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1、2019年5月15日非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）汇报人：李医生04定义及流行病学临床特征及实验室检查诊断与评估NAFLD的治疗010203目录CONTENTS04定义及流行病学01修订背景及目的非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）根据国内外近期指南和国内现有工作基础，组织内分泌、糖尿病 和消化肝病等多个学科专家,对中华医学会内分泌学分会非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识第一版进行修订1旨在进一步提高内分泌代谢专业临床医师对NAFLD的诊治水平。早期识别糖尿病高危人群，及时评估糖尿病患者是 否存在NAFLD以及进展程度，对防治糖尿病和各种多代谢疾病的发生
2、以及控制糖尿病并发症的进展具有重要临床意义2非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪沉积，包括从单纯的肝脂 肪变性（NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,以致一部分最终发展为肝硬化，甚至演变为肝细胞癌（HCC）定义非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）流行现状和危害目前，NAFLD全球及亚洲人群患病率约为25%A我国NAFLD患病率也不容乐观，因检测方法不同，中国成人NAFLD患病率约为6%27%,NAFLD 发病率为34 91 例 1000人-1 年-1BNAFLD患病率的上升与中心性肥胖、2型糖尿病、代谢综合征（MS）患病率上
3、升相一致CYOUNOSSI ZM,KOENIG AB,ABDELATIF D,et al.Global epidemiology of nonalcoholic fatty Liver disease-meta-analytic assessment of prevalence,incidence,and outcomes J.Hepatology,2016,64(1):73-84.流行现状和危害大多数学者已经将其作 为MS的组分之一，或MS在肝脏的表现，而胰岛素抵抗（IR）是其主要的危险因素0102NAFLD与MS及糖代谢异常/2型糖 尿病密切伴随，在已诊断的2型糖尿病患者中，NAFLD的患
4、病 率约为57%80%03NAFLD不仅与糖尿病紧密伴随，而且可以预测2型糖尿病和CVD的发生04应当重视从非糖尿病NAFLD患者中筛查糖代谢异常，从 已诊断的糖尿病人群中筛查NAFLD,并同时评估NASH程度和肝病进展05NAFLD增加心血管疾病（CVD）、慢性肾病、骨质疏松和结肠癌风险，与血清维生素D水平、血清尿酸水平、多囊卵巢综合征具有相关性ANGULO P.Medical progress-Nonalcoholic fatty liver disease J.N Engl J Med,2002,346(16):1221-1231.临床特征和实验室检查02NAFLD的诊断临床特征和实验室
5、检查ALT和AST可轻度升高，通常在 正常上限1.5 2倍。没有其他原因可以解释的肝酶轻度异常 可以考虑NAFLD的诊断。肝酶升高至正常上限2 3倍，强烈 提示NASH33肝酶学检查全胃肠外营养、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、甲 状腺1.1.1功能减退、脂肪萎缩症、性腺功能减退等伴随全身疾病的继发性脂肪性肝病糖皮质激素、合成雌激素、三苯氣胺、氨 碘酮、丙戊酸钠、奥氮平等除外服用可能导致脂肪肝的药物病毒性肝炎、自身免疫性肝 炎、乳糜泻、肝豆状核变性、a-1抗胰蛋白酶缺乏等慢性肝病 以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病排除引起 NAFLD或肝酶升高的其他肝病男性饮酒折合乙醇量 30 g/d（210 g
6、/周），女性 20 g/d（140 g/周）30计算方法：乙醇的摄入 量（g）=体积（ml）x酒精度数（）x0.8饮酒量可无症状。部分可出现乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体 征，常伴有超重/肥胖，可以伴有内分泌代谢疾病和MS其他组分表现临床特征非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的诊断影像学检查腹部超声检查根据亚太地区NAFLD诊疗指南，经腹部超声检查具备以下异常表现2项以上者可诊断为脂肪肝：p（a）肝脏近场回声增强，远场回声减弱p（b）肝脏实质回声致密，强于肾脏实质p（c）肝内血管和胆道结构显示不清CT检查磁共振影像检查定性诊断WONG VW,CHAN W
7、K,CHITTURI S,et al.Asia-Pacific Working Party on Non-alcoholic Fatty Liver Disease guidelines 2017-Part 1:Definition,risk factors and assessment J.J Gastroenterol Hepatol,2018,33(1):70-85.NAFLD的诊断影像学检查1H磁共振波谱分析CH magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）目前,H-MRS已作为无创定量肝脏脂肪含量的“金标准”应用于临床研究标准化超声定量肝脏脂肪含量方
8、法适合于无条件购置仪器的基层单位进行肝脏脂肪含量的筛查FibroScan或FibroToch检查CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，可以区 分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变MRI实时弹性成像（MRE）定量诊断曾静，孙婉璐，陈光榆，等.FibroTouch与FibroScan肝脏硬度 和脂肪定量检测效能的比较J.中华肝脏病杂志，2016,24(9):652-658.NAFLD的诊断肝活检病理诊断肝活组织病理检查是目前区分单纯性脂肪肝和NASH的唯一可靠方法镜下肝细胞大泡性或以混合性为主的脂肪变性面积5%是病理学诊断NAFLD的必要条件依据肝组织脂肪变性是否伴有炎症反应和纤维化,NAFLD可分为p单
9、纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化KLEINER DE,BRUNT EM,van NATTA M,et al.Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease J.Hepatology,2005,41(6):1313-1321.NAFLD的诊断肝活检病理诊断单纯脂肪变性（大泡性为主）脂肪变性合并肝小叶或门管区（汇管区）炎症，但不伴有气球样变性脂肪变性合并气球样变性，但不伴有肝小叶或门管区炎症单纯性脂肪肝KLEINER DE,BRUNT EM.Nonalc
10、oholic fatty liver disease:pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical researchJ.Semin Liver Dis,2012,32:3-13.NAFLD的诊断肝活检病理诊断主要表现为肝细胞脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性NASH的其他组织学特征包括门管区炎症、多形核白细胞浸润、Mallory小体、凋亡小体、巨大线粒体等，但不是诊断NASH所必需 NASHEuropean Association for the Study of the Liver(EASL),European Associatio
11、n for the Study of Diabetes(EASD),European Association for the Study of Obesity(EASO).EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease J.J Hepatol,2016,64(6):1388-1402.NAFLD的诊断肝活检病理诊断主要表现为肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化,大体为小结节性肝硬化根据纤维间隔有无界面性肝炎，分为活动性和静止性 NA
12、SH相关肝硬化非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的诊断肝活检病理诊断国内外大多数指南推荐按照美国国立卫生研究院 NASH临床研究网病理工作组指南常规进行 NAFLD 活动度积分(NAS)评定和肝纤维化评分，用于 NASH 严重程度分级NAS 评分系统由 3 个部分组成，总分0 8 分美国的一项吡格列酮或维生素 E 与安慰剂随机对照研究(PIVENS 研究)进一步优化了对 NASH 的诊断，当 NAS=4 时，并且组织学表现同时存在脂肪样变性、小叶内炎症、气球样变性时，可归为 NASH。肝纤维化评分单独分为 5 级(F0 F4)，对应评分 0 4 分NAS 评分系统多用
13、于临床研究指南推荐KLEINER DE,BRUNT EM.Nonalcoholic fatty liver disease:pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical researchJ.Semin Liver Dis,2012,32:3-13.NAS 介于 3 4 分定义为 NASH 可能NAS 3 分定义为非 NASHNAS 4 分定义为 NASHelit脂肪变性脂肪变性(S0 S0 3 3 分分)气球样变气球样变性性(B0(B0 2 2 分分)肝小叶炎症肝小叶炎症(LI0 LI0 3 3 分分)NAFLD的诊断肝活检病理诊断
14、欧洲肝病学会（EASL）、欧洲糖尿病研究学会（EASD）、欧洲肥胖研究学会（EASO）联合发布的NAFLD临床实践指南，推荐将肝脂肪变性、活动度、纤维化评分系统（SAF）用于 NASH严重程度分级SAF评分系统包括SAF评分系统中只要组织学表现同时存在脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性，即可归为NASHSAF评分系统多 用于临床诊断与评估指南推荐European Association for the Study of the Liver(EASL),European Association for the Study of Diabetes(EASD),European Association
15、 for the Study of Obesity(EASO).EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease J.J Hepatol,2016,64(6):1388-1402.纤维化（F04分）脂肪变性（S03分）活动度（A04分），肝小叶炎症02分和气球样变性02分的算术和总分0 11分NAFLD的诊断肝活检病理诊断NAFLD 的临床诊断通常无需肝活组织检查证实建议在以下几种情况可以进行肝活组织检查 临床诊断 NASH 和进展性纤维化的高危
16、 NAFLD 人群(NASH 和进展性纤维化的高危险因素包括:合并 MS 以及 NAFLD 纤维化评分(*NFS 0 676，LSM 9 6，*NFS=1 675+0 037 年龄(岁)+0 094 BMI(kg/m2)+1 13 是否空腹血糖受损或糖尿病(是=1，否=0)+0 99AST/ALT 比值 0 013 血 小 板(109/L)0.66 血白蛋白(g/dl)临床疑诊 NAFLD 但需要排除合并其他慢性肝病和明确脂肪肝病因的患者用于临床研究44ANGULO P,HUI JM,MARCHESINI G,et al.The NAFLD fibrosis score:A noninvasi
17、ve system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD J.Hepatology,2007,45(4):846-854.NAFLD的诊断肝活检病理诊断NAFLD 工作定义为:肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可以解释和(或)有 MS 相关组分的患者出现不明原因的血清 ALT和(或)AST、GGT 持续增高半年以上减重和改善 I 后，异常肝酶谱和脂肪肝影像学改善或恢复正常者可以明确 NAFLD 的诊断 NASH工作定义FARRELL GC，CHITTURIS，LAU GK，et al Guidelines
18、for the assessment and management of non alcoholic fatty liver disease in the Asia Pacific region:executive summaryJ J Gastroenterol Hepatol，2007，22(6):775 777NAFLD的诊断生物标志物血浆细胞角蛋白 18(CK 18)片段与NASH 有很好的相关性，可以较好地预测 NAFLD 患者中 NASH患病情况，但目前缺乏商品化的检测，尚未建立诊断阈值1其他生物标记物如脂联素、瘦素、抵抗素、胃促生长素、成纤维细胞生长因子 21 和视黄醇结合蛋白
19、4，在一定程度上可以反映 NASH 的存在，但尚不能作为诊断指标2ANGULO P，HUI JM，MACHESINI G，et al The NAFLD fibro_x0002_sis score:A noninvasive system that identifies liver fibrosis in pa_x0002_tients with NAFLDJ Hepatology，2007，45(4):846 854NAFLD的诊断基因分型PNPLA3 I148M、TM6SF2E167K 突变个体肝脏脂肪含量更高、NASH 发病风险增加1目前基因分型主要用于临床研究2ANSTEE QM，TA
20、GHE G，DAY CP Progression of NAFLD to diabetes mellitus，cardiovascular disease or cirrhosisJ Nat ev Gastroenterol Hepatol，2013，10(6):330 344诊断与评估03NAFLD 相关代谢紊乱的诊断与评估 糖代谢异常的评估2 型糖尿病患者脂肪肝/NASH 评估MS 评估无糖尿病病史的 NAFLD 患者应筛查糖尿病及糖代谢异常，同步测定胰岛素水平，评估 I 状态对已经诊断的糖尿病患者应常规进行 NAFLD 筛查与评估对已经诊断的糖尿病患者应常规进行 NAFLD 筛查与评估根
21、据 2005 年国际糖尿病联盟(IDF)提出的 MS 定义进行 MS 诊断对 NAFLD 患者应该常规测定体重指数、腰围、血压、血糖、血脂谱等以评估 MS 和各个组分代谢紊乱的评估非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD 相关代谢紊乱的诊断与评估多囊卵巢综合征皮质醇增多症肾上腺皮质功能减退甲状腺功能减退垂体前叶功能减退等是否伴随其他内分泌疾病的评估非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD 相关代谢紊乱的诊断与评估CVD 是 NAFLD 患者的首要死亡原因应对 NAFLD 患者进行心血管相关危险因素进行评估p如心电图和(或)颈动脉内中膜厚度(IMT)等测定
22、，有条件可以测定C 反应蛋白和其他相关的脂肪因子p可用 Framingham 危险评分p结合年龄、吸烟史、动脉粥样硬化和心脑血管病变家族史以及 MS 各组分情况对NAFLD患者CVD风险评估非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗04 NAFLD的治疗生活方式建议 NAFLD 患者进行中等程度运动锻炼p推荐快步走运动方式，运 动 时 间 每 周 不 少 于 150min研究表明，中等强度运动干预中止 1 年后仍能继续降低肝脏脂肪含量、腹型肥胖和血压运动非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗生活方式限制热卡饮食(建议 25 kcalkg1d1
23、)将目前饮食减少 500 kcal/d减少含果糖食物和饮料摄入目前尚不推荐生酮饮食用于 NAFLD 患者控制饮食非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗生活方式对于超重和肥胖患者，最初 6 个月以内减轻目前体重的 5%10%减轻体重目标非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗避免使用引起肝损伤或引起脂肪肝的药物非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物对伴肝酶增高、MS、2 型糖尿病合并NAFLD 患者、肝活组织病理证实为 NASH 和病程呈慢性进展者，可合理选用一下1 2 种药物作为辅助治疗p多烯磷脂酰胆碱 p双
24、环醇p甘草酸制剂p水飞蓟素(宾)pS 腺苷蛋氨酸p还原型谷胱甘肽一般的用药原则：p连续 3 个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗 3 6 个月，然后逐渐减量停药保肝抗炎药物非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物胰岛素增敏剂可能是治疗 NAFLD 最有前景的药物p目前已经陆续报道应用噻唑烷二酮(TZDs)类药物治疗NAFLD 的随机对照研究p吡格列酮可以降低肝脏脂肪含量和肝酶水平，改善糖脂代谢紊乱，改善 NAFLD 组织学特征、延缓肝纤维化进展p二甲双胍作为胰岛素增敏剂是 2 型糖尿病的基础用药，但是对 NASH 的组织学改变呈中性结果胰岛素增敏剂类非酒精性脂肪性
25、肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物胰升糖素样肽 1(GLP 1)受体激动剂可以改善 NAFLD 患者肝脏脂肪含量及炎症，但样本量太小，值得进一步研究钠 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂治疗 NAFLD/NASH 尚处于临床试验阶段其他降糖药物非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物维生素 E(533 mg/d)可以降低 NASH 患者肝酶水平，改善肝脏组织学，使部分 NASH 得到缓解，被欧美和日本指南推荐用于不伴糖尿病的NASH患者一项 300mg/d维生素 E治疗NASH的随机双盲安慰剂对照多中心临床研究正在我国进行(https
26、:/clinicaltrials gov)维生素 E非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物对伴糖代谢异常的 NAFLD 患者，在生活方式干预的基础上，加用小檗碱可使患者肝脏脂肪含量比单纯生活方式干预组降低 52%(P=0.008)还可降低患者的体重，改善血脂谱、增加胰岛素敏感性，并且具有良好的耐受性小檗碱治疗前后经病理评估 NASH 的随机双盲对照临床研究正在进行中(ClinicalTri_x0002_als gov ID:NCT03198572)小檗碱(黄连素)非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD的治疗药物胆汁酸 FX 激动剂奥贝胆酸可
27、以改善 NASH 患者肝脏纤维化程度，但其降低HDL C水平、升高 LDL c水平，以及长期用药的有效性和安全性有待进一步研究目前正在进行 2 3 期临床研究的药物有:CC2/CC5 途径双抑制剂 Cenicriviroc，非胆汁酸 FX 激动剂 LJN 425、PPA/双重激动剂 Elafibranor 以及益生菌制剂等目前在研药物非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）随访、评估和长期管理非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识（第二版）NAFLD 一旦诊断，根据病情程度，制定相应的治疗方案实施之后应该进行定期评估p建议对无糖尿病病史的 NAFLD 患者进行 2 型糖尿病筛查，定期评估体重、腰围、体重指数、血糖、血脂、血压、肝功能，及肝脏超声检查p对合并糖尿病的 NAFLD患者，除代谢及肝脏脂肪含量评估外，应同时评估糖尿病并发症、CVD 风险以及肝脏炎症和纤维化程度p对于达到 NAFLD肝活组织检查适应证的患者推荐进行肝活组织病理学检查，并与肝病、消化疾病、营养学、运动医学专业的医生共同讨论制订诊疗方案THANKS