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1、关于免疫缺陷动物(2)第一页，本课件共有43页第一节第一节 实验动物免疫特点实验动物免疫特点n n免疫系统种系发生免疫系统种系发生免疫系统种系发生免疫系统种系发生nn 动物动物动物动物 细胞细胞细胞细胞 淋巴器官淋巴器官淋巴器官淋巴器官 免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应n n 分类分类分类分类 名称名称名称名称 淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞 浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞 胸腺胸腺胸腺胸腺 脾脏脾脏脾脏脾脏 细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫体液免疫体液免疫n n IgM IgG IgA IgE IgD IgM IgG IgA IgE IgDn n 圆口类圆口类圆口类圆口类 鳗鳗
2、鳗鳗 +-+-+-+-+-+-n n 鱼类鱼类鱼类鱼类 油鲛油鲛油鲛油鲛 +-+-+-+-+-+-n n 鲤鱼鲤鱼鲤鱼鲤鱼 +-+-+-+-n n 两栖类两栖类两栖类两栖类 蝾螈蝾螈蝾螈蝾螈 +-+-+-+-n n 青蛙青蛙青蛙青蛙 +-+-n n 爬行类爬行类爬行类爬行类 龟、蛇龟、蛇龟、蛇龟、蛇 +？+-+-n n 鸟类鸟类鸟类鸟类 鸡鸡鸡鸡 +-+-n n 哺乳类哺乳类哺乳类哺乳类 鼠、人鼠、人鼠、人鼠、人 +n n n n无脊椎动物仅为原始的细胞吞噬作用无脊椎动物仅为原始的细胞吞噬作用无脊椎动物仅为原始的细胞吞噬作用无脊椎动物仅为原始的细胞吞噬作用第二页，本课件共有43页n n抗体从母
3、体到幼体的传递抗体从母体到幼体的传递抗体从母体到幼体的传递抗体从母体到幼体的传递1 1、存在两种传递方式：、存在两种传递方式：、存在两种传递方式：、存在两种传递方式：出生前在胎盘、卵黄囊或羊膜内完成。出生前在胎盘、卵黄囊或羊膜内完成。出生前在胎盘、卵黄囊或羊膜内完成。出生前在胎盘、卵黄囊或羊膜内完成。出生后从初乳获得。出生后从初乳获得。出生后从初乳获得。出生后从初乳获得。动物动物动物动物 胎盘类型胎盘类型胎盘类型胎盘类型 转移途径转移途径转移途径转移途径 抗体转移抗体转移抗体转移抗体转移 转移时间转移时间转移时间转移时间 出生前出生前出生前出生前 出生后出生后出生后出生后 小鼠小鼠小鼠小鼠 血
4、性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜 肠肠肠肠（主要）（主要）（主要）（主要）卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊 +妊娠到妊娠到妊娠到妊娠到17d17d 大鼠大鼠大鼠大鼠 血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜 肠肠肠肠（主要）（主要）（主要）（主要）卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊 +妊娠到妊娠到妊娠到妊娠到20d20d 豚鼠豚鼠豚鼠豚鼠 血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜 卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊（主要）（主要）（主要）（主要）肠肠肠肠 +妊娠到妊娠到妊娠到妊娠到2d2d 兔兔兔兔 血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜 卵黄囊卵黄囊卵黄囊卵黄囊 +-+-妊娠到妊娠到妊娠到妊娠到15d15d 灵
5、长类灵长类灵长类灵长类 血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜血性绒毛膜 胎盘胎盘胎盘胎盘 +-+-妊娠到妊娠到妊娠到妊娠到3 3个月个月个月个月 犬犬犬犬 内皮绒毛膜内皮绒毛膜内皮绒毛膜内皮绒毛膜 肠肠肠肠 -+-+出生到出生到出生到出生到8d8d第三页，本课件共有43页2 2、IgEIgE和和和和IgAIgA在母子传递中不进入体液循环，在母子传递中不进入体液循环，在母子传递中不进入体液循环，在母子传递中不进入体液循环，IgMIgM只在出生后传递。只在出生后传递。只在出生后传递。只在出生后传递。3 3、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效价高于母、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效
6、价高于母、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效价高于母、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效价高于母体。体。体。体。4 4、大、小鼠、犬、猫、兔、猴，从妊娠期抗体开始向胎儿移行，、大、小鼠、犬、猫、兔、猴，从妊娠期抗体开始向胎儿移行，、大、小鼠、犬、猫、兔、猴，从妊娠期抗体开始向胎儿移行，、大、小鼠、犬、猫、兔、猴，从妊娠期抗体开始向胎儿移行，更多以母乳转移。更多以母乳转移。更多以母乳转移。更多以母乳转移。第四页，本课件共有43页一、小鼠一、小鼠一、小鼠一、小鼠能诱发速发型变态反应能诱发速发型变态反应能诱发速发型变态反应能诱发速发型变态反应,全身性过敏反应表现为循环性虚全身性过
7、敏反应表现为循环性虚全身性过敏反应表现为循环性虚全身性过敏反应表现为循环性虚脱，动物几小时内死亡。脱，动物几小时内死亡。脱，动物几小时内死亡。脱，动物几小时内死亡。小鼠小鼠小鼠小鼠IgEIgE、IgGIgG能使皮肤致敏，引起真皮过敏反应。能使皮肤致敏，引起真皮过敏反应。能使皮肤致敏，引起真皮过敏反应。能使皮肤致敏，引起真皮过敏反应。近交系小鼠的免疫反应多由常染色体上的免疫反应近交系小鼠的免疫反应多由常染色体上的免疫反应近交系小鼠的免疫反应多由常染色体上的免疫反应近交系小鼠的免疫反应多由常染色体上的免疫反应(immune response,Ir)immune response,Ir)基因控制，基
8、因控制，基因控制，基因控制，IrIr基因与基因与基因与基因与H-2(H-2(主要组织主要组织主要组织主要组织相容性位点相容性位点相容性位点相容性位点)相连接，与相连接，与相连接，与相连接，与T T细胞功能密切相关。细胞功能密切相关。细胞功能密切相关。细胞功能密切相关。IrIr基因具有常染色体显性特征，定位于基因具有常染色体显性特征，定位于基因具有常染色体显性特征，定位于基因具有常染色体显性特征，定位于MHCMHC区域，它决区域，它决区域，它决区域，它决定一个特定氨基酸聚合体是否能引起抗体的产生。定一个特定氨基酸聚合体是否能引起抗体的产生。定一个特定氨基酸聚合体是否能引起抗体的产生。定一个特定氨
9、基酸聚合体是否能引起抗体的产生。每一每一每一每一IrIr基因编码一个基因编码一个基因编码一个基因编码一个MHCMHC分子的一个特定等位形式。分子的一个特定等位形式。分子的一个特定等位形式。分子的一个特定等位形式。第五页，本课件共有43页二、大鼠二、大鼠蠕虫感染能诱发大量蠕虫感染能诱发大量蠕虫感染能诱发大量蠕虫感染能诱发大量IgEIgE抗体，但常规免疫只能使大鼠产生少量，抗体，但常规免疫只能使大鼠产生少量，抗体，但常规免疫只能使大鼠产生少量，抗体，但常规免疫只能使大鼠产生少量，且体内存在时间较短。且体内存在时间较短。且体内存在时间较短。且体内存在时间较短。大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传
10、背景、机体免疫状态大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传背景、机体免疫状态大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传背景、机体免疫状态大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传背景、机体免疫状态可影响发病率。可影响发病率。可影响发病率。可影响发病率。第六页，本课件共有43页三、豚鼠三、豚鼠三、豚鼠三、豚鼠豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变态反应，但与人有差别。态反应，但与人有差别。态反应，但与人有差别。态反应，但与人有差别。豚鼠有两
11、种变态反应抗体：豚鼠有两种变态反应抗体：豚鼠有两种变态反应抗体：豚鼠有两种变态反应抗体：IgG1IgG1和和和和IgG2IgG2。13131313系和系和系和系和2 2 2 2系迟发型变态反应能力不同。系迟发型变态反应能力不同。系迟发型变态反应能力不同。系迟发型变态反应能力不同。13131313系和系和系和系和2 2 2 2系对特异性抗原产生的免疫反应不同。系对特异性抗原产生的免疫反应不同。系对特异性抗原产生的免疫反应不同。系对特异性抗原产生的免疫反应不同。第七页，本课件共有43页四、兔四、兔兔用于制备高效价、特异性强的免疫血清，但因品种、个体不同而兔用于制备高效价、特异性强的免疫血清，但因品
12、种、个体不同而兔用于制备高效价、特异性强的免疫血清，但因品种、个体不同而兔用于制备高效价、特异性强的免疫血清，但因品种、个体不同而产生不同效价的抗体。产生不同效价的抗体。产生不同效价的抗体。产生不同效价的抗体。IgMIgM增强增强增强增强IgEIgE的形成，的形成，的形成，的形成，IgGIgG抑制抑制抑制抑制IgEIgE的生成。的生成。的生成。的生成。IgEIgE与与与与IgGIgG引起过敏引起过敏引起过敏引起过敏反应征状相似。反应征状相似。反应征状相似。反应征状相似。肠道淋巴组织由派伊尔氏淋巴集结、圆囊和阑尾构成。肠道淋巴组织由派伊尔氏淋巴集结、圆囊和阑尾构成。肠道淋巴组织由派伊尔氏淋巴集结
13、、圆囊和阑尾构成。肠道淋巴组织由派伊尔氏淋巴集结、圆囊和阑尾构成。第八页，本课件共有43页五、犬五、犬五、犬五、犬在犬花粉病和蠕虫感染中，由在犬花粉病和蠕虫感染中，由在犬花粉病和蠕虫感染中，由在犬花粉病和蠕虫感染中，由IgEIgE介导。介导。介导。介导。新生犬初次免疫抗体全为新生犬初次免疫抗体全为新生犬初次免疫抗体全为新生犬初次免疫抗体全为IgMIgM，再次免疫能产生与成年犬相，再次免疫能产生与成年犬相，再次免疫能产生与成年犬相，再次免疫能产生与成年犬相同的同的同的同的IgMIgM、IgGIgG。BeagleBeagleBeagleBeagle犬的循环犬的循环犬的循环犬的循环T T T T淋巴
14、细胞对淋巴细胞对淋巴细胞对淋巴细胞对PHAPHAPHAPHA的反应随年龄而变化，高的反应随年龄而变化，高的反应随年龄而变化，高的反应随年龄而变化，高峰在峰在峰在峰在6Ws-6Ws6Ws-6Ws。第九页，本课件共有43页六、猪六、猪六、猪六、猪初乳中主要为初乳中主要为初乳中主要为初乳中主要为IgGIgG，其次为，其次为，其次为，其次为IgAIgA。猪猪猪猪IgAIgA与人有交叉反应。与人有交叉反应。与人有交叉反应。与人有交叉反应。肠道固有层含有分泌肠道固有层含有分泌肠道固有层含有分泌肠道固有层含有分泌IgAIgA的浆细胞。的浆细胞。的浆细胞。的浆细胞。第十页，本课件共有43页七、羊七、羊七、羊七
15、、羊初乳与常乳中主要免疫球蛋白为初乳与常乳中主要免疫球蛋白为初乳与常乳中主要免疫球蛋白为初乳与常乳中主要免疫球蛋白为IG1IG1IG1IG1。山羊是制备山羊是制备山羊是制备山羊是制备IGIGIGIG的良好动物。的良好动物。的良好动物。的良好动物。绵羊红细胞用于补体结合反应。绵羊红细胞用于补体结合反应。绵羊红细胞用于补体结合反应。绵羊红细胞用于补体结合反应。第十一页，本课件共有43页八、猴八、猴八、猴八、猴新大陆猴无新大陆猴无新大陆猴无新大陆猴无IgAIgA。旧大陆猴有旧大陆猴有旧大陆猴有旧大陆猴有IgEIgE。新大陆狨猴有免疫耐受。新大陆狨猴有免疫耐受。新大陆狨猴有免疫耐受。新大陆狨猴有免疫耐
16、受。第十二页，本课件共有43页第二节第二节 实验动物的免疫基因系统实验动物的免疫基因系统一、小鼠移植抗原一、小鼠移植抗原一、小鼠移植抗原一、小鼠移植抗原 George SnellGeorge Snell采用近交系，通过分析移植肿瘤和其他组织的采用近交系，通过分析移植肿瘤和其他组织的采用近交系，通过分析移植肿瘤和其他组织的采用近交系，通过分析移植肿瘤和其他组织的排斥反应首先发现排斥反应首先发现排斥反应首先发现排斥反应首先发现H-2H-2。2020年后，年后，年后，年后，Baruj BenacerrafBaruj Benacerraf提出不同近交系对简单多肽抗原提出不同近交系对简单多肽抗原提出不同
17、近交系对简单多肽抗原提出不同近交系对简单多肽抗原的应答中产生抗体，控制这类免疫应答的基因称为的应答中产生抗体，控制这类免疫应答的基因称为的应答中产生抗体，控制这类免疫应答的基因称为的应答中产生抗体，控制这类免疫应答的基因称为IrIr基因基因基因基因（immune response geneimmune response gene）该基因定位于）该基因定位于）该基因定位于）该基因定位于MHCMHC区域，区域，区域，区域，第十三页，本课件共有43页1 1 1 1、小鼠、小鼠、小鼠、小鼠H-2H-2H-2H-2符号表示符号表示符号表示符号表示 近交系小鼠近交系小鼠近交系小鼠近交系小鼠H-2H-2H-
18、2H-2等位基因采用小写字母。等位基因采用小写字母。等位基因采用小写字母。等位基因采用小写字母。与小鼠移植排斥反应有关的两个最重要的与小鼠移植排斥反应有关的两个最重要的与小鼠移植排斥反应有关的两个最重要的与小鼠移植排斥反应有关的两个最重要的H-2H-2H-2H-2基因座是基因座是基因座是基因座是H-2KH-2KH-2KH-2K和和和和H-2DH-2DH-2DH-2D。K K K K基因首先发现于基因首先发现于基因首先发现于基因首先发现于MHCMHCMHCMHC标示为标示为标示为标示为k k k k的种系；的种系；的种系；的种系；D D D D基因发现于基因发现于基因发现于基因发现于MHCMHC
19、MHCMHC标标标标示为示为示为示为d d d d的种系。故在的种系。故在的种系。故在的种系。故在k k k k型型型型MHCMHCMHCMHC的种系中，其的种系中，其的种系中，其的种系中，其k k k k等位基因被称为等位基因被称为等位基因被称为等位基因被称为K K K Kk k k k，亦简称为，亦简称为，亦简称为，亦简称为H-2H-2H-2H-2k k k k；而在；而在；而在；而在MHCMHCMHCMHC为为为为d d d d的种系中被称为的种系中被称为的种系中被称为的种系中被称为K K K Kd d d d，亦简称为，亦简称为，亦简称为，亦简称为H-2H-2H-2H-2d d d d
20、。K K K K、D D D D、L L L L三个位点均为三个位点均为三个位点均为三个位点均为MHCMHCMHCMHC的的的的I I I I类基因。类基因。类基因。类基因。第十四页，本课件共有43页2 2、小鼠小鼠H-2抗原的分布密度抗原的分布密度 脾脏为最高；脾脏为最高；脾脏为最高；脾脏为最高；其次为肝、淋巴结、胸腺；其次为肝、淋巴结、胸腺；其次为肝、淋巴结、胸腺；其次为肝、淋巴结、胸腺；再次，以肺、肾上腺、肾脏的顺序递减。再次，以肺、肾上腺、肾脏的顺序递减。再次，以肺、肾上腺、肾脏的顺序递减。再次，以肺、肾上腺、肾脏的顺序递减。第十五页，本课件共有43页3 3、近交系和杂交小鼠异体移植的
21、一般规律近交系和杂交小鼠异体移植的一般规律近交系和杂交小鼠异体移植的一般规律近交系和杂交小鼠异体移植的一般规律由此可见，由此可见，MHC基因产物是基因共显性表达的结果。基因产物是基因共显性表达的结果。第十六页，本课件共有43页三、小鼠单倍型三、小鼠单倍型1、MHC单倍型单倍型 单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的MHCMHC等位基因。等位基因。等位基因。等位基因。不同的重组株在不同的重组株在不同的重组株在不同的重组株在H-2H-2内的一些基因位点具有不同的等位基因，内的一
22、些基因位点具有不同的等位基因，内的一些基因位点具有不同的等位基因，内的一些基因位点具有不同的等位基因，即即即即H-2H-2单体型不同。单体型不同。单体型不同。单体型不同。H-2 H-2单倍型不同，免疫反应有明显差异。单倍型不同，免疫反应有明显差异。单倍型不同，免疫反应有明显差异。单倍型不同，免疫反应有明显差异。所有杂合子个体均有两个所有杂合子个体均有两个所有杂合子个体均有两个所有杂合子个体均有两个MHCMHC单倍型，近交系小鼠只有一个单倍单倍型，近交系小鼠只有一个单倍单倍型，近交系小鼠只有一个单倍单倍型，近交系小鼠只有一个单倍型。型。型。型。第十七页，本课件共有43页常用近交系小鼠常用近交系小
23、鼠常用近交系小鼠常用近交系小鼠H-2H-2复合体的单倍型复合体的单倍型复合体的单倍型复合体的单倍型第十八页，本课件共有43页2 2、MHCMHC重组体重组体重组体重组体在在在在MHCMHC系统中可发生基因重组。系统中可发生基因重组。系统中可发生基因重组。系统中可发生基因重组。重组体等位基因的命名可按产生重组体的原始近交系小鼠重组体等位基因的命名可按产生重组体的原始近交系小鼠重组体等位基因的命名可按产生重组体的原始近交系小鼠重组体等位基因的命名可按产生重组体的原始近交系小鼠而定。而定。而定。而定。选用不同单倍体小鼠，对特定抗原应答性反应进行研究，发选用不同单倍体小鼠，对特定抗原应答性反应进行研究
24、，发选用不同单倍体小鼠，对特定抗原应答性反应进行研究，发选用不同单倍体小鼠，对特定抗原应答性反应进行研究，发现小鼠有类似针对合成分枝多肽现小鼠有类似针对合成分枝多肽现小鼠有类似针对合成分枝多肽现小鼠有类似针对合成分枝多肽(T,G)-A-L(T,G)-A-L抗原的基因抗原的基因抗原的基因抗原的基因(Ir-1)(Ir-1)与与与与MHCMHC存在着连锁关系存在着连锁关系存在着连锁关系存在着连锁关系 第十九页，本课件共有43页H-2H-2重组体的单倍型重组体的单倍型重组体的单倍型重组体的单倍型 第二十页，本课件共有43页第三节第三节 免疫缺陷动物的分类免疫缺陷动物的分类n n免疫缺陷动物（免疫缺陷动
25、物（免疫缺陷动物（免疫缺陷动物（immunodeficient animalimmunodeficient animal）:指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫免疫系统组成成分缺陷指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫免疫系统组成成分缺陷指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫免疫系统组成成分缺陷指由于先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫免疫系统组成成分缺陷的动物。的动物。的动物。的动物。n n先天性免疫缺陷动物：先天性免疫缺陷动物：先天性免疫缺陷动物：先天性免疫缺陷动物：1)1)T T淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物
26、：淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠（裸小鼠（裸小鼠（裸小鼠（nude micenude mice）、裸大鼠）、裸大鼠）、裸大鼠）、裸大鼠(nude rat)(nude rat)。2)2)B B淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：性连锁免疫缺陷小鼠（性连锁免疫缺陷小鼠（性连锁免疫缺陷小鼠（性连锁免疫缺陷小鼠（CBA/NCBA/N）。）。）。）。3)3)NKNK淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：淋巴细胞功能缺陷动物：BeigeBeige小鼠。小鼠。小鼠。小鼠。4)4)联合免疫缺陷动物：联合免疫缺陷动物：联合免疫缺陷动物
27、：联合免疫缺陷动物：严重联合免疫缺陷小鼠严重联合免疫缺陷小鼠严重联合免疫缺陷小鼠严重联合免疫缺陷小鼠(SCID mice)(SCID mice)、虫蛙小鼠、虫蛙小鼠、虫蛙小鼠、虫蛙小鼠(motheaten mice)(motheaten mice)。5)5)其它免疫缺陷动物：其它免疫缺陷动物：其它免疫缺陷动物：其它免疫缺陷动物：显性半肢畸形小鼠显性半肢畸形小鼠显性半肢畸形小鼠显性半肢畸形小鼠(dominant hemimelia mice)(dominant hemimelia mice)。第二十一页，本课件共有43页n n获得性免疫缺陷动物：获得性免疫缺陷动物：获得性免疫缺陷动物：获得性免疫
28、缺陷动物：1)1)小鼠小鼠小鼠小鼠AIDSAIDS模型：模型：模型：模型：SCIDSCID小鼠小鼠小鼠小鼠AIDSAIDS模型、模型、模型、模型、AIDSAIDS的转基因小鼠。的转基因小鼠。的转基因小鼠。的转基因小鼠。2)2)猴猴猴猴AIDSAIDS模型：模型：模型：模型：反转录病毒诱发、反转录病毒诱发、反转录病毒诱发、反转录病毒诱发、SIVSIV诱发。诱发。诱发。诱发。3)3)有蹄动物慢病毒感染。有蹄动物慢病毒感染。有蹄动物慢病毒感染。有蹄动物慢病毒感染。4)4)黑猩猩黑猩猩黑猩猩黑猩猩HIVHIV感染。感染。感染。感染。第二十二页，本课件共有43页第四节第四节 T淋巴细胞功能缺陷动物 一、
29、一、一、一、裸小鼠（裸小鼠（裸小鼠（裸小鼠（nude micenude mice）：）：）：）：即先天性无胸腺裸小鼠，由即先天性无胸腺裸小鼠，由即先天性无胸腺裸小鼠，由即先天性无胸腺裸小鼠，由1111号染色体上号染色体上号染色体上号染色体上nunu隐性基隐性基隐性基隐性基因突变导致。因突变导致。因突变导致。因突变导致。该基因已回交到不同品系，包括：该基因已回交到不同品系，包括：该基因已回交到不同品系，包括：该基因已回交到不同品系，包括：NIH-NIH-nu/nunu/nu、BALB/c-nu/nu BALB/c-nu/nu、C3H-nu/nu C3H-nu/nu、C57BL/6-nu/nuC5
30、7BL/6-nu/nu。被毛生长异常，呈裸体外表。被毛生长异常，呈裸体外表。被毛生长异常，呈裸体外表。被毛生长异常，呈裸体外表。无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮，不能使无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮，不能使无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮，不能使无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮，不能使T-cellT-cell正常分化，导致细胞免疫力低下。幼龄鼠有残存的未分化的正常分化，导致细胞免疫力低下。幼龄鼠有残存的未分化的正常分化，导致细胞免疫力低下。幼龄鼠有残存的未分化的正常分化，导致细胞免疫力低下。幼龄鼠有残存的未分化的上皮细胞。上皮细胞。上皮细胞。上皮细胞。第二十三页，本课件共有43页B
31、B细胞功能正常，细胞功能正常，细胞功能正常，细胞功能正常，NKNK细胞活力增强。细胞活力增强。细胞活力增强。细胞活力增强。繁育能力差，乳腺发育缺损，以雄性纯合子与雌性杂繁育能力差，乳腺发育缺损，以雄性纯合子与雌性杂繁育能力差，乳腺发育缺损，以雄性纯合子与雌性杂繁育能力差，乳腺发育缺损，以雄性纯合子与雌性杂合子繁育。合子繁育。合子繁育。合子繁育。T T细胞缺陷可通过移植成熟细胞缺陷可通过移植成熟细胞缺陷可通过移植成熟细胞缺陷可通过移植成熟T T细胞、胸腺细胞或正常胸腺细胞、胸腺细胞或正常胸腺细胞、胸腺细胞或正常胸腺细胞、胸腺细胞或正常胸腺上皮得到校正。上皮得到校正。上皮得到校正。上皮得到校正。第
32、二十四页，本课件共有43页二、裸大鼠二、裸大鼠二、裸大鼠二、裸大鼠(nude rat)(nude rat)：基因符号为基因符号为基因符号为基因符号为rnurnu，一般特征似裸小鼠。，一般特征似裸小鼠。，一般特征似裸小鼠。，一般特征似裸小鼠。发育迟缓，体重为正常大鼠的发育迟缓，体重为正常大鼠的发育迟缓，体重为正常大鼠的发育迟缓，体重为正常大鼠的70%70%。裸大鼠较裸小鼠对多种传染病更敏感。裸大鼠较裸小鼠对多种传染病更敏感。裸大鼠较裸小鼠对多种传染病更敏感。裸大鼠较裸小鼠对多种传染病更敏感。比裸小鼠更强壮、寿命更长。比裸小鼠更强壮、寿命更长。比裸小鼠更强壮、寿命更长。比裸小鼠更强壮、寿命更长。体
33、型较大，对大范围的外科手术方法较有利。体型较大，对大范围的外科手术方法较有利。体型较大，对大范围的外科手术方法较有利。体型较大，对大范围的外科手术方法较有利。第二十五页，本课件共有43页三、裸鼠的肿瘤学特性三、裸鼠的肿瘤学特性三、裸鼠的肿瘤学特性三、裸鼠的肿瘤学特性1.1.人类肿瘤的裸鼠移植人类肿瘤的裸鼠移植人类肿瘤的裸鼠移植人类肿瘤的裸鼠移植1)1)人癌组织（手术标本）移植：人癌组织（手术标本）移植：人癌组织（手术标本）移植：人癌组织（手术标本）移植：a.a.手术标本移植成功率手术标本移植成功率手术标本移植成功率手术标本移植成功率28.3%28.3%，其中，其中，其中，其中复发性肿瘤复发性肿
34、瘤复发性肿瘤复发性肿瘤50%50%，转移性肿瘤转移性肿瘤转移性肿瘤转移性肿瘤38.5%38.5%，原发瘤原发瘤原发瘤原发瘤20.5%20.5%。b.b.黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤和和和和结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌移植成功率最高，移植成功率最高，移植成功率最高，移植成功率最高，乳腺乳腺乳腺乳腺和和和和淋巴网状淋巴网状淋巴网状淋巴网状内皮细胞肿瘤内皮细胞肿瘤内皮细胞肿瘤内皮细胞肿瘤成功率低。成功率低。成功率低。成功率低。c.c.女性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤和和和和结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌生长最快，生长最快，生长最快，生长最快，胚胎性和骨的胚胎性和骨的胚胎性和
35、骨的胚胎性和骨的肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤生长慢。生长慢。生长慢。生长慢。2)2)肿瘤细胞株移植：肿瘤细胞株移植：肿瘤细胞株移植：肿瘤细胞株移植：a.a.肿瘤细胞株移植成功率高于人癌手术标本。肿瘤细胞株移植成功率高于人癌手术标本。肿瘤细胞株移植成功率高于人癌手术标本。肿瘤细胞株移植成功率高于人癌手术标本。第二十六页，本课件共有43页2.2.宿主和肿瘤特性对裸鼠移植瘤生长的影响宿主和肿瘤特性对裸鼠移植瘤生长的影响宿主和肿瘤特性对裸鼠移植瘤生长的影响宿主和肿瘤特性对裸鼠移植瘤生长的影响1)1)裸鼠遗传背景：裸鼠遗传背景对肿瘤生长有一定影响。裸鼠遗传背景：裸鼠遗传背景对肿瘤生长有一定影响。裸鼠遗传背景：裸鼠遗
36、传背景对肿瘤生长有一定影响。裸鼠遗传背景：裸鼠遗传背景对肿瘤生长有一定影响。2)2)移植部位和途径：移植部位和途径：移植部位和途径：移植部位和途径：a.a.皮下移植易于观察肿瘤生长状况，部位多在皮下移植易于观察肿瘤生长状况，部位多在皮下移植易于观察肿瘤生长状况，部位多在皮下移植易于观察肿瘤生长状况，部位多在背部靠头部皮背部靠头部皮背部靠头部皮背部靠头部皮下下下下，或，或，或，或腋下腋下腋下腋下（因其血管丰富，利于肿瘤生长，且不影响动物（因其血管丰富，利于肿瘤生长，且不影响动物（因其血管丰富，利于肿瘤生长，且不影响动物（因其血管丰富，利于肿瘤生长，且不影响动物的活动）。的活动）。的活动）。的活动
37、）。b.b.移植部位和途径可影响移植瘤的生物学特性：移植部位和途径可影响移植瘤的生物学特性：移植部位和途径可影响移植瘤的生物学特性：移植部位和途径可影响移植瘤的生物学特性：皮下接种皮下接种皮下接种皮下接种一般不发生肿瘤浸润和转移；一般不发生肿瘤浸润和转移；一般不发生肿瘤浸润和转移；一般不发生肿瘤浸润和转移；腹腔内接种腹腔内接种腹腔内接种腹腔内接种则显示癌细胞则显示癌细胞则显示癌细胞则显示癌细胞恶性行为。恶性行为。恶性行为。恶性行为。第二十七页，本课件共有43页3)3)人为改变裸鼠免疫功能：人为改变裸鼠免疫功能：人为改变裸鼠免疫功能：人为改变裸鼠免疫功能：a.a.采用采用采用采用免疫抑制免疫抑制
38、免疫抑制免疫抑制、放射照射放射照射放射照射放射照射可提高移植瘤成功率，包括难可提高移植瘤成功率，包括难可提高移植瘤成功率，包括难可提高移植瘤成功率，包括难以移植成功的肿瘤。以移植成功的肿瘤。以移植成功的肿瘤。以移植成功的肿瘤。4)4)人类肿瘤细胞的本身特征：人类肿瘤细胞的本身特征：人类肿瘤细胞的本身特征：人类肿瘤细胞的本身特征：a.a.分化程度分化程度分化程度分化程度低移植成功率高，低移植成功率高，低移植成功率高，低移植成功率高，恶性程度恶性程度恶性程度恶性程度与移植成功率呈与移植成功率呈与移植成功率呈与移植成功率呈正相关。正相关。正相关。正相关。5)5)激素和宿主性别的影响：激素和宿主性别的
39、影响：激素和宿主性别的影响：激素和宿主性别的影响：a.a.激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、子宫、肺及骨的肿瘤，激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、子宫、肺及骨的肿瘤，激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、子宫、肺及骨的肿瘤，激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、子宫、肺及骨的肿瘤，在裸鼠中最难成功。在裸鼠中最难成功。在裸鼠中最难成功。在裸鼠中最难成功。b.b.裸鼠的裸鼠的裸鼠的裸鼠的性别性别性别性别和和和和激素水平激素水平激素水平激素水平直接影响裸鼠移植瘤。直接影响裸鼠移植瘤。直接影响裸鼠移植瘤。直接影响裸鼠移植瘤。第二十八页，本课件共有43页3.3.裸鼠移植瘤组织学特征及稳定性裸鼠移植瘤组织学特征及稳定性裸鼠移植瘤组织学特征及稳定
40、性裸鼠移植瘤组织学特征及稳定性1)1)人癌在裸鼠体内形成移植瘤后，仍保留原发肿瘤的一人癌在裸鼠体内形成移植瘤后，仍保留原发肿瘤的一人癌在裸鼠体内形成移植瘤后，仍保留原发肿瘤的一人癌在裸鼠体内形成移植瘤后，仍保留原发肿瘤的一般特点。如：般特点。如：般特点。如：般特点。如：病理组织结构病理组织结构病理组织结构病理组织结构、超微结构超微结构超微结构超微结构、染色体特征染色体特征染色体特征染色体特征、肿瘤标记物肿瘤标记物肿瘤标记物肿瘤标记物等。等。等。等。2)2)部分人类肿瘤移植后，表现一个或几个肿瘤细胞亚群部分人类肿瘤移植后，表现一个或几个肿瘤细胞亚群部分人类肿瘤移植后，表现一个或几个肿瘤细胞亚群部
41、分人类肿瘤移植后，表现一个或几个肿瘤细胞亚群的选择性生长，造成起源于同一原发瘤的细胞在生物的选择性生长，造成起源于同一原发瘤的细胞在生物的选择性生长，造成起源于同一原发瘤的细胞在生物的选择性生长，造成起源于同一原发瘤的细胞在生物学性状表现一定的学性状表现一定的学性状表现一定的学性状表现一定的异质性异质性异质性异质性；且出现于裸鼠移植中的肿瘤细；且出现于裸鼠移植中的肿瘤细；且出现于裸鼠移植中的肿瘤细；且出现于裸鼠移植中的肿瘤细胞亚群也不一定都能在人体原发肿瘤中发现。胞亚群也不一定都能在人体原发肿瘤中发现。胞亚群也不一定都能在人体原发肿瘤中发现。胞亚群也不一定都能在人体原发肿瘤中发现。第二十九页，
42、本课件共有43页4.4.宿主对移植瘤的反应和间质改变宿主对移植瘤的反应和间质改变宿主对移植瘤的反应和间质改变宿主对移植瘤的反应和间质改变1)1)恶性肿瘤作为细胞悬液或组织块移植到宿主裸鼠恶性肿瘤作为细胞悬液或组织块移植到宿主裸鼠恶性肿瘤作为细胞悬液或组织块移植到宿主裸鼠恶性肿瘤作为细胞悬液或组织块移植到宿主裸鼠,宿宿宿宿主与肿瘤相互作用，间质反应随之发生，由主与肿瘤相互作用，间质反应随之发生，由主与肿瘤相互作用，间质反应随之发生，由主与肿瘤相互作用，间质反应随之发生，由宿主产生宿主产生宿主产生宿主产生新的移植瘤间质新的移植瘤间质新的移植瘤间质新的移植瘤间质，如血管床、纤维架。，如血管床、纤维架
43、。，如血管床、纤维架。，如血管床、纤维架。2)2)间质改变引起癌细胞分化程度的差异，分化程度改变间质改变引起癌细胞分化程度的差异，分化程度改变间质改变引起癌细胞分化程度的差异，分化程度改变间质改变引起癌细胞分化程度的差异，分化程度改变多发生于裸鼠第一次传代。多发生于裸鼠第一次传代。多发生于裸鼠第一次传代。多发生于裸鼠第一次传代。第三十页，本课件共有43页5.5.移植瘤的转移移植瘤的转移移植瘤的转移移植瘤的转移1)1)肿瘤分化程度：肿瘤分化程度：肿瘤分化程度：肿瘤分化程度：肿瘤分化程度越低，浸润转移越明显，转移肿瘤分化程度越低，浸润转移越明显，转移肿瘤分化程度越低，浸润转移越明显，转移肿瘤分化程
44、度越低，浸润转移越明显，转移发生越早。发生越早。发生越早。发生越早。2)2)接种途径与部位接种途径与部位接种途径与部位接种途径与部位：腹腔接种一般转移率高于皮下，常：腹腔接种一般转移率高于皮下，常：腹腔接种一般转移率高于皮下，常：腹腔接种一般转移率高于皮下，常位接种转移更接近于原肿瘤在人体内转移的情况。位接种转移更接近于原肿瘤在人体内转移的情况。位接种转移更接近于原肿瘤在人体内转移的情况。位接种转移更接近于原肿瘤在人体内转移的情况。3)3)环境因素：环境因素：环境因素：环境因素：SPFSPF环境中带瘤裸鼠淋巴结比普通环境转移环境中带瘤裸鼠淋巴结比普通环境转移环境中带瘤裸鼠淋巴结比普通环境转移环
45、境中带瘤裸鼠淋巴结比普通环境转移率高、转移快。率高、转移快。率高、转移快。率高、转移快。4)4)宿主状态：宿主状态：宿主状态：宿主状态：遗传背景、周龄、饲养条件及免疫状态直接影遗传背景、周龄、饲养条件及免疫状态直接影遗传背景、周龄、饲养条件及免疫状态直接影遗传背景、周龄、饲养条件及免疫状态直接影响肿瘤转移的发生。响肿瘤转移的发生。响肿瘤转移的发生。响肿瘤转移的发生。第三十一页，本课件共有43页第五节第五节 联合免疫缺陷动物联合免疫缺陷动物一、严重联合免疫缺陷小鼠一、严重联合免疫缺陷小鼠一、严重联合免疫缺陷小鼠一、严重联合免疫缺陷小鼠(CB17-(CB17-PrkdcPrkdcscidscid/
46、J/J，或，或，或，或BALB/c scid)BALB/c scid)1983 1983年由美国年由美国年由美国年由美国Fox chaseFox chase癌症中心于癌症中心于癌症中心于癌症中心于C.B-17IcrC.B-17Icr近交系中发现，突变近交系中发现，突变近交系中发现，突变近交系中发现，突变基因基因基因基因scidscid位于位于位于位于1616号染色体。号染色体。号染色体。号染色体。1)1)该突变基因造成编码该突变基因造成编码该突变基因造成编码该突变基因造成编码IgIg重链和重链和重链和重链和TCRTCR的基因重排异常，抑制的基因重排异常，抑制的基因重排异常，抑制的基因重排异常，
47、抑制B-cellB-cell和和和和T-T-cellcell前体的正常分化。前体的正常分化。前体的正常分化。前体的正常分化。2)2)CB-17IcrCB-17Icr为携带来自为携带来自为携带来自为携带来自C57BL/kaC57BL/ka小鼠的免疫球蛋白重链小鼠的免疫球蛋白重链小鼠的免疫球蛋白重链小鼠的免疫球蛋白重链Igh-1bIgh-1b等等等等位基因的位基因的位基因的位基因的 BALB/cAnIcr BALB/cAnIcr的同源近交系。的同源近交系。的同源近交系。的同源近交系。第三十二页，本课件共有43页3)3)纯合子血清中无免疫球蛋白，淋巴结、胸腺变小，缺乏体液、纯合子血清中无免疫球蛋白，
48、淋巴结、胸腺变小，缺乏体液、纯合子血清中无免疫球蛋白，淋巴结、胸腺变小，缺乏体液、纯合子血清中无免疫球蛋白，淋巴结、胸腺变小，缺乏体液、细胞免疫功能。饲养于细胞免疫功能。饲养于细胞免疫功能。饲养于细胞免疫功能。饲养于SPFSPF环境中。环境中。环境中。环境中。4)4)SCIDSCID小鼠的渗漏现象，小鼠小鼠的渗漏现象，小鼠小鼠的渗漏现象，小鼠小鼠的渗漏现象，小鼠1g1g血清中免疫球蛋白高于血清中免疫球蛋白高于血清中免疫球蛋白高于血清中免疫球蛋白高于1 1 g/mlg/ml即为即为即为即为“渗漏渗漏渗漏渗漏”。5)5)在严格的在严格的在严格的在严格的SPFSPF环境中，环境中，环境中，环境中，S
49、CIDSCID小鼠可存活小鼠可存活小鼠可存活小鼠可存活1 1年以上年以上年以上年以上 第三十三页，本课件共有43页二、二、二、二、scid-huscid-hu小鼠小鼠小鼠小鼠 通过移植人免疫组织或免疫细胞，可使通过移植人免疫组织或免疫细胞，可使通过移植人免疫组织或免疫细胞，可使通过移植人免疫组织或免疫细胞，可使SCIDSCID小鼠具有人类部分免疫系统，小鼠具有人类部分免疫系统，小鼠具有人类部分免疫系统，小鼠具有人类部分免疫系统，称为称为称为称为SCID-huSCID-hu小鼠。小鼠。小鼠。小鼠。1.SCID-hu1.SCID-hu免疫重建的机制免疫重建的机制免疫重建的机制免疫重建的机制:SCI
50、DSCID小鼠体内小鼠体内小鼠体内小鼠体内T T、B B细胞自身不能分化成特异性淋巴细胞，但小鼠体内细胞自身不能分化成特异性淋巴细胞，但小鼠体内细胞自身不能分化成特异性淋巴细胞，但小鼠体内细胞自身不能分化成特异性淋巴细胞，但小鼠体内淋巴细胞分化的微环境正常，能接受人体正常组织的移植成为嵌合体淋巴细胞分化的微环境正常，能接受人体正常组织的移植成为嵌合体淋巴细胞分化的微环境正常，能接受人体正常组织的移植成为嵌合体淋巴细胞分化的微环境正常，能接受人体正常组织的移植成为嵌合体小鼠。小鼠。小鼠。小鼠。19881988年年年年MosierMosier首次将人外周血淋巴细胞及人胎肝移植于首次将人外周血淋巴细