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1、关于精神分裂症病理机关于精神分裂症病理机制的研究进展制的研究进展第1页，讲稿共103张，创作于星期二基本病理机制基本病理机制n n神经发育异常n n神经传递异常n n神经退行性变第2页，讲稿共103张，创作于星期二有关发育异常有关发育异常n n遗传和环境相互作用 遗传方式尚不清楚，多基因遗传可能性大第3页，讲稿共103张，创作于星期二abnormal geneINHERITED DISEASE100%will develop the inherited disease(classical autosomal dominant pattern)4-1Stahl S M,Essential Psy
2、chopharmacology(2000)abnormal gene product第4页，讲稿共103张，创作于星期二RISK FACTOR 1an enzyme is too slow ever since birth so it is hard to metabolize neurotransmitters when release is very fastRISK FACTOR 2some neurons migrated too far during development in uteroRISK FACTOR 3some of the wrong synapses were el
3、iminated in adolescenceRISK FACTOR 4nerves fire too fast when you see your mother1-3 are inherited genetic“hits”-4&5 are environmental“hits”expressed through abnormal genetic responsesRISK FACTOR 5nerves fire too fast when you take“speed”4-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第5页，讲稿共103张，创作于
4、星期二LIFE EVENTSFILTERpersonality/coping skillsgenetic vulnerability factors for depression4-3Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第6页，讲稿共103张，创作于星期二even if you inherit the gene for Schizophrenia,the chances of whether or not you develop the disease may be affected by outside factorsbad childho
5、oddivorcevirus or toxinschizophrenia4-4Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第7页，讲稿共103张，创作于星期二MINOR STRESSORS(DNA with predisposition for schizophrenia-highly biologically determined)SCHIZOPHRENIAMODERATE STRESSORS(DNA with predisposition for depression-moderately biologically determined)DEPR
6、ESSIONMAJOR STRESSORS(“normal”DNA)PTSD4-5Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第8页，讲稿共103张，创作于星期二发育异常的表现发育异常的表现n n选择异常n n迁移异常n n突触连接异常第9页，讲稿共103张，创作于星期二good neuronal selection=healthy neuron=defective neuronbad neuronal selection4-6选择异常选择异常第10页，讲稿共103张，创作于星期二bad migrationgood migration4-7迁移异常迁
7、移异常第11页，讲稿共103张，创作于星期二normal DNAnormal DNA第12页，讲稿共103张，创作于星期二正确连线正确连线第13页，讲稿共103张，创作于星期二abnormal DNAabnormal DNA第14页，讲稿共103张，创作于星期二错误连线错误连线4-9Stahl S M,Essential sychopharmacology(2000)第15页，讲稿共103张，创作于星期二神经传递异常的表现神经传递异常的表现第16页，讲稿共103张，创作于星期二hypothalamusdcNucleus accumbensTegmentumbSubstantia nigraBa
8、sal GangliaaDOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第17页，讲稿共103张，创作于星期二mesolimbic pathway10-8Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第18页，讲稿共103张，创作于星期二mesolimbic overactivity=positive symptoms of psychosis10-9Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第19页，讲稿共103张，创作于星
9、期二meso-cortical pathway10-10Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第20页，讲稿共103张，创作于星期二primary dopamine deficiencyD2 receptor blockadesecondary dopamine deficiencymesocortical pathwayincrease in negative symptoms10-11Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第21页，讲稿共103张，创作于星期二nigrostriatal pa
10、thway第22页，讲稿共103张，创作于星期二tubero infundibular pathway第23页，讲稿共103张，创作于星期二positive symptomspsychotic depressionbipolarchildhood psychotic illnessesschizo-affectiveAlzheimers10-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第24页，讲稿共103张，创作于星期二精神分裂症的治疗机制精神分裂症的治疗机制n n经典抗精神病药物纯D2受体阻断剂n nSDADA2/5TH2受体阻断剂n n多受体
11、机制药物n nDA稳定剂第25页，讲稿共103张，创作于星期二D2pure D2 blocker11-1经典抗精神病药物经典抗精神病药物第26页，讲稿共103张，创作于星期二pure D2 blocker11-2Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第27页，讲稿共103张，创作于星期二Increase in negative symptoms11-3Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Mesocortical pathway第28页，讲稿共103张，创作于星期二EPSs11-4Stahl S
12、 M,Essential Psychopharmacology(2000)Nigrostriatal pathway第29页，讲稿共103张，创作于星期二Blockade of receptors in the nigrostriatal dopamine pathway causes them to up-regulateThis up-regulation may lead to tardive dyskinesia11-5Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第30页，讲稿共103张，创作于星期二Prolactin levels rise
13、11-6Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Tuberoinfundibular pathway第31页，讲稿共103张，创作于星期二H1M1D21conventional antipsychotic drug11-7Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第32页，讲稿共103张，创作于星期二constipationLAXATIVEblurred visiondry mouthdrowsiness11-8Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)M
14、1 INSERTED第33页，讲稿共103张，创作于星期二=acetylcholine=dopamine11-9Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第34页，讲稿共103张，创作于星期二=D2 blocker11-10Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第35页，讲稿共103张，创作于星期二=anticholinergic11-11Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第36页，讲稿共103张，创作于星期二H1 INSERTED11-12St
15、ahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)drowsinessweight gain第37页，讲稿共103张，创作于星期二drowsinessdecreased blood pressuredizziness11-13Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)1 INSERTED第38页，讲稿共103张，创作于星期二1D2haloperidol11-15第39页，讲稿共103张，创作于星期二5HT2AD2SDA11-16SDA第40页，讲稿共103张，创作于星期二5HT7125HT2AD2risperido
16、ne 11-39Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第41页，讲稿共103张，创作于星期二5HT-DA Interactions11-17Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)Substantia nigraraphe nucleusbrakebrake第42页，讲稿共103张，创作于星期二conventional antipsychoticcaudate nucleus11-25Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第43页，讲稿共103张，
17、创作于星期二serotonin-dopamine antagonistcaudate nucleus11-26Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第44页，讲稿共103张，创作于星期二conventional antipsychoticCortex11-28Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第45页，讲稿共103张，创作于星期二serotonin-dopamine antagonistCortex11-29Stahl S M,Essential Psychopharmacology(200
18、0)第46页，讲稿共103张，创作于星期二5HT75HT65HT35HT2C5HT1AM1H112D1D3D45HT2AD2clozapine 11-37多受体机制药物多受体机制药物第47页，讲稿共103张，创作于星期二5HT65HT35HT2CM1H11D1D3D45HT2AD2olanzapine 11-40Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第48页，讲稿共103张，创作于星期二5HT75HT6H1125HT2AD2quetiapine 11-41Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第
19、49页，讲稿共103张，创作于星期二Are Antipsychotics with Multiple Therapeutic Mechanisms Better than Selective Dopamine 2 Antagonists?11-35Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)multiple mechanisms=side effectschlorpromazinesingle selective mechanisms=loss of side effectsHaloperidolmultiple therapeutic mechan
20、isms=improved efficacyclozapineSDArisperidonequetiapineolanzapine第50页，讲稿共103张，创作于星期二DA部分激动剂或部分激动剂或DA稳定剂稳定剂第51页，讲稿共103张，创作于星期二hypothalamusdcNucleus accumbensTegmentumbSubstantia nigraBasal GangliaaDOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第52页，讲稿共103张，创作于星期二精神分裂症的多巴胺假说精神分裂症的多巴胺
21、假说 高多巴胺通路高多巴胺通路 低多巴胺通路低多巴胺通路 阳性症状阳性症状 阴性症状阴性症状第53页，讲稿共103张，创作于星期二多巴多巴胺部分激动的原理部分激动的原理n n对于多巴胺功能失调理想的治疗 -降低中脑边缘通路的多巴胺活性 -增强中脑皮质通路的多巴胺活性 -不影响结节漏斗部通路和黑质纹状体通路第54页，讲稿共103张，创作于星期二agonistanxiolyticsedative hypnoticmuscle relaxantanticonvulsantamnesticdependencypartial agonistanxiolytic onlyantagonistno clin
22、ical effectpartial inverse agonistpromnestic(memory enhancing)anxiogenicinverse agonistpromnesticanxiogenic pro-convulsant8-25Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第55页，讲稿共103张，创作于星期二FULL AGONIST-light is at its brightest3-15Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第56页，讲稿共103张，创作于星期二PARTIA
23、L AGONIST-light is dimmed but still shining3-16Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第57页，讲稿共103张，创作于星期二NO AGONIST-light is off3-17Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第58页，讲稿共103张，创作于星期二PARTIAL AGONIST-light is dimmed but still shining3-16Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第59
24、页，讲稿共103张，创作于星期二神经退行性变神经退行性变n n凋亡和坏死第60页，讲稿共103张，创作于星期二“pruning”out of controlA disease may let the normal process of pruning get out of control.The disease can cause the neuron to be“pruned to death.”4-22DADA过度传递引起细胞凋亡过度传递引起细胞凋亡第61页，讲稿共103张，创作于星期二神经退行性变细胞死亡神经退行性变细胞死亡n nGABA神经元发育不足，谷氨酸神经元过渡释放n n先天因素
25、和后天因素导致免疫过度激活n n神经过度兴奋的毒性作用n n钙离子大量内流n n自由基大量生成n n细胞死亡第62页，讲稿共103张，创作于星期二abnormal gene product10-18Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第63页，讲稿共103张，创作于星期二over excitation due to glutamate10-27Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第64页，讲稿共103张，创作于星期二excess calcium activates enzyme10-28St
26、ahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第65页，讲稿共103张，创作于星期二enzyme produces free radicalthe end is near10-29Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第66页，讲稿共103张，创作于星期二free radicals begin destroying the cell10-30Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第67页，讲稿共103张，创作于星期二finally,free radicals
27、 destroy the cell10-31Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)第68页，讲稿共103张，创作于星期二10-20Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)apoptosis/necrosis100%50%015204060第69页，讲稿共103张，创作于星期二精神分裂症治疗精神分裂症治疗n n药物治疗，主要改变传递异常，不能改变发育异常和阻断退行性变n n针对退行性变的非抗精神病药物治疗n n免疫调节剂n n自由基俘获剂或清除剂n n非药物治疗第70页，讲稿共103张，创作于星期二
28、免疫异常和免疫调节剂治疗免疫异常和免疫调节剂治疗n n既往研究发现精神分裂症免疫过度激活第71页，讲稿共103张，创作于星期二Decreased production of interleukin-2(IL-2),IL-2 secreting cells and CD4+cells in medication-free patients with schizophrenia(Zhang,Zhou et al,Journal of Psychiatric Research 2002)研究发现精神分裂症患者存在IL-2 产物生成降低，与T细胞数目减少，IL-2分泌减少有关第72页，讲稿共103张，
29、创作于星期二Elevated interleukin-2,interleukin-6 and interleukin-8 serum levels in neuroleptic-free schizophrenia:association with psychopathology(Zhang,Zhouetal,SchizophreniaResearch2002)研究进一步发现未服抗精神病药物的不同亚型精神分裂症患者细胞因研究进一步发现未服抗精神病药物的不同亚型精神分裂症患者细胞因子改变不同子改变不同第73页，讲稿共103张，创作于星期二Changes in serum interleukin-
30、2,-6,and-8 levels before and during treatment with risperidone and haloperidol:relationship to outcome in schizophrenia(Zhang,Zhou et al,Journal of Clinical Psychiatry 2004)典型和非典型抗精神病药物均部分改善精神分裂症患者的细胞因子异常，且基线的细胞因子水平可预测药物疗效第74页，讲稿共103张，创作于星期二Cortisol and Cytokines in Chronic and Treatment-Resistant P
31、atients with Schizophrenia:Association with Psychopathology and Response to Antipsychotics(Zhang,Zhou et al,Neuropsychopharmacology 2005)未服抗精神病药物的患者细胞因子的改变与其HPA轴功能紊乱相关，且经过药物治疗改善后这些改变趋于正常，提示这些改变是症状相关的第75页，讲稿共103张，创作于星期二Tumournecrosisfactoralphapolymorphism(-1031T/C)isassociatedwithageofonsetofschizop
32、hrenia.(Zhangetal,MolecularPsychiatry2005)肿瘤坏死因子alpha基因1 1031T/C多态性与早发型精神分裂症有关第76页，讲稿共103张，创作于星期二其他相关论文第77页，讲稿共103张，创作于星期二第78页，讲稿共103张，创作于星期二免疫调节剂治疗精神分裂症的研究免疫调节剂治疗精神分裂症的研究n n接受利培酮治疗的首发精神分裂症接受利培酮治疗的首发精神分裂症celecoxibcelecoxib增效作用的双盲对增效作用的双盲对照研究照研究A double-blind,Placebo-controlled trial of celecoxib add
33、ed to risperidone in A double-blind,Placebo-controlled trial of celecoxib added to risperidone in treatment-nave,First episode patients with schizophrenia(Grant:03T-459)treatment-nave,First episode patients with schizophrenia(Grant:03T-459)，200320032006;2006;n n青蒿素对精神分裂症的增效作用研究青蒿素对精神分裂症的增效作用研究A doub
34、le-blind,placebo-controlled trial of artemisinin added A double-blind,placebo-controlled trial of artemisinin added toto risperidone in treatment-nave,first episode patients with risperidone in treatment-nave,first episode patients with schizophrenia schizophrenia (Grant#:05T-726)(Grant#:05T-726)，20
35、0620062009.2009.第79页，讲稿共103张，创作于星期二第80页，讲稿共103张，创作于星期二第81页，讲稿共103张，创作于星期二第82页，讲稿共103张，创作于星期二第83页，讲稿共103张，创作于星期二第84页，讲稿共103张，创作于星期二第85页，讲稿共103张，创作于星期二第86页，讲稿共103张，创作于星期二第87页，讲稿共103张，创作于星期二第88页，讲稿共103张，创作于星期二1、YL Tan,DF Zhou,XY Zhang.Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in schizop
36、hrenic patients with tardive dyskinesia:association with dyskinetic movements.Schizophrenia Research,2005,74(2-3):176-183.（IF=4.072，2003）2、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhang.Decreased BDNF in serum of patients with chronic schizophrenia on long-term treatment with antipsychatics,Neuroscience Lett
37、ers,2005,382(6):27-32.（IF=1.996，2003）3、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhang.Association between the BDNFC270T polymorphism and negative symptoms of schizophrenia.Schizophrenia Research.2005,77:355-356.（IF=4.072，2003）4、YL Tan,DF Zhou,LY Cao,YZ Zou,XY Zhang.Effrct of the BDNF Val66Met genotype on epi
38、sotic memory in schizophrenia.Schizophrenia Research.2005(in press).（IF=4.072，2003）第89页，讲稿共103张，创作于星期二5、谭云龙，周东丰，张向阳等迟发性运动障碍患者血浆超氧化物歧化酶、过氧化化氢酶、谷胱苷肽过氧化物酶活性及丙二醛水平的改变中华精神科杂志，2005，38（3）：166168 6、谭云龙，周东丰，邹义壮等迟发性运动障碍患者血清泌乳素浓度分析中国心理卫生杂志，2005,19（7）：4634667、谭云龙，周东丰，邹义壮维生素E对迟发性运动障碍模型大鼠的影响中华精神科杂志，2004，37（3）：179
39、 181.8、谭云龙，周东丰，邹义壮精神分裂症迟发性运动障碍患者BDNF研究中国神经精神疾病杂志，2004，30（5）：332-334.第90页，讲稿共103张，创作于星期二9、谭云龙，曹连元，周东丰柴胡桃仁汤对迟发性运动障碍大鼠的治疗作用中国临床康复，2004，19（8）：38403842.10、谭云龙，曹连元，周东丰迟发性运动障碍的自由基研究新进展国外医学精神病学分册，2003，30（1）：48-51.13、谭云龙，周东丰，邹义壮抑郁症、强迫症、脑肿瘤患者威斯康星卡片分类测验操作比较中国心理卫生杂志，2003,17（9）:617-619.17、刘翠文，谭云龙，周东丰等伴发与非伴发迟发性运动
40、障碍慢性精神分裂症患者认知状况的比较分析中国神经精神病杂志,2005,31（5）：329332.第91页，讲稿共103张，创作于星期二 精神分裂症非药物治疗新技术的研究精神分裂症非药物治疗新技术的研究 北京市科委重大项目北京市科委重大项目，2006认知矫正治疗认知矫正治疗（Cognitive Remediation TherapyCognitive Remediation Therapy，CRTCRT）重复经颅磁刺激重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）认知行为治疗认知行为治疗（Cognitive-Behaviora
41、l Therapy，CBT）第92页，讲稿共103张，创作于星期二研究背景 SCH非药物治疗SCH阳性症状阳性症状认知缺陷认知缺陷阴性症状阴性症状 解体 症状？情感症状？非药物治疗SCH康复的必需rTMS：低频治幻听低频治幻听CBT：妄想妄想CRT：认知矫正治疗认知矫正治疗rTMS：高频高频CBT：认知行为治疗认知行为治疗第93页，讲稿共103张，创作于星期二认知矫正治疗认知矫正治疗vv认知矫正治疗（认知矫正治疗（认知矫正治疗（认知矫正治疗（CRTCRT）：）：）：）：研究证实能显著改善精神分裂研究证实能显著改善精神分裂症的症的认知缺陷认知缺陷；改善灵活性和记忆；改善灵活性和记忆；第94页，讲
42、稿共103张，创作于星期二 精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（精神分裂症认知矫正治疗（CRTCRTCRTCRT）的前期研究）的前期研究）的前期研究）的前期研究：谭淑平博士课题：手册式认知矫正治疗的引进和初步疗效验证，证明其对慢谭淑平博士课题：手册式认知矫正治疗的引进和初步疗效验证，证明其对慢性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对工作记忆相关脑性精神分裂症认知缺陷有效，社会功能有改善，同时对工作记忆相关脑区的认知激活情况有改善。区的认知激活情况有改善。工作基础工作基础 CRT研究第95页，讲稿共103张，创作于星期二重复经颅磁刺激（rTMS）：n
43、n功能失连接假说：脑功能改变？通过改变脑活动性发挥治疗作用n n低频治疗幻听，n n高频改善阴性症状；第96页，讲稿共103张，创作于星期二 低频低频rTMSrTMS（1Hz1Hz）：）：抑制作抑制作用，降低兴奋性，用，降低兴奋性，对幻听有对幻听有效效;高频高频rTMS rTMS（20Hz20Hz）：）：兴奋作兴奋作用，增强兴奋性，用，增强兴奋性，对阴性症对阴性症状有效状有效;研究背景研究背景第97页，讲稿共103张，创作于星期二1Hz rTMS治疗组和空白对照组治疗组和空白对照组治疗前后治疗前后PANSS各项减分率比较各项减分率比较第98页，讲稿共103张，创作于星期二20Hz rTMS治疗
44、组和空白对照组治疗组和空白对照组治疗前后治疗前后PANSS各项减分率比较各项减分率比较第99页，讲稿共103张，创作于星期二患者组治疗前与治疗后患者组治疗前与治疗后fMRI比较比较治疗前治疗后治疗前治疗后左侧边缘叶和扣带回 第100页，讲稿共103张，创作于星期二vv对妄想症状有效对妄想症状有效（Medalia,2002Medalia,2002）；vv提高自知力及药物依从性，能改善阴性症状及精神分提高自知力及药物依从性，能改善阴性症状及精神分裂症后抑郁等裂症后抑郁等(Rector,2003)(Rector,2003)；vv能改善精神分裂症的继发情绪问题能改善精神分裂症的继发情绪问题（陈恩民（陈恩民,2003,2003）研究背景研究背景 国外国外CBTCBT研究现状研究现状第101页，讲稿共103张，创作于星期二n n安定医院李占江等已开展的前期工作制定了对精神分裂症的CBT治疗方案和初步临床评估研究背景 国内CBT研究现状第102页，讲稿共103张，创作于星期二16.09.2022感感谢谢大大家家观观看看第103页，讲稿共103张，创作于星期二