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1、第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收Contents口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计3影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素2口服药物吸收的研究方法与技术口服药物吸收的研究方法与技术4药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收1第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质二、药物转运机制二、药物转运机制三、药物转运器三、药物转运器四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收p膜膜转转运运（membrane membrane transporttran
2、sport）:物物质质通通过过生生物物膜膜（或或细细胞胞膜膜）的的现现象象。是是重重要要的的生命现象之一。生命现象之一。p吸吸收收主主要要发发生生在在消消化化道道（如如胃胃、小小肠肠、大大肠肠、直直肠肠）、黏黏膜膜（如如肺肺泡泡、口口腔腔黏黏膜膜、鼻鼻粘粘膜膜、角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。p胃胃肠肠道道吸吸收收是是药药物物透透过过胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞后后进进入入血血流流，随随体体循循环环系系统统分分布布到到各各组组织织器器官官而而发发挥挥疗疗效效。口口服服给给药药的的胃胃肠肠道道吸吸收收是是产产生生药药物疗效的重要前提。物疗效的重要前提。一、生物膜的
3、结构与性质一、生物膜的结构与性质p生生物物膜膜:细细胞胞外外表表面面的的质质膜膜与与各各种种细细胞胞器器的的亚亚细细胞胞膜膜的的统统称称。它它不不仅仅把把细细胞胞内内容容物物和和细细胞胞周周围围环环境境分分隔隔开开来来，也也是是细细胞胞与与外外界界进进行行物质交换的门户。物质交换的门户。（一）生物膜结构（一）生物膜结构1.生物膜的概念生物膜的概念细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排
4、列形式。的排列形式。2.生物膜的组成生物膜的组成液态镶嵌液态镶嵌模型模型经典模型经典模型1935年提出年提出脂脂质质双双分分子子构构成成基基本本骨骨架架，脂脂质质层层两两侧侧分分布膜蛋白布膜蛋白带电荷的小孔带电荷的小孔特殊载体和酶特殊载体和酶1972年提出年提出强调了膜的强调了膜的流动性和不流动性和不对称性对称性1975年提出年提出进一步解释进一步解释了膜的流动了膜的流动性和完整性性和完整性晶格镶嵌晶格镶嵌模型模型3.生物膜的结构生物膜的结构上上皮皮细细胞胞膜膜液液态态镶镶嵌嵌模模型型示示意意图图（二）生物膜性质（二）生物膜性质1.流动性流动性构构成成膜膜的的脂脂质质分分子子层层是是液液态态的
5、的，具具有有流流动动性性；膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。2.不对称性不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.半透性半透性膜膜结结构构具具有有半半透透性性，某某些些药药物物能能够够顺顺利利通通过过，另一些药物则不能通过。另一些药物则不能通过。（三）膜转运途径（三）膜转运途径1.细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathway）-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。而被吸收的过程。-脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通
6、道，是多脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellular pathway）-一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。的过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机制二、药物转运机制转运机制转运机制转运形式转运形式被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散膜孔转运膜孔转运载体媒介转运载体媒介转运促进扩散促进扩散主动转运主动转运膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用吞噬作用吞噬作用（一）被动转运（一
7、）被动转运（passive transport）1.概概念念：是是指指存存在在于于膜膜两两侧侧的的药药物物顺顺浓浓度度梯梯度度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。2.影影响响因因素素：药药物物透透膜膜的的运运行行方方向向和和通通量量不不仅仅取取决决于于膜膜两两侧侧的的浓浓度度梯梯度度、电电位位梯梯度度和和渗渗透透压压梯梯度度，也也与与膜膜对对该该药药的的屏屏障障作作用用有有关关。药药物物的的渗透性决定了药物的吸收能力。渗透性决定了药物的吸收能力。3.分类：分类：分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。p概概念念：是是指指药药物物
8、的的跨跨膜膜转转运运受受膜膜两两侧侧浓浓度度差差限限制制的的过过程程。属属于于一一级级速速率率过过程。程。p非非解解离离型型的的脂脂溶溶性性药药物物可可溶溶于于液液态态脂脂质膜中，容易透过生物膜。质膜中，容易透过生物膜。p绝绝大大多多数数有有机机弱弱酸酸或或有有机机弱弱碱碱药药物物在在消化道内的吸收都服从该机制。消化道内的吸收都服从该机制。（1）单纯扩散（）单纯扩散（simple diffusion）p在在胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞膜膜上上有有约约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大大小小的的微微孔孔，这这些些贯贯穿穿细细胞胞膜膜且且充充满满水水的的微微孔孔是是水水溶性小分子药物溶性小分子
9、药物的吸收途径。的吸收途径。p影影响响因因素素：小小分分子子药药物物有有利利于于通通过过，如如水水、乙乙醇醇、尿尿素素、糖糖类类等等；膜膜孔孔内内含含有有带带正正电电的的蛋蛋白白质质或或吸吸附附有有阳阳离离子子，因因此此阴阴离离子子药药物物易易于通过。于通过。p药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。（2）膜孔转运（）膜孔转运（membrane pore transport）4.被动转运的特点被动转运的特点（1 1）顺浓度梯度（高）顺浓度梯度（高低）；低）；（2 2）不需载体，膜对药物无特殊选择性；）不需载体，膜对药物无特殊选择性；（3 3）不消耗能量，扩散
10、过程与细胞代谢无关，）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；不受细胞代谢抑制剂的影响；（4 4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。（二二）载载 体体 媒媒 介介 转转 运运（carrier-mediated transport）1.概概念念：借借助助生生物物膜膜上上的的载载体体蛋蛋白白作作用用，使使药药物物透过生物膜而被吸收的过程。透过生物膜而被吸收的过程。2.分类：分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。分为促进扩散和主动转运两种形式。概概念念：是是指指某某些些物物质质在在细细胞胞膜膜载载体体的的帮帮助助下下，由由膜膜高高
11、浓浓度度侧侧向向低低浓浓度度侧侧扩扩散散的的过过程程，又又称称易化扩散。易化扩散。载体蛋白的分类：载体蛋白的分类：p离离子子载载体体：是是疏疏水水性性的的小小分分子子，可可溶溶于于双双脂脂层层，能能提高所转运离子的通透率。提高所转运离子的通透率。p通通道道蛋蛋白白：是是横横跨跨细细胞胞膜膜的的亲亲水水性性通通道道，允允许许适适当当大大小小的的离离子子顺顺浓浓度度梯梯度度通通过过。具具有有离离子子选选择择性性，可可分分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。（1）促进扩散（）促进扩散（facilitated diffusion）促进扩散的特点：促进扩散的特点：p顺
12、浓度梯度；顺浓度梯度；p不消耗能量；不消耗能量；p速度比单纯扩散快、效率高；速度比单纯扩散快、效率高；p在在一一定定限限度度内内转转运运速速率率同同物物质质浓浓度度成成正正比比，如如果果超超过过一一定定限限度度，浓浓度度再再增增加加，转转运运与与不不再再增增加加，因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；p结构类似物会产生竞争作用。结构类似物会产生竞争作用。研研究究表表明明，在在小小肠肠上上皮皮细细胞胞、脂脂肪肪细细胞胞、血血脑脑屏屏障障血血液液侧侧的的细细胞胞膜膜中中，氨氨基基酸酸、D-D-葡葡萄萄糖糖、D-D-木木糖糖、季季胺胺盐盐类类药药物物的的转转运运属属
13、于于促促进进扩散。扩散。概概念念：借借助助载载体体或或酶酶促促系系统统的的作作用用，药药物物从从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。分类分类pATP驱动泵驱动泵p协同转运协同转运（2）主动转运（）主动转运（active transport）p以以ATP水水解解释释放放的的能能量量为为能能源源进进行行主主动动转转运运的的载载体体蛋蛋白白家家族族称称为为ATP驱驱动动泵泵。目目前前研研究究较多的是离子泵。较多的是离子泵。p生生物物体体内内的的一一些些必必需需物物质质如如K+、Na+、I-、单单糖糖、氨氨基基酸酸、水水溶溶性性维维生生素素以以及及一一些些有有机机弱弱酸酸、
14、弱弱碱碱等等弱弱电电解解质质的的离离子子型型都都是是在在机机体体ATP驱驱动动泵泵的的作作用用下下，以以主主动动转转运运方方式式通通过过生物膜的。生物膜的。ATPATP驱动泵驱动泵p是是指指一一种种物物质质的的转转运运依依赖赖第第二二种种物物质质的的同同时时或或后后继继进进行行的的转转运运方方式式。它它们们依依赖赖另另一一种种物物质质的的电电化化学学梯梯度度所所贮贮存存的的能能量量对对物物质质进进行行主主动动转转运运，而而维维持持这这种种电电化化学学势势是是钠钠钾钾泵泵或或质质子泵。子泵。p分为同向协同与反向协同。分为同向协同与反向协同。p葡葡萄萄糖糖和和氨氨基基酸酸在在小小肠肠黏黏膜膜上上皮
15、皮的的吸吸收收、葡葡萄萄糖糖和和氨氨基基酸酸在在肾肾小小管管上上皮皮被被重重吸吸收收的的过过程程属于协同转运。属于协同转运。协同转运协同转运主动转运的特点：主动转运的特点：p逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；p需需要要消消耗耗机机体体能能量量，能能量量来来源源主主要要由由细细胞胞代代谢谢产产生生的的ATPATP提供；提供；p需要载体参与需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；载体物质通常与药物有高度的选择性；p转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象；转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象；p结构类似物能产生竞争性抑制作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用；p受代谢抑制剂
16、的影响；受代谢抑制剂的影响；p有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport）1.概概念念：是是指指通通过过细细胞胞膜膜的的主主动动变变形形将将药药物物摄摄入入细细胞胞内内（胞胞饮饮和和吞吞噬噬）或或从从细细胞胞内内释释放放到到细细胞胞外（胞吐）的转运过程。外（胞吐）的转运过程。2.分类：分类：按转运方向：按转运方向：入胞作用（入胞作用（endocytosisendocytosis）出胞作用（出胞作用（exocytosisexocytosis）（1）入胞作用）入胞作用形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶形成
17、药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般药物吸收的意义不大。药物吸收的意义不大。按摄取的物质的状态可分为：按摄取的物质的状态可分为：胞饮作用胞饮作用（pinocytosispinocytosis）：摄取的物质为溶解物或液体：摄取的物质为溶解物或液体吞噬作用吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物：摄取的物质为大分子或颗粒状物胞饮作用胞饮作用过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入和力而附着于
18、细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞表面断离，进入细胞内，完成转运过程。表面断离，进入细胞内，完成转运过程。吞噬作用吞噬作用（2）出胞作用）出胞作用药物转运机制总结药物转运机制总结p药药物物的的转转运运机机制制是是一一个个非非常常复复杂杂的的过过程程，药药物物以以何何种种机机制制转转运运吸吸收收与与药药物物性性质质和和吸吸收收部部位位生生理理特征等密切相关。特征等密切相关。p某某一一种种药药物物可可以以一一种种特特定定的的转转运运机机制制吸吸收收，也也可以多种形式进行。可以多种形式进行。转运机制转运机制转运形式转运形
19、式载体载体机体能量机体能量 膜变形膜变形被动转运被动转运单纯扩散单纯扩散无（被动）无（被动）不需要不需要无无膜孔转运膜孔转运无（被动）无（被动）不需要不需要无无载体媒介载体媒介转运转运促进扩散促进扩散有（主动）有（主动）不需要不需要无无主动转运主动转运有（主动）有（主动）需要需要无无膜动转运膜动转运胞饮作用胞饮作用无（主动）无（主动）需要需要有有吞噬作用吞噬作用无（主动）无（主动）需要需要有有药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。1.概概念念：具具有有特特定定功功能能的的一一类类转转运运蛋蛋白白称称为为转
20、转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。2.分类：分类：（1）药药物物内内流流转转运运器器：可可转转运运底底物物进进入入细细胞胞，增增加加细细胞胞内内底底物物浓浓度度。如如：核核苷苷类类、肽肽类类、氨氨基基酸酸、葡葡萄萄糖糖、有有机机离离子子、维维生生素素、胆胆酸酸及及脂脂肪肪酸酸等等转转运运器。器。（2）药药物物外外排排转转运运器器：依依赖赖ATP分分解解释释放放的的能能量量，将将底底物物逆逆向向泵泵出出细细胞胞，降降低低底底物物在在细细胞胞内内的的浓浓度度。如如：P-糖糖蛋蛋白白、多多药药耐耐药药相相关关蛋蛋白白、乳乳腺腺癌癌耐耐药药蛋蛋白等。白等
21、。三、药物转运器三、药物转运器利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用度以及设计以这些转运器为靶点的新利用度以及设计以这些转运器为靶点的新结构药物已成为药物传递系统和新药研究结构药物已成为药物传递系统和新药研究热点。热点。p胃胃肠肠道道是是口口服服药药物物的的必必经经通通道道，由由胃胃、小小肠肠、大大肠三部分组成。肠三部分组成。p右右图图为为人人体体胃胃肠肠道解剖图：道解剖图：四、胃肠道的结构与功能四、胃肠道的结构与功能（一）胃（一）胃胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。成成人人每每天天分分泌泌约约2L
22、胃胃液液。胃胃液液含含有有以以蛋蛋白白酶酶为为主主的的酶酶类和类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃胃上上皮皮细细胞胞的的表表面面覆覆盖盖着着一一层层1.01.5mm厚厚的的黏黏液液层层，主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口口服服的的药药物物在在胃胃内内的的停停留留过过程程中中大大部部分分崩崩解解、分分散散和和溶解。溶解。胃胃黏黏膜膜表表面面虽虽然然有有许许多多皱皱襞襞，但但由由于于缺缺乏乏绒绒毛毛，吸吸收收面面积积有有限限，除除一一些些弱弱酸酸性性药药物物有有较较好好吸吸收收外外，
23、大大多多数数药物吸收较差。药物吸收较差。（二）小肠（二）小肠小小肠肠由由十十二二指指肠肠、空空肠肠和和回回肠肠组组成成，全全长长约约2-3m。十十二二指指肠肠与与胃胃相相连连，胆胆管管和和胰胰腺腺管管开开口口于于此此，排排出出胆胆汁汁和和胰胰液液，帮帮助助消消化化和和中中和和部部分分胃胃酸酸使消化液使消化液pH升高。升高。小小肠肠液液的的pH约约57.5，是是弱弱碱碱性性药药物物吸吸收收的的最最佳环境。佳环境。小小肠肠是是药药物物的的主主要要吸吸收收部部位位，也也是是药药物物主主动动转运吸收的特异性部位。转运吸收的特异性部位。小肠绒毛小肠绒毛小小肠肠黏黏膜膜面面上上分分布布有有许许多多环环状状
24、皱皱襞襞，并并拥拥有有大大量量指指状状突突起起的的绒绒毛毛，是是小小肠肠黏黏膜膜表表面面的的基基本本组组成成部部分分，是是物物质质吸吸收的部位。收的部位。微微绒绒毛毛是是药药物物吸吸收收过过程程进进行行的的区区域域。相相邻邻细细胞胞之之间间充充满满间间隙隙液液，其其细细胞胞顶顶侧侧膜膜处处相相连连，构构成成紧紧密密结结合合，这这是是细细胞胞旁旁路路通通道道的的转转运运屏障。屏障。小肠微绒毛小肠微绒毛小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值（三）大肠（三）大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大大肠肠有有效效吸吸收收表表面面积积比比小小肠肠小小的的多多，药药物物
25、吸吸收收也也比比小小肠肠差差。除除直直肠肠给给药药和和结结肠肠定定位位给给药药外外，只只有有一一些些吸吸收收很很慢慢的的药药物物，在在通通过过胃胃与与小小肠肠未未被被吸吸收收时，才呈现药物吸收功能。时，才呈现药物吸收功能。结结肠肠是是特特殊殊的的给给药药部部位位，是是治治疗疗结结肠肠疾疾病病的的作作用用部部位位，多多肽肽类类药药物物可可以以结结肠肠作作为为口口服服的的吸吸收收部部位位。在在结结肠肠中中分分泌泌液液量量少少，因因而而药药物物释释放放后后可可得得较较高高的浓度梯度，有利于药物的吸收。的浓度梯度，有利于药物的吸收。第二节第二节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素一、生理因素一、生理
26、因素二、药物因素二、药物因素三、剂型与制剂因素三、剂型与制剂因素一、生理因素一、生理因素（一）消化系统因素（一）消化系统因素（二）循环系统因素（二）循环系统因素（三）疾病因素（三）疾病因素（一）消化系统因素（一）消化系统因素 1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质消消化化道道中中不不同同的的pH环环境境决决定定弱弱酸酸性性和和弱弱碱碱性性物物质质的的解解离离状状态态，分分子子型型药药物物比比离离子子型型药药物物易易于于吸吸收收；胃胃肠肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。胃胃液液的的pH呈呈酸酸性性，有有利利于于弱弱酸酸性性药药物物
27、的的吸吸收收，胃胃液液的的表表面面张张力力较较低低，有有利利于于湿湿润润药药物物粒粒子子及及水水化化片片剂剂的的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。小小肠肠较较高高的的pH环环境境是是弱弱碱碱性性药药物物最最佳佳的的吸吸收收部部位位。小小肠肠液液分分泌泌后后，又又很很快快的的被被绒绒毛毛重重吸吸收收，这这种种液液体体的的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。主主动动转转运运的的药药物物是是在在特特定定部部位位受受载载体体或或酶酶系系统统作作用用吸吸收，不受消化道收，不受消化道pH变化影响。变化影响。（1）pH（2）胃胃蛋蛋白白酶
28、酶、胰胰酶酶等等能能分分解解多多肽肽及及蛋蛋白白质质物物质质，故多肽与蛋白质药物口服易分解。故多肽与蛋白质药物口服易分解。（3）胆胆酸酸盐盐是是一一种种表表面面活活性性剂剂，能能增增加加难难溶溶性性药药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。（4）黏黏液液中中的的粘粘蛋蛋白白可可能能与与药药物物产产生生结结合合而而干干扰扰药物的吸收。药物的吸收。概概念念：胃胃内内容容物物从从胃胃幽幽门门排排入入十十二二指指肠肠的的过程。过程。胃胃本本身身的的运运动动方方式式有有两两种种，一一种种是是全全胃胃性性的的慢慢紧紧张张性性收收缩缩，另另一一种种是是以以波波形
29、形向向前前推推进进的的蠕蠕动动。胃胃蠕蠕动动可可使使药药物物与与食食物物充充分分混混合合，同同时时有有分分散散和和搅搅拌拌作作用用，使使与与胃胃粘粘膜膜充充分分接接触触，有有利利于于胃胃中中药药物物的的吸吸收收，同同时时将内容物向十二指肠方向推进。将内容物向十二指肠方向推进。2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率（1）胃排空）胃排空（gastric emptying）胃排空的快慢用胃空速率来描述。胃排空的快慢用胃空速率来描述。胃胃排排空空按按照照一一级级速速率率过过程程进进行行，可可用用胃胃空空速速率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：（2）胃空速率）胃空速率（
30、gastric emptying rate）Vt：t时间胃内容物体积时间胃内容物体积V0：初初始始时时胃胃内内容容物物体体积积Kem：胃空速率常数：胃空速率常数胃空速率减慢时胃空速率减慢时 药药物物在在胃胃中中停停留留时时间间延延长长，与与胃胃粘粘膜膜接接触触机机会会和和面面积积增增大大，主主要要在在胃胃中中吸吸收收的的弱弱酸酸性性药药物吸收会增加。物吸收会增加。对对于于一一些些会会被被胃胃酸酸或或酶酶降降解解的的药药物物，胃胃排排空空迟缓将增加药物的降解程度。迟缓将增加药物的降解程度。胃空速率增加时胃空速率增加时大大多多数数药药物物达达到到小小肠肠部部位位所所需需的的时时间间缩缩短短，有有利
31、利于于药药物物吸吸收收，产产生生药药效效时时间间也也加加快快。特特别别对对于于需需立立即即产产生生作作用用的的药药物物（如如止止泻泻药药），胃胃空空速速率率会会影影响响药药效的及时发挥。效的及时发挥。少少数数在在特特定定部部位位吸吸收收的的药药物物，胃胃空空速速率率大大，吸吸收收反反而而差差。如如维维生生素素B2在在十十二二指指肠肠主主动动吸吸收收，胃胃排排空空速速度度快快时时，大大量量的的维维生生素素B2同同时时到到达达吸吸收收部部位位，吸吸收收达达到到饱饱和和，因因而而只只有有小小部部分分药药物物被被吸吸收收。若若饭饭后后服服用用，维维生生素素B2连连续续不不断断缓缓慢慢地地通通过过十十二
32、二指指肠肠，主主动动转运不会产生饱和，使吸收增多。转运不会产生饱和，使吸收增多。影响胃空速率的因素影响胃空速率的因素胃胃内内容容物物体体积积：胃胃内内容容物物体体积积增增大大，胃胃空空速速率率先先增增加加后后减慢；减慢；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃胃内内容容物物的的黏黏度度、渗渗透透压压：低低粘粘度度、低低渗渗透透压压的的胃胃内内容容物，一般胃空速率较大；物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类蛋白质蛋白质脂肪；脂肪；药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、抗抗组组胺胺药药、止止痛药
33、、麻醉药等都可使胃空速率下降；痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素：卧位、精神因素等其他因素：卧位、精神因素等思考：思考：对对于于主主要要在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，服服药药时时多饮水是否有利于吸收？多饮水是否有利于吸收？1.胃胃内内容容物物体体积积增增大大、渗渗透透压压降降低低，加加快快了了胃排空速度；胃排空速度；2.进进入入小小肠肠后后药药物物的的稀稀溶溶液液可可与与肠肠壁壁充充分分接接触，也有利于药物的吸收。触，也有利于药物的吸收。服药时饮用大量水有利于药物的吸收服药时饮用大量水有利于药物的吸收原因：原因：小小肠肠的的固固有有运运动动有有节节律律性性分分节节运运动动、蠕蠕动动
34、运运动动和和黏黏膜膜与与绒绒毛毛的的运运动动三三种种。肠肠的的固固有有运运动动可可促促进进固固体体制制剂剂进进一一步步崩崩解解、分分散散，使使之之与与肠肠分分泌泌液液充充分分混混合合，增增加加了了药药物物与与肠肠表表面面上上皮皮的的接接触触面面积积，有有利于难溶性药物的吸收。利于难溶性药物的吸收。影影响响肠肠内内运运行行的的因因素素：药药物物（如如阿阿托托品品、丙丙胺胺太太林林等等能能减减慢慢胃胃空空速速率率与与肠肠内内容容物物的的运运行行速速率率）、生生理理因因素素（如如肠肠内内运运行行速速度度随随消消化化液液分分泌泌的的减减少少而而减减慢慢、妊妊娠娠期期间间运运行行速速度度也也降降低低）、
35、病病理理因因素素（如如痢痢疾疾、低低血血糖糖时肠内运行速度增加时肠内运行速度增加）。）。3.肠内运行肠内运行原因：原因：食物可改变胃空速率；食物可改变胃空速率；食食物物能能消消耗耗胃胃肠肠内内水水分分，使使胃胃肠肠黏黏液液减减少少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；食食物物的的存存在在还还可可增增加加胃胃肠肠道道内内容容物物的的粘粘度度，使药物的扩散速度减慢。使药物的扩散速度减慢。（1）延缓或减少药物的吸收）延缓或减少药物的吸收4.食物的影响食物的影响脂脂肪肪类类药药物物具具有有促促进进胆胆汁汁分分泌泌的的作作用用，增增加加了了难难溶性药物的溶解度而促进其吸收。溶
36、性药物的溶解度而促进其吸收。食食物物降降低低胃胃排排空空可可延延长长溶溶出出较较慢慢的的药药物物在在胃胃内内滞滞留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。由由于于进进食食后后组组织织器器官官的的血血流流量量增增加加，药药物物的的生生物物利用度增大。利用度增大。（2）促进药物的吸收）促进药物的吸收消消化化道道黏黏膜膜内内存存在在着着各各种种消消化化酶酶和和肠肠道道菌菌丛丛产产生生的的酶酶，能能使使药药物物尚尚未未被被吸吸收收就就发发生生代代谢谢反反应应而而失失去去活活性性，对对药药物物疗疗效效有有一一定定的的甚甚至很大的影响。至很大的影响。5.胃肠道代谢作用胃肠
37、道代谢作用血血流流具具有有组组织织灌灌流流和和运运送送物物质质的的双双重重作作用用，消消化化道道周周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。（1）血流速度）血流速度透膜速率透膜速率血血流流速速率率，血血流流是是吸吸收收的的限限速速过过程程，血血流流下下降降，吸吸收收部部位位运运走走药药物物的的能能力力下下降降，不不能能维持漏槽状态（维持漏槽状态（sink state），药物吸收降低。），药物吸收降低。在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。走，使胃
38、肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。（二）循环系统因素（二）循环系统因素 1.胃肠血流速度与血流量胃肠血流速度与血流量（2）血流量）血流量血流量可影响胃的吸收速度；血流量可影响胃的吸收速度；血血流流量量对对小小肠肠吸吸收收影影响响不不显显著著，因因为为小小肠肠黏黏膜膜有有充足的血流量。充足的血流量。2.肝首过作用肝首过作用（liver first pass effect）在在胃胃中中吸吸收收的的药药物物经经胃胃冠冠状状静静脉脉、胃胃网网膜膜左左静静脉脉等汇入肝门静脉；等汇入肝门静脉；在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，由由十十二二指指肠肠静静脉脉、小小肠肠静静脉脉和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；和上
39、肠系膜静脉汇入肝门静脉；大大肠肠吸吸收收的的药药物物，经经上上肠肠系系膜膜静静脉脉和和下下肠肠系系膜膜静静脉也汇入肝门静脉。脉也汇入肝门静脉。这这样样，胃胃、小小肠肠和和大大肠肠吸吸收收的的药药物物都都经经肝肝门门静静脉脉进进入入肝肝。肝肝丰丰富富的的酶酶系系统统对对经经过过的的药药物物具具有有激激烈烈的的代代谢谢作作用用，可可能能使使某某些些药药物物在在进进入入体体循循环环前前就就受到较大的损失。受到较大的损失。（1）药物入肝途径）药物入肝途径（2）概概念念：透透过过胃胃肠肠道道生生物物膜膜吸吸收收的的药药物物经经肝肝门门静静脉脉入入肝肝后后，在在肝肝药药酶酶作作用用下下药药物物可可产产生生
40、生生物物转转化化。药药物物进进入入体体循循环环前前的的降降解解或或失失活活称称为为“肝肝首过代谢首过代谢”或或“肝首过效应肝首过效应”；（3）对对吸吸收收的的影影响响：肝肝首首过过效效应应愈愈大大，药药物物被被代代谢谢越越多多，其其血血药药浓浓度度也也愈愈小小，药药效效会会受受到到明明显显的影响。的影响。（1）概概念念：肠肠肝肝循循环环是是指指由由胆胆汁汁排排泄泄到到小小肠肠中中的的药药物物或或其其代代谢谢物物，在在小小肠肠中中又又被被重重吸吸收收返返回回肝肝门门静脉血的现象。静脉血的现象。（2）典典型型药药物物：如如洋洋地地黄黄毒毒苷苷、吗吗啡啡、己己烯烯雌雌酚酚、吲吲哚哚美美辛辛、氯氯霉霉
41、素素等等。这这些些药药物物多多数数以以葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合，从从胆胆汁汁排排泄泄到到小小肠肠中中，被被肠肠道道菌菌丛丛的的-葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸水水解解酶酶水水解解成成为为原原形形药药，脂脂溶溶性性增大，故被重吸收。增大，故被重吸收。（3）对对吸吸收收的的影影响响：有有肠肠肝肝循循环环的的药药物物在在体体内内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。3.肠肝循环肠肝循环（enterohepatic cycle）通通常常，药药物物在在消消化化道道中中的的吸吸收收主主要要通通过过毛毛细细血血管管向向循循环环系系统统转转运运，淋淋巴巴系系统统的的转转运
42、运几几乎乎可可忽忽略略，但但对大分子药物的吸收有重要作用对大分子药物的吸收有重要作用。经经淋淋巴巴系系统统吸吸收收的的药药物物不不经经过过肝肝脏脏，不不受受肝肝首首过过作作用用的的影影响响，对对在在肝肝中中易易受受代代谢谢的的药药物物的的吸吸收收及及一一些些抗抗癌癌药药物物的的定定向向淋淋巴巴系系统统吸吸收收和和转转运运有有重重要要的临床意义。的临床意义。4.胃肠淋巴系统胃肠淋巴系统（三）疾病因素（三）疾病因素1.胃胃酸酸缺缺乏乏的的患患者者，其其胃胃的的pH的的变变化化能能影影响响药药物物从从剂型中的溶出及吸收；剂型中的溶出及吸收；2.腹腹泻泻时时，肠肠内内容容物物快快速速通通过过小小肠肠而
43、而能能降降低低药药物物的的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；3.组织器官切除；组织器官切除；4.甲甲状状腺腺功功能能障障碍碍，影影响响肠肠的的转转运运速速率率，进进而而影影响响药物的吸收；药物的吸收；（例如：甲状腺功能与维生素（例如：甲状腺功能与维生素B2的吸收）的吸收）5.肝肝脏脏疾疾病病（门门脉脉高高压压症症伴伴有有小小肠肠黏黏膜膜水水肿肿或或结结肠肠异异常常，影影响响药药物物从从消消化化道道吸吸收收；肝肝硬硬化化病病人人由由于于肝肝细细胞胞活活性性下下降降及及合合并并门门静静脉脉旁旁路路，使使相相当当多多的的胃胃肠肠道道血血液液通通过过门门脉脉外循环
44、直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加）二、药物因素二、药物因素（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质（二）药物在胃肠道中的稳定性（二）药物在胃肠道中的稳定性（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质对对弱弱酸酸性性或或弱弱碱碱性性药药物物而而言言，由由于于受受胃胃肠肠道道内内pH值值的的影影响响，药药物物以以未未解解离离型型（分分子子型型）和和解解离离型型两两种种形形式式存在。存在。细细胞胞膜膜的的类类脂脂结结构构决决定定了了脂脂溶溶性性较较大大的的未未解解离离型型分分子子容容易易通通过过。胃胃肠肠道道内内已已溶溶解解药药物物的的吸吸收收会
45、会受受未未解解离离型型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。pH-分分配配假假说说（pH-partition hypothesis）：药药物物的的吸吸收收取取决决于于药药物物在在胃胃肠肠道道中中的的解解离离状状态态和和油油/水水分分配配系系数数的的学说。学说。1.药物的解离度药物的解离度Handerson-Hasselbach方方程程式式：胃胃肠肠液液中中未未解解离离型型与与解解离离型型药药物物浓浓度度之之比比是是药药物物解解离离常常数数pKa与与消化道消化道pH的函数。的函数。弱酸性药物：弱酸性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：式中，式中，Cu、Ci
46、分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。弱酸性药物：弱酸性药物：;弱碱性药物：弱碱性药物：讨论讨论1吸收与消化道吸收与消化道pH的关系：的关系：a)无无论论是是弱弱酸酸性性还还是是弱弱碱碱性性药药物物，当当pKa=pH时时，解解离离型型药药物与未解离型药物各占物与未解离型药物各占50%；b)无无论论是是弱弱酸酸性性还还是是弱弱碱碱性性药药物物，当当pH变变动动一一个个单单位位，未未解离型与解离型比例随之变动解离型与解离型比例随之变动10倍；倍；c)弱酸性药物，当弱酸性药物，当pKapH时（胃中），时（胃中），Cu占有较大比例；占有较大比例；d)弱弱碱碱性性药药物物，
47、当当pKapH时时，Ci占占有有较较大大比比例例，随随着着消消化化道从上到下的道从上到下的pH逐渐增大，吸收量增加。逐渐增大，吸收量增加。弱酸性药物：弱酸性药物：;弱碱性药物：弱碱性药物：讨论讨论2吸收与药物吸收与药物pKa的关系：的关系：无无论论在在胃胃中中还还是是小小肠肠内内，酸酸性性药药物物的的吸吸收收百百分分率率随随着着pKa值值的的增增加加而而增增大大，碱碱性性药药物物的的吸吸收收百百分分率随着率随着pKa值的增加而减小。值的增加而减小。Handerson-Hasselbach方程的用途：方程的用途：计算药物在胃肠道各部位的解离型与未解离型的比例，判断药物的吸收部位。例题例题例例1
48、1：弱酸性药物水杨酸的：弱酸性药物水杨酸的pKapKa为为3.03.0，求在胃中解离型与未解离型的比例。求在胃中解离型与未解离型的比例。3.0-1.0=lg(Cu/Ci)Cu/Ci=100:1在胃中在胃中99%99%的水杨酸呈分子型，故易被胃吸收的水杨酸呈分子型，故易被胃吸收例例2 2：弱碱性药物奎宁的：弱碱性药物奎宁的pKa=8.4pKa=8.4，奎宁在，奎宁在胃和小肠中哪个部位的吸收好？胃和小肠中哪个部位的吸收好？公式：公式：pKa-pH=lg(Ci/Cu)胃：胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5107：1小肠：小肠：8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2
49、50：1 奎宁在小肠的吸收比胃好奎宁在小肠的吸收比胃好除除了了强强碱碱性性药药物物外外，用用实实验验方方法法直直接接测测定定有有机机弱弱酸酸和弱碱性药物的胃内吸收与和弱碱性药物的胃内吸收与pH分配假说相吻合；分配假说相吻合；但但主主要要在在小小肠肠吸吸收收的的药药物物，其其吸吸收收不不一一定定服服从从pH分分配配假假说说，通通常常实实测测值值要要比比预预测测值值高高很很多多，原原因因有有:小小肠肠表表面面微微环环境境pH比比肠肠内内低低，使使弱弱酸酸性性药药物物在在小小肠肠的实际吸收比按的实际吸收比按pH分配假说计算的大；分配假说计算的大；小小肠肠表表面面积积大大，某某些些弱弱碱碱性性药药物物
50、在在小小肠肠内内的的未未解解离离型型比比例例虽虽然然小小于于解解离离型型比比例例，但但由由于于小小肠肠有有丰丰富富的的血血流流和和较较大大的的吸吸收收表表面面积积，未未解解离离型型药药物物快快速速透透膜膜吸吸收收入入血血，解解离离型型药药物物不不断断形形成成分分子子型型，保保持持着着解解离离-未未解解离离的动态平衡，药物也有很好的吸收。的动态平衡，药物也有很好的吸收。弱酸性药物：弱酸性药物：弱碱性药物：弱碱性药物：解离型药物的吸收途径：解离型药物的吸收途径：通通过过生生物物膜膜含含水水小小孔孔通通道道吸吸收收，这这是是离离子子型型药药物物吸收的重要途径；吸收的重要途径；主动转运主动转运强强碱碱