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1、多多发性骨髓瘤性骨髓瘤肾功能功能损伤管理管理内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播MM患者肾损伤的概况伴肾损伤的MM患者的治疗选择伴肾损伤的MM患者的药物剂量调整内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播多发性骨髓瘤概述u多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性疾病u主要侵润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常u骨髓瘤肾病是MM最常见和严重的并发症40%左右肾脏受累12%-20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播免疫球蛋白u
2、B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白u由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播轻链蛋白u免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有kapaa或lamda链的抗体分子u正常人血清免疫球蛋白kappa链：lamda链约2:1uMM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生比例发生改变，产生过多的游离轻链及本周蛋白（Bence Jones Protein BJP）引起肾损害u不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不
3、同肾损害 IgA型较IgG型更易发生肾功能损害，可能是IgA以lamda链相对较多，而IgG型以kappa链较多，lamda链对肾脏损害程度更大2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播骨髓瘤肾损害发病机制2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播骨髓瘤肾损害发病机制2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播骨髓瘤肾损害发病机制2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播骨髓瘤肾损害发病机制2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级Ac
4、ta Haematol.2011;126(3):163-8.分级描述GFRml/min/1.73 m21肾损伤伴GFR正常或升高902肾损伤伴GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295肾衰15或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病肾功能损伤的分级GFR：肾小球滤过率内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播伴肾损伤的MM患者，总生存时间显著更短PLoS One.2014;9(7):e101819.总生存（OS）瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播MM患者发生RI的风险因素恶性浆细胞病
5、患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征Biomed Res Int.2014;2014:167125.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播主要内容MM患者肾损伤的概况伴肾损伤的MM患者的治疗选择伴肾损伤的MM患者的药物剂量调整内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播2023/2/28内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播可用于肾损
6、伤MM患者的药物选择用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用Expert Opin Pharmacother.2013;14(11):1477-95.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播随着新药引入，重中度RI患者总生存得到改善重度肾损伤Ann Oncol.2014;25(1):195-200.中度肾损伤内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好eGFR60 ml/min，持续（2个月）u部分肾缓解(renalPR)：eGFR从15 ml/min30-59 ml/minu微小肾缓解(renalMR)：eGFR从基线6 个月
7、P=0.028N=133内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高Leukemia.2013;27(2):423-9.硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松）沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺）来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来那度胺）P=0.011P=0.032肾功能改善
8、的患者（%）不同新药对MM患者肾功能损伤的逆转程度N=133内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（renalPR）的可能性来那度胺1沙利度胺2.36(0.8686.405)P=0.092硼替佐米4.25(1.313.94)P=0.0170.1 0.5 1 2 4 8 16预后因素OR(95%CI)POR(95%CI)可能性更高可能性更低Leukemia.2013;27(2):423-9.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高硼替佐米治疗后肾损伤（RI）
9、逆转率RI 逆转率：1685%;中位 41%a 依据新的慢性肾脏疾病分类;B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下;c肌酐水平普遍降低;d GFR正常化;e 摆脱透析依赖.Acta Haematol.2011;126(3):163-8.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。总生存OS2年估计OS：组1：77.3%组2：63.8%P=0.1882年估计缓解时间：组1：50.6%组2：42.1%P=1.000组 1(n=42)(Scr 2 mg/
10、dL)组 2(n=30)(Scr 2 mg/dL)缓解时间Chin J Cancer Res.2013;25(2):155-60.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播硼替佐米用于移植MM患者治疗：HOVON-65/GMMG-HD4试验PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松随机分组(n=827)VAD3PAD3CAD+G-CSF干细胞采集HDM(200 mg/m2)RIC allo-SCTVD沙利度胺维持治疗50 mg/d,2 年硼替佐米维持治疗1.3mg/m2/2w，2年Haematologica.2014;99(1)148-54.基线血清肌酐BLC
11、2 mg/dL，n=746BLC2 mg/dL，n=81内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播对于肾损伤患者，PAD组生存预后显著优于VADPFSOS3年PFS：BLC2 mg/dL：VAD vs PAD=16%vs 48%(P=0.004)BLC2 mg/dL：VAD vs PAD=43%vs 48%(P=0.023)3年OS：BLC2 mg/dL：VAD vs PAD=34%vs 74%(P0.001)BLC2 mg/dL：VAD vs PAD=79%vs 79%Haematologica.2014;99(1)148-54.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播硼替
12、佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究治疗时间273 天治疗时间280 天1.3 mg/m2 静脉推注第 1,4,8,11 天,3周一疗程 8 疗程1.3 mg/m2 静脉推注第 1,8,15,22 天,5周一疗程4 疗程3 疗程5 疗程40 mg 口服 第1-4,9-12,17-20天,5周一疗程 40 mg 口服 第 1-4天,4周一疗程 诱导维持按照1:1的比例随机分组万珂地塞米松n=333n=336地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗669例复发或难治性MM患者N Engl J Med 2005;352:2487-98.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传
13、播APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后 III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响肌酐清除率（ml/min）所有患者8050ORR(CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR(月)1.4 1.6 0.7 1.4 1.2 1.4 1.4 TTP(月)6.2 4.2 5.6 4.96.2 6.3 6.2OS(月)29.8 22 22.8 22.830.0 NE30.0肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存Leukaemia.20
14、08;22:842-9.内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用u硼替佐米对肾细胞的“保护”作用仍有待确定1NF-B在蛋白尿患者的肾小管细胞激活，其活性抑制在肾小球肾炎实验模型中显著降低炎症和纤维化。硼替佐米对NF-B活性有潜在抑制作用硼替佐米诱导肾小管细胞的存活信号；降低胱抑素-C（RI的敏感标记物）水平u临床试验2：14名管型肾病患者，接受硼替佐米（6个月）和血浆置换（8天）治疗。其中7名为新诊断MM，其余为复发MM。3个月时FLC降低96.5%1.Leuk Res.2010;34(10):1395-7.2.N Engl J Med.20
15、11;364(24):2365-6.sFLC：血清游离轻链接受硼替佐米和血浆置换的MM患者的肾衰标记物（sFLC）变化内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播主要内容MM患者肾损伤的概况伴肾损伤的MM患者的治疗选择伴肾损伤的MM患者的药物剂量调整内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播治疗肾损伤MM患者时的药物剂量调整方案Expert Opin Pharmacother.2013;14(11):1477-95.用于治疗肾功能不全的MM患者的药物剂量调整方案CrCl 60 ml/minCrCl 30-59 ml/minCrCl 15-29 ml/minCrCl 15 ml/m
16、in透析患者地塞米松多种剂量不需调整不需调整不需调整不需调整马法兰口服马法兰：0.15-0.25 mg/kg/d用4-7天；大剂量马法兰200 mg/m2口服马法兰：减量25%(0.11-0.19 mg/kg/d用 4-7 天大剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量25%(0.11-0.19 mg/kg/d用 4-7 天大剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量50%(0.0175-0.125 mg/kg/d用 4-7 天)大剂量马法兰140mg/m2口服马法兰：减量50%(0.0175-0.125 mg/kg/d用 4-7 天)大剂量马法兰140mg/m2硼替佐米1.3 mg/m2 第
17、1,4,8,11天或每周1次方案不需调整不需调整不需调整不需调整沙利度胺50-200 mg/d不需调整不需调整不需调整不需调整来那度胺25 mg/d10 mg/d,如果没有毒性反应出现可增加到15 mg/d15 mg 隔日1次,可调整为10 mg/d5 mg/d5 mg/d内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播总结u肾损伤是MM的主要并发症之一，严重影响患者的生存期u随着新药的引入，肾损伤患者的生存期得到了很大改善u大量临床试验表明，硼替佐米治疗新诊断/复发/难治性MM患者的疗效，不会受肾损伤影响u硼替佐米治疗肾损伤患者，达到主要肾缓解的比例和速度，显著优于IMiDsu硼替佐米在不同程度肾损伤患者中使用，不需要进行剂量调整，使用方便谢谢