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1、多发性骨髓瘤肾功能损伤的管理2022/10/2第一页，讲稿共二十七页哦多发性骨髓瘤概述u多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性疾病u主要侵润骨髓和软组织，能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常u骨髓瘤肾病是MM最常见和严重的并发症40%左右肾脏受累12%-20%的情况下发展为急性肾功能衰竭（ARF）约10%的患者需要血液透析（HD）2022/10/2第二页，讲稿共二十七页哦免疫球蛋白uB细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白u由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构2022/10/2第三页，讲稿共二十七页哦2022/10/2第四页，讲稿共二十
2、七页哦轻链蛋白u免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有kapaa或lamda链的抗体分子u正常人血清免疫球蛋白kappa链：lamda链约2:1uMM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（HC）和轻链（LC）的产生比例发生改变，产生过多的游离轻链及本周蛋白（Bence Jones Protein BJP）引起肾损害u不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害 IgA型较IgG型更易发生肾功能损害，可能是IgA以lamda链相对较多，而IgG型以kappa链较多，lamda链对肾脏损害程度更大2022/10/2第五页，讲稿共二十七页哦骨髓瘤肾损害发病机制2022/10/2第六页，
3、讲稿共二十七页哦骨髓瘤肾损害发病机制2022/10/2第七页，讲稿共二十七页哦骨髓瘤肾损害发病机制2022/10/2第八页，讲稿共二十七页哦骨髓瘤肾损害发病机制2022/10/2第九页，讲稿共二十七页哦根据肾小球滤过率肾功能损伤的分级Acta Haematol.2011;126(3):163-8.分级描述GFRml/min/1.73 m21肾损伤伴GFR正常或升高902肾损伤伴GFR轻度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295肾衰15或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病肾功能损伤的分级GFR：肾小球滤过率第十页，讲稿共二十七页哦伴肾损伤的MM患者，总生存时间
4、显著更短PLoS One.2014;9(7):e101819.总生存（OS）瑞典2000-2011年治疗症状性MM患者的OS第十一页，讲稿共二十七页哦MM患者发生RI的风险因素恶性浆细胞病患者发生急性肾损伤（AKI）和急性肾小管坏死（ATN）的主要危险因素（1）合并症：慢性肾脏疾病、糖尿病、衰老、高血压、心血管疾病（2）消耗（例如，脱水等）（3）高钙血症（4）高尿酸血症（5）反复碘化造影剂（6）非甾体类抗炎药（7）利尿剂（8）氨基糖苷类（9）高粘滞综合征Biomed Res Int.2014;2014:167125.第十二页，讲稿共二十七页哦主要内容MM患者肾损伤的概况伴肾损伤的MM患者的治疗
5、选择伴肾损伤的MM患者的药物剂量调整第十三页，讲稿共二十七页哦2022/10/2第十四页，讲稿共二十七页哦可用于肾损伤MM患者的药物选择用于MM治疗的药物及它们在肾功能不全患者中的使用Expert Opin Pharmacother.2013;14(11):1477-95.第十五页，讲稿共二十七页哦随着新药引入，重中度RI患者总生存得到改善重度肾损伤Ann Oncol.2014;25(1):195-200.中度肾损伤第十六页，讲稿共二十七页哦无论有无RI，硼替佐米治疗MM缓解程度最好eGFR60 ml/min，持续（2个月）部分肾缓解(renalPR)：eGFR从15 ml/min30-59
6、ml/min微小肾缓解(renalMR)：eGFR从基线6 个月P=0.028N=133第十八页，讲稿共二十七页哦硼替佐米治疗MM伴RI患者，肾缓解程度更高Leukemia.2013;27(2):423-9.u硼替佐米为基础的方案：VD（硼替佐米-地塞米松）、VTD（硼替佐米-沙利度胺-地塞米松）、VCD（硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松）u沙利度胺为基础的方案：TD（沙利度胺-地塞米松）、CTD（环磷酰胺-沙利度胺-地塞米松）、T-VAD（沙利度胺-长春新碱-阿霉素-地塞米松）、MPT（马法兰-泼尼松-沙利度胺）u来那度胺为基础的方案：Rd（来那度胺-小剂量地塞米松）、MPR（马法兰-泼尼松-来
7、那度胺）P=0.011P=0.032肾功能改善的患者（%）不同新药对MM患者肾功能损伤的逆转程度N=133第十九页，讲稿共二十七页哦硼替佐米达到主要肾缓解的可能性是来那度胺的4倍多因素分析，新药治疗达到主要肾缓解（renalPR）的可能性来那度胺1沙利度胺2.36(0.8686.405)P=0.092硼替佐米4.25(1.313.94)P=0.0170.1 0.5 1 2 4 8 16预后因素OR(95%CI)POR(95%CI)可能性更高可能性更低Leukemia.2013;27(2):423-9.第二十页，讲稿共二十七页哦多项研究证实：硼替佐米治疗RI逆转率高硼替佐米治疗后肾损伤（RI）逆
8、转率RI 逆转率：1685%;中位 41%a 依据新的慢性肾脏疾病分类;B 肌酐水平持续下降在1.5mg/dl以下;c肌酐水平普遍降低;d GFR正常化;e 摆脱透析依赖.Acta Haematol.2011;126(3):163-8.第二十一页，讲稿共二十七页哦BTD治疗新诊断MM：疗效不受RI影响BTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松72名新诊断MM患者，根据RI分成2组，分别接受BTD治疗8疗程。总生存OS2年估计OS：组1：77.3%组2：63.8%P=0.1882年估计缓解时间：组1：50.6%组2：42.1%P=1.000u组 1(n=42)(Scr 2 mg/dL)u组 2(n=3
9、0)(Scr 2 mg/dL)缓解时间Chin J Cancer Res.2013;25(2):155-60.第二十二页，讲稿共二十七页哦硼替佐米用于移植MM患者治疗：HOVON-65/GMMG-HD4试验PAD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：长春新碱-阿霉素-地塞米松随机分组(n=827)VAD3PAD3CAD+G-CSF干细胞采集HDM(200 mg/m2)RIC allo-SCTVD沙利度胺维持治疗50 mg/d,2 年硼替佐米维持治疗1.3mg/m2/2w，2年Haematologica.2014;99(1)148-54.基线血清肌酐BLC2 mg/dL，n=746BLC2 mg/
10、dL，n=81第二十三页，讲稿共二十七页哦对于肾损伤患者，PAD组生存预后显著优于VADPFSOS3年PFS：uBLC2 mg/dL：VAD vs PAD=16%vs 48%(P=0.004)uBLC2 mg/dL：VAD vs PAD=43%vs 48%(P=0.023)3年OS：uBLC2 mg/dL：VAD vs PAD=34%vs 74%(P0.001)uBLC2 mg/dL：VAD vs PAD=79%vs 79%Haematologica.2014;99(1)148-54.第二十四页，讲稿共二十七页哦硼替佐米治疗复发/难治性MM患者：APEX研究治疗时间273 天治疗时间280 天
11、1.3 mg/m2 静脉推注第 1,4,8,11 天,3周一疗程 8 疗程1.3 mg/m2 静脉推注第 1,8,15,22 天,5周一疗程4 疗程3 疗程5 疗程40 mg 口服 第1-4,9-12,17-20天,5周一疗程 40 mg 口服 第 1-4天,4周一疗程 诱导维持按照1:1的比例随机分组万珂地塞米松n=333n=336地塞米松治疗组中出现疾病进展的患者换用万珂单药治疗669例复发或难治性MM患者N Engl J Med 2005;352:2487-98.第二十五页，讲稿共二十七页哦APEX 研究亚组：硼替佐米可以克服RI的不良预后 III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示，
12、硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响肌酐清除率（ml/min）所有患者8050ORR(CR+PR)38%47%37%40%40%36%38%CR6%09%7%8%4%6%PR32%47%28%33%32%31%32%TTR(月)1.4 1.6 0.7 1.4 1.2 1.4 1.4 TTP(月)6.2 4.2 5.6 4.96.2 6.3 6.2OS(月)29.8 22 22.8 22.830.0 NE30.0肾功能亚组：硼替佐米治疗患者的缓解率、至进展时间和总生存Leukaemia.2008;22:842-9.第二十六页，讲稿共二十七页哦除抗瘤作用，硼替佐米可能也有降低FLC作用硼替佐
13、米对肾细胞的“保护”作用仍有待确定1NF-B在蛋白尿患者的肾小管细胞激活，其活性抑制在肾小球肾炎实验模型中显著降低炎症和纤维化。硼替佐米对NF-B活性有潜在抑制作用硼替佐米诱导肾小管细胞的存活信号；降低胱抑素-C（RI的敏感标记物）水平u临床试验2：14名管型肾病患者，接受硼替佐米（6个月）和血浆置换（8天）治疗。其中7名为新诊断MM，其余为复发MM。3个月时FLC降低96.5%1.Leuk Res.2010;34(10):1395-7.2.N Engl J Med.2011;364(24):2365-6.sFLC：血清游离轻链接受硼替佐米和血浆置换的MM患者的肾衰标记物（sFLC）变化第二十七页，讲稿共二十七页哦