant Patients with Schizophr
30、enia:Association with Psychopathology and Response to Antipsychotics(Zhang,Zhou et al,Neuropsychopharmacology 2005)未服抗精神病药物的患者细胞因子的改变与其HPA轴功能紊乱相关，且经过药物治疗改善后这些改变趋于正常，提示这些改变是症状相关的第七十五页，本课件共有103页Tumour necrosis factor alpha polymorphism(-1031T/C)isassociatedwithageofonsetofschizophrenia.(Zhangetal,Mole
31、cularPsychiatry2005)肿瘤坏死因子alpha基因1 1031T/C多态性与早发型精神分裂症有关第七十六页，本课件共有103页其他相关论文第七十七页，本课件共有103页第七十八页，本课件共有103页免疫调节剂治疗精神分裂症的研究免疫调节剂治疗精神分裂症的研究n n接受利培酮治疗的首发精神分裂症接受利培酮治疗的首发精神分裂症celecoxibcelecoxib增效作用的双增效作用的双盲对照研究盲对照研究A double-blind,Placebo-controlled trial of celecoxib added to risperidone in A double-blin
32、d,Placebo-controlled trial of celecoxib added to risperidone in treatment-nave,First episode patients with schizophrenia(Grant:03T-treatment-nave,First episode patients with schizophrenia(Grant:03T-459)459)，200320032006;2006;n n青蒿素对精神分裂症的增效作用研究青蒿素对精神分裂症的增效作用研究A double-blind,placebo-controlled trial
33、of artemisinin A double-blind,placebo-controlled trial of artemisinin added toadded to risperidone in treatment-nave,first episode patients with risperidone in treatment-nave,first episode patients with schizophrenia schizophrenia (Grant#:05T-726)(Grant#:05T-726)，200620062009.2009.第七十九页，本课件共有103页第八十
34、页，本课件共有103页第八十一页，本课件共有103页第八十二页，本课件共有103页第八十三页，本课件共有103页第八十四页，本课件共有103页第八十五页，本课件共有103页第八十六页，本课件共有103页第八十七页，本课件共有103页第八十八页，本课件共有103页1、YL Tan,DF Zhou,XY Zhang.Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in schizophrenic patients with tardive dyskinesia:association with dyskinetic movemen
35、ts.Schizophrenia Research,2005,74(2-3):176-183.（IF=4.072，2003）2、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhang.Decreased BDNF in serum of patients with chronic schizophrenia on long-term treatment with antipsychatics,Neuroscience Letters,2005,382(6):27-32.（IF=1.996，2003）3、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhan
36、g.Association between the BDNFC270T polymorphism and negative symptoms of schizophrenia.Schizophrenia Research.2005,77:355-356.（IF=4.072，2003）4、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhang.Effrct of the BDNF Val66Met genotype on episotic memory in schizophrenia.Schizophrenia Research.2005(in press).（IF=4.0
37、72，2003）第八十九页，本课件共有103页5、谭云龙，周东丰，张向阳等迟发性运动障碍患者血浆超氧化物歧化酶、过氧化化氢酶、谷胱苷肽过氧化物酶活性及丙二醛水平的改变中华精神科杂志，2005，38（3）：166168 6、谭云龙，周东丰，邹义壮等迟发性运动障碍患者血清泌乳素浓度分析中国心理卫生杂志，2005,19（7）：4634667、谭云龙，周东丰，邹义壮维生素E对迟发性运动障碍模型大鼠的影响中华精神科杂志，2004，37（3）：179 181.8、谭云龙，周东丰，邹义壮精神分裂症迟发性运动障碍患者BDNF研究中国神经精神疾病杂志，2004，30（5）：332-334.第九十页，本课件共有1
38、03页9、谭云龙，曹连元，周东丰柴胡桃仁汤对迟发性运动障碍大鼠的治疗作用中国临床康复，2004，19（8）：38403842.10、谭云龙，曹连元，周东丰迟发性运动障碍的自由基研究新进展国外医学精神病学分册，2003，30（1）：48-51.13、谭云龙，周东丰，邹义壮抑郁症、强迫症、脑肿瘤患者威斯康星卡片分类测验操作比较中国心理卫生杂志，2003,17（9）:617-619.17、刘翠文，谭云龙，周东丰等伴发与非伴发迟发性运动障碍慢性精神分裂症患者认知状况的比较分析中国神经精神病杂志,2005,31（5）：329332.第九十一页，本课件共有103页 精神分裂症非药物治疗新技术的研究精神分裂
39、症非药物治疗新技术的研究 北京市科委重大项目北京市科委重大项目，2006认知矫正治疗认知矫正治疗（Cognitive Remediation Therapy，CRTCRT）重复经颅磁刺激重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）认知行为治疗认知行为治疗（Cognitive-Behavioral Therapy，CBT）第九十二页，本课件共有103页研究背景 SCH非药物治疗SCH阳性症状阳性症状认知缺陷认知缺陷阴性症状阴性症状 解体 症状？情感症状？非药物治疗SCH康复的必需rTMS：低频治幻听低频治幻听CBT：妄想妄想
40、CRT：认知矫正治疗认知矫正治疗rTMS：高频高频CBT：认知行为治疗认知行为治疗第九十三页，本课件共有103页认知矫正治疗认知矫正治疗vv认知矫正治疗（认知矫正治疗（认知矫正治疗（认知矫正治疗（CRT）：）：）：）：研究证实能显著改善精神分研究证实能显著改善精神分裂症的裂症的认知缺陷认知缺陷；改善灵活性和记忆；第九十四页，本课件共有103页 精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（CRTCRTCRTCRT）的前期研究）的前期研究）的前期研究）的前期研究：谭淑平博士课题：手册式认知矫正治疗的引进和初步疗效验证，证谭淑平博士课题：手册式认知
41、矫正治疗的引进和初步疗效验证，证明其对慢性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对明其对慢性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对工作记忆相关脑区的认知激活情况有改善。工作记忆相关脑区的认知激活情况有改善。工作基础工作基础 CRT研究第九十五页，本课件共有103页重复经颅磁刺激（rTMS）：n n功能失连接假说：脑功能改变？通过改变脑活动性发挥治疗作用n n低频治疗幻听，n n高频改善阴性症状；第九十六页，本课件共有103页 低频低频rTMSrTMS（1Hz1Hz）：）：抑制作抑制作用，降低兴奋性，用，降低兴奋性，对幻听有效;高频高频rTMS rTMS（20Hz20Hz）：）：兴
42、奋作兴奋作用，增强兴奋性，用，增强兴奋性，对阴性症状有效;研究背景研究背景第九十七页，本课件共有103页1Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗组和空白对照组治疗前后治疗前后PANSS各项减分率比较各项减分率比较第九十八页，本课件共有103页20Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗组和空白对照组治疗前后治疗前后PANSS各项减分率比较各项减分率比较第九十九页，本课件共有103页患者组治疗前与治疗后患者组治疗前与治疗后fMRI比较比较治疗前治疗后治疗前治疗后左侧边缘叶和扣带回 第一百页，本课件共有103页vv对妄想症状有效对妄想症状有效（Medalia,2002Medalia,2002）；vv提高自知力及药物依从性，能改善阴性症状及精神提高自知力及药物依从性，能改善阴性症状及精神分裂症后抑郁等分裂症后抑郁等(Rector,2003)(Rector,2003)；vv能改善精神分裂症的继发情绪问题能改善精神分裂症的继发情绪问题（陈恩民（陈恩民,2003,2003）研究背景研究背景 国外国外CBTCBT研究现状研究现状第一百零一页，本课件共有103页n n安定医院李占江等已开展的前期工作制定了对精神分裂症的CBT治疗方案和初步临床评估研究背景 国内CBT研究现状第一百零二页，本课件共有103页01.03.2023感感谢谢大大家家观观看看第一百零三页，本课件共有103页