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1、关于抗菌药物临床合理应用(4)第一页，本课件共有61页面对面对耐药性耐药性问题问题PRSP PRSP MRSAMRSA（E E）VREVRE VRSA VRSA ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC AmpC 酶酶(高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶)金属酶金属酶 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌 多重耐药多重耐药G G-杆菌杆菌第三代头孢耐药第三代头孢耐药G G-杆菌杆菌 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌多重（全）耐药鲍曼不动杆菌多重（全）耐药鲍曼不动
2、杆菌 第二页，本课件共有61页DRUG RESISTANCE THREATENS TO REVERSE MEDICAL PROGRESS耐药性的威胁正在逆转医学的进步耐药性的威胁正在逆转医学的进步Curable diseasesfrom sore throats and ear infection to TB and malaria are in danger of becoming incurable一些感染性疾病如结核，疟疾等曾经可治愈的疾一些感染性疾病如结核，疟疾等曾经可治愈的疾病正在或将要处于不可治愈疾病的危险之中。病正在或将要处于不可治愈疾病的危险之中。第三页，本课件共有61页我国抗
3、菌药物使用现状药费最高药费最高抗菌药占门诊抗菌药占门诊处方量处方量20%住院病人抗菌药住院病人抗菌药使用率超过使用率超过60%强度最强强度最强比例最大比例最大住院病人抗菌药使住院病人抗菌药使用强度用强度DDDs60抗菌药以药费计算抗菌药以药费计算占全部药费占全部药费35%左右左右细菌细菌耐药性耐药性第四页，本课件共有61页在我国，销售前10位的药品中，抗菌药物所占比例较高，而且以高强度药物如头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他汀等为主。而国外，如美国，销售前10的药物中，阿奇霉素为第6位，阿莫西林为第8位。ADR的发生率较低。第五页，本课件共有61页滥用滥用二重感染二重感染 过敏反应过敏反应.感染加
4、重感染加重 产生耐药产生耐药抗菌药物滥用结果抗菌药物滥用结果每年有每年有8 8万人万人直接或间接死于抗生素滥用直接或间接死于抗生素滥用。第六页，本课件共有61页一一抗菌药物治疗性应用的选择策抗菌药物治疗性应用的选择策略及耐药性分析略及耐药性分析二二抗菌药物预防性应用指导原则抗菌药物预防性应用指导原则第七页，本课件共有61页一、治疗性应用抗菌药物一、治疗性应用抗菌药物选择策略及耐药性分析选择策略及耐药性分析第八页，本课件共有61页 青霉素类 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉
5、素类 利福霉素类 抗结核药物 糖肽类 抗感染药物 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药抗菌药物分类抗菌药物分类第九页，本课件共有61页(一)、浓度依赖性与时间依赖性抗菌药物概念：根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类1.时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45倍MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TMIC。2.浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AU
6、C0-24/MIC或Cmax/MIC。第十页，本课件共有61页第十一页，本课件共有61页氨基糖苷类：具有较长的PAE，日剂量单次给药，除有较好的治疗效果外，还可降低耳肾毒性；与-内酰胺类药物联合使用，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌有协同杀灭作用。Cmax/MIC8倍为最佳。国外已常规qd给药。氟喹诺酮类：AUC0-24/MIC125,疗效较好，但对于特殊个体患者，如老年人、中枢神经系统疾病患者、伴发心血管疾病患者，选择时需慎重。说明书亟待修改。-内酰胺类：血药浓度大于4倍MIC后，再增加药物剂量，杀菌活性不再增强，需要增加给药频次。如哌拉西林他唑巴坦,4.5g q6h，杀菌率可提高至95%。第十
7、二页，本课件共有61页 美国美国Princeton Medical CenterPrinceton Medical Center以以3.375g q8h,3.375g q8h,静滴静滴4h4h替代了原方替代了原方案案3.375g q4h3.375g q4hq6hq6h，静滴，静滴0.5h.0.5h.李耘，郝凤兰，李家泰.不同配比哌拉西林、他唑巴坦对-内酰胺酶稳定性与抑酶增效作用研究J.中国临床药理学杂志，1998，14(2):113-120.第十三页，本课件共有61页碳青霉烯类：为具长PAE的抗菌药物，一般情况下除保证给药频次外，还需要增加给药时间，以提高AUC。有证据表明增加给药时间可使除菌
8、率有较大提高，亚胺培南西司他汀给药时间2-3小时，美罗培南给药时间3小时。大环内酯类：阿奇霉素为具有长PAE的抗菌药物，一日给药1次，滴注时间大于1小时。其它红霉素类药物，则需以增加频次方式给药。糖肽类：同碳青霉烯类。提示：遵循药物提示：遵循药物PK/PDPK/PD特点用药，特点用药，发挥药物最大作用，减少不良反应发挥药物最大作用，减少不良反应第十四页，本课件共有61页（二）、抗菌药物选择策略1、评估病原体2、抗菌谱3、药物组织分布特点（组织穿透性）4、耐药性（需参考代表性资料如指南、专家共识等）5、安全性（药物安全性、制剂安全性、工艺及杂质）6、费用和效益7、患者个体特征，包括既往用药史、伴
9、发疾病、肝肾 功能指标等。第十五页，本课件共有61页不同感染部位的常见感染病原体口腔皮肤/软组织骨和关节消化球菌属消化链球菌放线菌属金黄色葡萄球菌化脓性链球菌表皮葡萄球菌巴斯德菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌属淋病奈瑟菌、G-菌腹腔尿路上呼吸道大肠埃希菌克雷伯菌肠球菌拟杆菌属大肠杆菌克雷伯菌肠球菌腐生葡萄球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌化脓性链球菌社区获得性下呼吸道医院获得性下呼吸道脑膜炎肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌嗜肺军团菌支原体、衣原体肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷氏菌属金黄色葡萄球菌肺炎链球菌脑膜炎奈瑟球流感嗜血杆菌B组链球菌大肠杆菌李斯特菌第十六页，本课件共有61页例
10、1、社区获得性肺炎选择氨曲南（无明确药敏结果）2、泌尿系感染选择阿奇霉素（药动学不符）3、泌尿系感染选择克林霉素（抗菌谱不符）正确评估病原体正确评估病原体 获得疗效的关键一步获得疗效的关键一步！第十七页，本课件共有61页窄谱抗菌药物 氨曲南（革兰氏阴性杆菌）青霉素（革兰氏阳性球菌）硝基咪唑类（厌氧菌）糖肽类（革兰氏阳性球菌）利奈唑胺（革兰氏阳性球菌）夫西地酸（革兰氏阳性球）抗真菌药物。广谱抗菌药物 氟喹诺酮类、其它-内酰胺类、氨基糖苷类、红霉素、四环素类、磺胺类。林可霉素类（革兰氏阳性球菌和厌氧菌）抗 菌 谱第十八页，本课件共有61页是一个相对的概念对于窄谱抗菌药物，应严格掌握适应症使用，如依
11、据药敏实验结果、或对其它药物过敏时采取互补法进行抗感染治疗(类切口存在头孢 唑啉或头孢拉啶过敏时选择克林霉素、呼吸道感染选择氨曲南联合 克林霉素、氨曲南联合夫西地酸钠)。不适宜的联合用药：左氧氟沙星联合阿奇霉素 哌拉西林舒巴坦联合奥硝唑 亚胺培南联合氨基糖苷类或硝基咪唑类 无药敏支持的万古霉素联合碳青酶烯类 青霉素联合三代头孢菌素类 抗 菌 谱第十九页，本课件共有61页序号分 类非 限 制 使 用限 制 使 用特 殊 使 用1青霉素类阿莫西林；青霉素；氟氯西林2青霉素类复方制剂（-内酰胺酶抑制剂）阿莫西林克拉维酸 美洛西林/舒巴坦；哌拉西林/他唑巴坦；哌拉西林/舒巴坦 3第一代头孢菌素类 头孢
12、氨苄；头孢唑啉 头孢硫脒 4第二代头孢菌素类 头孢呋辛 头孢替安；头孢甲肟 5第三（四）代头孢菌素类 头孢曲松 头孢克肟；头孢他啶；头孢甲肟头孢哌酮舒巴坦；头孢哌酮他唑巴坦头孢他美酯；头孢唑肟 头孢吡肟 6其它-内酰胺类 头孢西丁；头孢美唑 7碳青霉烯类 亚胺培南/西司他丁；美罗培南 8磺胺类和甲氧苄啶 复方磺胺甲噁唑磺胺嘧啶注射剂 9大环内酯类 阿奇霉素（口服）；罗红霉素克拉霉素阿奇霉素（注射）10氨基糖甙类 庆大霉素；阿米卡星；链霉素 依替米星 11喹诺酮类 诺氟沙星；环丙沙星左氧氟沙星 莫西沙星（注射）；莫西沙星（口服）12糖肽类 去甲万古霉素；万古霉素 13林可霉素类克林霉素；林可霉素
13、 14氯霉素类甲砜霉素甘氨酸酯 15抗真菌类氟康唑（注射）伊曲康唑（口服）伏立康唑（口服）伏立康唑（注射）卡泊芬净（注射）16咪唑衍生物甲硝唑；奥硝唑第二十页，本课件共有61页药物组织分布药物组织分布.血脑屏障血脑屏障皮肤软组织分布皮肤软组织分布尿道分布尿道分布胆汁分布胆汁分布血胰屏障血胰屏障胎盘屏障胎盘屏障第二十一页，本课件共有61页血脑屏障药物透过血脑屏障的条件：脂溶性、离子化程度、分子蛋白结合率 易透过血脑屏障的药物(50%血药浓度)：氯霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，异烟肼，吡嗪酰 胺，替硝唑，氟康唑，5-氟胞嘧啶，齐夫多定，阿昔洛韦，莫西沙星第二十二页，本课件共有61页血脑屏障脑脊液浓度占血
14、药浓度5-50%之间的药物：青霉素，万古霉素，氨苄西林，替卡西林，奈替米星，哌拉西林，头孢吡肟，头孢噻肟，头孢哌酮（1-4%），头孢他啶、美洛西林，头孢呋辛拉氧头孢，头孢曲松，亚胺培南，美罗培南，舒巴坦、氨曲南、克拉维酸 氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，加替沙星 利福平，磷霉素第二十三页，本课件共有61页血脑屏障5%血药浓度或不能透过血脑屏障：苯唑西林，头孢唑啉，头孢西丁，克林霉素 阿米卡星 两性霉素B，林可霉素，克林霉素，多粘菌素B 伊曲康唑，阿奇霉素，罗红霉素，红霉素，克拉霉素 万古霉素、去甲万古霉素第二十四页，本课件共有61页细菌性脑膜炎的常见病原体及药物选择年龄组和易患者因素推荐治疗药
15、物可能的病原菌早产儿至50岁或嗜酒者或有严重基础疾病者或细胞免疫功能受损者氨苄西林头孢噻肟/头孢曲松 地塞米松万古霉素肺炎球菌李斯特菌 G-脑外科手术、脑外伤或耳蜗植入术后万古霉素+头孢他啶（q8h)或头孢吡肟肺炎球菌金黄色葡萄球菌种大肠菌群 铜绿假单胞菌脑室炎/脑膜炎、因脑室-腹腔分流感染引起万古霉素+头孢他啶（q8h)或头孢吡肟金黄色葡萄球菌革兰阴性杆菌（肠杆菌克雷伯杆菌）表皮葡萄球菌第二十五页，本课件共有61页细菌性脑脓肿的常见病原体及药物选择脑脓肿通常来源于临近组织的化脓性感染。鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、口腔感染等。脑脓肿的病原微生物与脑膜炎明显不同，链球菌（包括厌氧菌和微需氧链球菌）感
16、染占所有患者的6070%，其他厌氧菌和革兰氏阴性杆菌导致的脑脓肿有增多的趋势。尽管有不明原因存在，但脑脓肿的病原菌和易患因素之间仍有一定的相关性。第二十六页，本课件共有61页 常见病原体 药物选择l链球菌l脆弱拟杆菌l革兰氏阴性杆菌l金黄色葡萄球菌（鼻窦炎）头孢噻肟(q4h)或头孢曲松(q12h)甲硝唑特殊：头颅创伤或神经手术后：革兰氏阴性杆菌葡萄球菌链球菌类白喉菌苯唑西林头孢噻肟或头孢曲松 青霉素类甲硝唑(备选）第二十七页，本课件共有61页例1、化脓性脑膜炎选择克林霉素联合左氧氟沙星例2、颅脑手术(血肿清除术)给予阿奇霉素预防用药例3、既往有癫痫史患者给予氟喹诺酮类例4、严重颅脑感染亚胺培南
17、使用时间过长。第二十八页，本课件共有61页 胆胆 汁汁 分分 布布胆汁浓度小于血清浓度 青霉素 万古霉素 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟胆汁浓度等于血清浓度 氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星 磺胺甲噁唑胆汁浓度大于血清浓度 头孢西丁 头孢拉啶 头孢哌酮 环丙沙星 红霉素 克林霉素 多西环 素头孢曲松 美洛西林 哌拉西林 甲硝唑 利福平 四环素第二十九页，本课件共有61页 泌尿系感染常见病原菌及治疗药物选择常见病原菌：大肠杆菌常见病原菌：大肠杆菌 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 粪肠球菌粪肠球菌 腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌较严重时：肠杆菌属较严重时：肠杆菌属 不动杆菌属不动杆菌属 金黄色葡萄球
18、菌金黄色葡萄球菌 药物选择：1、大肠杆菌引起75-90%的社区获得性感染和不严重的泌尿系感染。2、葡萄球菌可引起5-20%年轻女性的泌尿系感染。3、其它肠杆菌属（克雷伯杆菌）、粪肠球菌也是常见的致病原。4、经泌尿系统排泄的抗菌药物：一、二、三代头孢菌素、氟喹诺酮类 磺胺类、万古霉素、阿莫西林、哌拉西林。5、抗菌谱可覆盖以上病原菌（G-）。错误选择药物案例：应用青霉素、克林霉素、阿奇霉素等。第三十页，本课件共有61页急性非复杂性尿路感染肠道杆菌尤其大肠杆菌肠球菌氟喹诺酮类静脉给药氨苄西林+庆大霉素头孢曲松哌拉西林/他唑巴坦疗程10-14天环丙沙星左氧氟沙星氧氟沙星疗程5-7天门诊住院第三十一页，
19、本课件共有61页复杂性尿路感染/留置导尿管肠杆菌科铜绿假单胞菌肠球菌少见金葡菌头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦疗程10-14天氨苄西林+庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸亚胺培南或美罗培南疗程2-3周推荐治疗方案备选方案第三十二页，本课件共有61页耐药性需考虑是否是耐药菌 1、耐药病原体流行情况/参考资料、依靠当地及医疗卫生单位病原学资料。2、个体化用药 3、病人来源：社区、养老院、医院 4、年龄、基础疾病、近期抗菌药物治疗、近期住院、侵袭性操作、晚发的医院感染等第三十三页，本课件共有61页不规范的抗菌药物给药方式不规范的抗菌药物治疗TMIC%40-50%Cmax/MIC8-10倍
20、耐药菌持续存在并传播临床显效细菌学治愈耐药菌传播细菌学治愈大多数临床治愈 症状体征消退缓慢并发症增加耐药菌产生敏感菌耐药菌第三十四页，本课件共有61页不规范的给药方式1、药物选择错误2、单次剂量不足或剂量过大 左氧氟沙星，一次0.2或0.3g，一日1次。克林霉素，一次1.8g，一日1次3、滴注方式错误 阿奇霉素、左氧氟沙星、亚胺培南西司他汀4、给药频次错误 哌拉西林他唑巴坦(4.5g qd)万古霉素(2.0g qd)5、疗程不足或疗程过长6、无留置针，短时间内用药第三十五页，本课件共有61页安全性需考虑特殊人群：老年人：氨基甙类，使用利尿剂时 婴幼儿：选择药物范围小、需按体重、月龄给药 孕妇：
21、考虑对胎儿的发育影响，选择仅作用于细菌细胞壁的药物。肝功能不全患者：需要减少用药剂量 肾功能不全患者：经肾脏排泄的药物，需根据肌酐清除率进行剂量调整。第三十六页，本课件共有61页1、喹诺酮类药物 左氧氟沙星（认知障碍、神经兴奋）莫西沙星（肝功能异常）2、亚胺培南/西司他汀 （一过性听力障碍、肾功能损害）3、氨基糖苷类+利尿剂 肾功能损害4、-内酰胺类 剥脱性皮炎、迟发变态发应导致死亡 第三十七页，本课件共有61页男性血清肌酐清除率男性血清肌酐清除率女性血清肌酐清除率女性血清肌酐清除率男性血清肌酐清除率男性血清肌酐清除率 x 0.85 （140-age）x 体重体重0.818 x 血清肌酐血清肌
22、酐(umol/L)第三十八页，本课件共有61页(三)、临床耐药问题的分析与对策抗菌药物过度使用不合理联合 不分层不遵循指南静脉用药过多延迟应用盲目更换抗菌药物不及时停药严重细菌耐药!无端增加医疗费用第三十九页，本课件共有61页社区获得性肺炎诊疗指南推荐用药青霉素类一代头孢菌素二代头孢菌素大环内酯类氟喹诺酮类三代头孢菌素酶抑制复合制剂碳青酶烯类氨基糖苷类青壮年青壮年无基础疾病无基础疾病老年老年CAPCAP有基础疾病有基础疾病住院则需静脉给药住院则需静脉给药住院住院ICUICU多联合用药多联合用药第四十页，本课件共有61页CAPCAP与与HAPHAP细菌学演变细菌学演变-抗生素选择性压力的体现抗生
23、素选择性压力的体现CAP48h48hHAP 早期70岁糖尿病患者且血糖控制不佳恶性肿瘤放、化疗中患者第五十三页，本课件共有61页严格控制类切口手术预防用药类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要 严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药。手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中应给予第 二剂。总预防用药时间一般不超过24小时，个别延长至48小时。第五十四页，本课件共有61页II类切口手术：清洁污染手术定义：上、下呼吸道，上、下消化道、泌尿生殖道手术。（如胆囊切除术、开放性骨折或创伤手术、剖宫产术）由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，
24、手术时可能污染手术野引起感染，因此需预防性应用抗菌药物。术前0.5-2h给药。剖宫产应在断脐后给药。术后48小时内停药。第五十五页，本课件共有61页III类切口手术：感染切口定义：术前已存在细菌性感染的手术。（腹腔脏器穿孔腹膜炎、肝脓肿、肺脓肿、气性坏疽）应治疗性应用抗菌药物。第五十六页，本课件共有61页3、常见手术预防用抗菌药物表第五十七页，本课件共有61页常见手术预防用抗菌药物一代头孢常用：头孢唑啉1-2g二代头孢常用：头孢呋辛1.5g三代头孢常用：头孢曲松1-2g抗厌氧菌常用：甲硝唑0.5g对头孢、青霉素类过敏者，可选克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染。可选氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时联合使用。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）检出率高时，在进行人工材料植入（心脏瓣膜置换、永久起博器置入、人工关节置换）时可选用万古霉素、去甲万古。第五十八页，本课件共有61页小结1.注意区分0III类切口2.注意有无预防用药适应症3.注意药物选择是否得当4.注意用药时机及疗程5.落实医嘱执行6.注意预防与治疗间的转变（病程、实验室指标）7.加强无菌操作的观念第五十九页，本课件共有61页合理使用 减少耐药加强管理 节约资源意识先行 从我做起第六十页，本课件共有61页感谢大家观看第六十一页，本课件共有61页