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1、内质网的结构与功能1、细胞内膜表面积增加，为酶(多酶复合体系)提供大面积的结合位点2、完整的封闭体系，将ER合成的物质与细胞质基质中合成的物质分隔开，更利于加工和运输3、1945年K.R.Porter在体外培养的细胞中首次观察到；1954年，超薄切片和固定技术，G.E.Palade和Porter证实 内质网(Endoplasmic reticulum,ER)由封闭的管状或扁平囊状膜系统及其包被的腔形成互相沟通的三维网络结构。通常体积占细胞总体积的10%左右，而膜面积占生物膜系统的一半左右内质网的结构与功能（一）内质网的两种基本类型（二）内质网的功能（三）内质网应激及其信号调控（一）内质网的两种
2、基本类型组成部分：外层核膜和延伸到胞质的外周ERu糙面内质网(rough ER,rER)和光面内质网(smooth ER,sER)糙面内质网(rER)X扁囊状，排列较整齐X有核糖体附着X合成分泌性蛋白质和多种膜蛋白X分泌活动旺盛的细胞rER发达，未分化细胞和肿瘤细胞稀少X膜上有移位子，新生多肽进入ER腔的通道（一）内质网的两种基本类型胰腺外分泌细胞 rER移位子黄体细胞sER（一）内质网的两种基本类型光面内质网(sER)X分支管状X无核糖体X合成脂类X区域较小，多作为出芽的位点X合成固醇类激素的细胞和肝细胞sER较发达组成部分：外层核膜和延伸到胞质的外周ERu糙面内质网(rough ER,rE
3、R)和光面内质网(smooth ER,sER)（一）内质网的两种基本类型1结构不一rER有核糖体附着，多为扁平囊状，排列整齐sER无核糖体附着，一般为分支管状2组成不一位于膜和腔内的蛋白不同:rER上含有20余种与sER不同的蛋白标志蛋白不同:rER的标志蛋白为信号识别颗粒的受体蛋白(signal-recognition particle receptor)，sER的标志酶为细胞色素P450 3功能不一rER:蛋白质的合成、修饰、折叠和组装sER:脂类的合成、解毒、贮存钙离子和合成类固醇激素rER vs.sER（一）内质网的两种基本类型1.微粒体(Microsome)：形态上的人工产物，具有蛋
4、白合成/糖基化和脂类合成的基本功能2.肌质网(Sarcoplasmic reticulum):心肌和骨骼肌细胞中的一种特殊的光面内质网(Ca2+库），参与肌肉收缩活动特殊类型的内质网（一）内质网的两种基本类型1.胞吞，膜蛋白分选与质膜联系紧密；原核细胞质膜内侧附着核糖体ER可能由细胞膜演化而来2.ER膜与核膜相连，外层核膜附着核糖体，ER腔与核周间隙相通ER与核膜发生上具有同源关系3.sER与高尔基体在结构、功能与发生上关系更紧密4.合成代谢旺盛的细胞中，rER与线粒体联系紧密5.间期细胞中，ER的分布与微管走向一致，沿微管向细胞周缘延伸内质网与其他细胞器的关系（一）内质网的两种基本类型ER微
5、管一、内质网的结构与功能（一）内质网的两种基本类型（二）内质网的功能（三）内质网应激及其信号调控 内质网(endoplasmic reticulum,ER)由封闭的管状或扁平囊状膜系统及其包被的腔形成互相沟通的三维网络结构。通常体积占细胞总体积的10%左右，而膜面积占生物膜系统的一半左右。（二）内质网的功能 内质网是细胞内蛋白质和脂质合成的基地1.糙面内质网(rER)与蛋白质合成2.光面内质网(sER)与脂质合成3.蛋白质的修饰与加工4.新生多肽的折叠与组装5.内质网的其他功能共翻译转运途径分泌性蛋白(抗体，胞外基质组分、多肽类激素)跨膜蛋白(构象已定)细胞器中的可溶性驻留蛋白1.糙面内质网(
6、rER)与蛋白质合成其它多肽在细胞质基质中游离核糖体上合成(胞质驻留蛋白、核输入蛋白、转运到线粒体、叶绿体和过氧物酶体的蛋白)注意：细胞中蛋白质都是起始于细胞质基质中游离核糖体脂肪酸脂酰辅酶A3磷酸甘油酰基转移酶磷脂酸磷酸酶二酰甘油胆碱磷酸转移酶磷脂酰胆碱PC2.光面内质网(sER)与脂质合成uER合成细胞所需包括磷脂和胆固醇在内的几乎全部膜脂，其中最主要的磷脂是磷脂酰胆碱(卵磷脂)u合成磷脂所需要的3种酶(酰基转移酶、磷酸酶、胆碱磷酸转移酶)活性部位定位在ER膜的细胞质基质侧二酰基甘油磷脂酰乙醇胺PE磷脂酰丝氨酸PS磷脂酰肌醇PI2.光面内质网(sER)与脂质合成乙醇胺Ser肌醇翻转酶转位效
7、率因磷脂种类 而 异2.光面内质网(sER)与脂质合成膜脂的不对称性？甘油磷脂和鞘脂在ER的PS面和高尔基体ES面合成胞质ER腔不对称对称2.光面内质网(sER)与脂质合成磷脂由ER向其他膜的转运主要有三种方式出芽的方式形成转运膜泡转运到高尔基体、溶酶体和细胞膜质；凭借水溶性磷脂交换蛋白(Phospholipid exchange protein,PEP)在膜之间转移磷脂(每种PEP只识别一种磷脂)供体膜与受体膜之间通过膜嵌入蛋白介导直接接触（二）内质网的功能 内质网是细胞内蛋白质和脂质合成的基地1.糙面内质网(rER)与蛋白质合成2.光面内质网(sER)与脂质合成3.蛋白质的修饰与加工4.新
8、生多肽的折叠与组装5.内质网的其他功能3.蛋白质的修饰与加工 rER合成的膜蛋白，细胞内膜系统腔内的蛋白和分泌蛋白在到达目的地之前通常要发生4种基本的修饰与加工：发生在ER和高尔基体的蛋白质糖基化在ER腔形成二硫键蛋白质折叠和装配在ER、高尔基体和分泌泡发生特异性蛋白质水解切割3.蛋白质的修饰与加工发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化u蛋白质糖基化：在蛋白质合成的同时或合成后，在酶的催化下寡糖链被连接在肽链特定的糖基化位点，形成糖蛋白u作用：影响蛋白质折叠、分选、定位，糖链结构不同还影响糖蛋白的半寿期和降解u位置：ER腔面u两种类型：N-连接的糖基化(N-linked glycosylatio
9、n)O-连接的糖基化(O-linked glycosylation)uN-连接的糖基化：糖基转移酶催化寡糖链从ER腔面磷酸多萜醇载体转移到靶蛋白三氨基酸残基(Asn-X-Ser/Thr，-X非Pro)的Asn，与Asn结合的是N-乙酰葡糖胺(起始于ER)发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化3.蛋白质的修饰与加工3.蛋白质的修饰与加工磷酸多萜醇为载体，先合成14个糖基的寡糖链(Glc)3(Man)9(GlcNAc)2前体发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化的过程3.蛋白质的修饰与加工uN-连 接 的 糖 基 化（Asn）糖基转移酶将寡糖链由磷酸多萜醇转移至肽链糖基化位点(Asn-X-Ser/Th
10、r)的Asn残基发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化3.蛋白质的修饰与加工uN-连 接 的 糖 基 化（Asn）ER特异性糖苷酶加工，3个Glc被葡糖苷酶切除发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化3.蛋白质的修饰与加工uN-连 接 的 糖 基 化（Asn）1个Man被切除，形成高甘露糖型寡聚糖发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化uO-连接的糖基化：N-乙酰半乳糖胺与靶蛋白Ser/Thr/Hylys/Hypro，的羟基氧结合(高尔基体中进行)发生在内质网和高尔基体的蛋白质糖基化3.蛋白质的修饰与加工（二）内质网的功能 内质网是细胞内蛋白质和脂质合成的基地1.糙面内质网(rER)与蛋白质合成2.光面
11、内质网(sER)与脂质合成3.蛋白质的修饰与加工4.新生多肽的折叠与组装在内质网发生二硫键的形成异常折叠蛋白疏水核心外露蛋白聚集不能正确折叠的或组装的，通过泛素依赖性降解途径被蛋白酶体降解4.新生多肽的折叠与组装u新生肽的折叠组装：非还原性的ER腔，易于二硫键形成；u正确折叠涉及驻留蛋白:蛋白二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI)结合蛋白(Binding protein，BiP)具有四肽驻留信号(KDEL或HDELHis-Asp-Glu-Leu)，保证其滞留在ER中，并维持较高浓度BiP可通过Ca2+与磷脂头部基团作用，结合到ER膜上4.新生多肽的折叠与
12、组装新生肽链蛋白二硫键异构酶蛋白二硫键异构酶(PDI)附着在ER膜腔面：帮助蛋白形成正确的二硫键（1）在内质网发生二硫键的形成4.新生多肽的折叠与组装蛋白二硫键异构酶(PDI)附着在ER膜腔面：帮助蛋白形成正确的二硫键切断异常二硫键，帮助新合成蛋白重新形成二硫键并处于正确折叠状态（1）在内质网发生二硫键的形成4.新生多肽的折叠与组装(2)异常折叠蛋白疏水核心外露蛋白聚集结合蛋白(BiP)-Hsp70与进入ER的未折叠蛋白疏水氨基酸残基结合，防止多肽链错误折叠和聚合，或识别错误折叠蛋白或未装配好的蛋白亚基，促进重新折叠与装配防止蛋白质在转运过程中变性或断裂(3)不能正确折叠的或组装的，通过泛素依
13、赖性降解途径被蛋白酶体降解4.新生多肽的折叠与组装（二）内质网的功能 内质网是细胞内蛋白质和脂质合成的基地1.糙面内质网(rER)与蛋白质合成2.光面内质网(sER)与脂质合成3.蛋白质的修饰与加工4.新生多肽的折叠与组装5.内质网的其他功能肝细胞的解毒作用储存Ca2+糖原代谢5.内质网的其他功能肝细胞的解毒作用（Detoxification）肝细胞中sER中含有介导氧化、还原和水解反应的酶（如细胞色素P450家族酶系），使脂溶性的毒物转变为水溶性物质而被排出体外5.内质网的其他功能储存Ca2+u心肌细胞和骨骼肌细胞中发达的特化的sER，称肌质网，神经冲动刺激后，Ca2+释放，肌肉收缩u大量包
14、括BiP在内的Ca2+结合蛋白，使得ER中Ca2+浓度高达3mmol/L，同时阻止ER以出芽的方式形成转运膜泡Ca2+对转运膜泡的形成起调节作用5.内质网的其他功能糖原代谢 肝细胞sER膜上的葡萄糖-6-磷酸酶，水解葡萄糖-6-磷酸释放葡萄糖入血，因此饥饿时肝糖原能够补充血糖，维持血糖平衡一、内质网的结构与功能（一）内质网的两种基本类型（二）内质网的功能（三）内质网应激及其信号调控内 质 网(endoplasmic reticulum,ER)由封闭的管状或扁平囊状膜系统及其包被的腔形成互相沟通的三维网络结构。通常体积占细胞总体积的10%左右，而膜面积占生物膜系统的一半左右。（三）内质网应激及其
15、信号调控u内质网应激反应(ER stress,ERS)：细胞内外因素使细胞ER生理功能发生紊乱，钙稳态失衡，未折叠及错误折叠的蛋白质在ER腔内超量积累，细胞激活相关信号通路，引发ER应激反应，以应对条件的变化和恢复ER良好的蛋白质折叠环境uERS是一种自我保护机制，也是一套完整的质量监控机制，是细胞存活和凋亡程序的选择过程（三）内质网应激及其信号调控 细胞通过3条途径引发内质网应激（ERS）反应，影响特定基因表达。如果ER功能持续紊乱，细胞将最终启动凋亡程序1.未折叠蛋白质应答反应(Unfolded protein response,UPR)2.内质网超负荷反应(ER overload res
16、ponse,EOR)3.固醇调节级联反应(Sterol regulatory element binding response,SREBP)1.未折叠蛋白质应答反应（UPR）u错误折叠与未折叠蛋白不能按正常途径从ER中释放，从而在ER腔内聚集，引起一系列分子伴侣和折叠酶表达上调，促进蛋白质正确折叠，防止聚集，提高细胞在有害因素下的生存能力u3种ER跨膜蛋白参与：需肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1)PKR类似的内质网激酶(PKR-like ER kinase,PERK)激活性转录因子6(activating transcription factor 6,
17、ATF6)u作用：ERS感受器u正常情况：与ER腔中的调控蛋白BiP/GRP78结合，处于失活状态1.未折叠蛋白质应答反应（UPR）3条不同的平行信号途径Ire1膜蛋白介导的UPR:错误折叠蛋白作为ER信号,激活ER跨膜激酶(感受器);活化的激酶二聚化、交叉磷酸化，激活核糖核酸内切酶活性;活化的核糖核酸内切酶,切除前体RNA的内含子;外显子连接,形成有功能活性的mRNA;mRNA翻译形成基因调节蛋白Hac1;基因调节蛋白进入核内,激活为ER分子伴侣编码的基因:新合成的ER分子伴侣帮助蛋白质折叠IRE1还能切割28S rRNA，影响核糖体装配，抑制蛋白翻译1.未折叠蛋白质应答反应（UPR）3条不
18、同的平行信号途径Ire1膜蛋白介导的UPR:错误折叠蛋白作为ER信号,激活ER跨膜激酶(感受器);活化的激酶二聚化、交叉磷酸化，激活核糖核酸内切酶活性;活化的核糖核酸内切酶,切除前体RNA的内含子;外显子连接,形成有功能活性的mRNA;mRNA翻译形成基因调节蛋白Hac1;基因调节蛋白进入核内,激活为ER分子伴侣编码的基因:新合成的ER分子伴侣帮助蛋白质折叠活化的PERK使翻译起始因子eIF2第51位Ser磷酸化，不 能 完 成 GTP-GDP交换作用，减缓或暂停蛋白质的合成，限制ER蛋白质负荷1.未折叠蛋白质应答反应（UPR）3条不同的平行信号途径Ire1膜蛋白介导的UPR:错误折叠蛋白作为
19、ER信号,激活ER跨膜激酶(感受器);活化的激酶二聚化、交叉磷酸化，激活核糖核酸内切酶活性;活化的核糖核酸内切酶,切除前体RNA的内含子;外显子连接,形成有功能活性的mRNA;mRNA翻译形成基因调节蛋白Hac1;基因调节蛋白进入核内,激活为ER分子伴侣编码的基因:新合成的ER分子伴侣帮助蛋白质折叠错误折叠蛋白在ER聚积ATF6转运至高尔基体，被S1P和S2P蛋白酶裂解而激活入核促进含顺式作用元件ERSE的转录因 子 和 UPR靶 分 子(BiP/GRP78)转录2、固醇调节级联反应(SREBP)u由ER表面合成的胆固醇损耗所致，通过固醇调节元件结合蛋白质(SREBP)介导的信号途径，影响基因
20、表达u所需元件：固醇调控元件(Sterol regulatory element,SRE)：靶基因启动子区10个碱基对固醇调控元件结合蛋白(SREBP)：转录因子跨膜蛋白insig-1(2)和SCAPS1P和S2P蛋白酶u胆固醇升高SREBP和SCAP结合而抑制胆固醇合成u胆固醇降低SREBP和SCAP转至高尔基体，SREBP的N端结构域入核，调节基因表达2、固醇调节级联反应(SREBP)固醇调控元件结合蛋白3、ERS反应引发的细胞凋亡关键环节：钙稳态失衡、需钙蛋白酶(calpain)和caspase12的激活ERS时，凋亡信号刺激ER膜上IP3R通道开放，ER腔Ca2+外流，激活蛋白酶calpain：裂解黏着斑蛋白，破坏细胞骨架结构，胞膜起泡，核染色质聚集剪切Bcl-xL，由抗凋亡分子转变为促凋亡分子切割caspase12酶原