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1、会计学1药物的化学结构与药代动力学药物的化学结构与药代动力学一、前言一、前言药物药物药物药物-机体相互作用机体相互作用机体相互作用机体相互作用药代动力学性质的重要性药代动力学性质的重要性药代动力学性质的重要性药代动力学性质的重要性对药代动力学性质的要求对药代动力学性质的要求对药代动力学性质的要求对药代动力学性质的要求第1页/共55页药物药物-机体相互作用机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、一方面是药物对机体的作用，产生药效、一方面是药物对机体的作用，产生药效、一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作毒性或副作用，表现为药物的药理作毒性或副作用，表现为药物
2、的药理作毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结用或毒理作用，决定于特定的化学结用或毒理作用，决定于特定的化学结用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。构，具有较强的结构特异性。构，具有较强的结构特异性。构，具有较强的结构特异性。另一方面是机体对药物的作用：吸收、另一方面是机体对药物的作用：吸收、另一方面是机体对药物的作用：吸收、另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物分布，生物转化和排泄，表现为药物分布，生物转化和排泄，表现为药物分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。主要取决于药物的药代动力学性质。主要取决于药物
3、的药代动力学性质。主要取决于药物的药代动力学性质。主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药的溶解性、脂水分配系数、电荷等药的溶解性、脂水分配系数、电荷等药的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性物分子整体的理化性质，结构特异性物分子整体的理化性质，结构特异性物分子整体的理化性质，结构特异性不强。不强。不强。不强。第2页/共55页药代动力学性质的重要药代动力学性质的重要性性 随着药物化学的发展及人类健康随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特
4、别是市场前景，个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。要具备良好的药代动力学性质。肽类药物就是最典型的例子。肽类药物就是最典型的例子。一般来说，体内的许多生物活性肽一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。但是，体内不稳定，口服无效。第3页/共55页对药代动力学性质的要对药代动力学性质的要求求给药方便给药方便给药方便给药方便:口服有效口服有效口服有效口服有效,一次或两次一次或两次一次或两次一次或两次/日日日日(消炎镇痛消炎镇痛消炎镇痛消
5、炎镇痛 药、抗高血压药物、抗菌药常用药）药、抗高血压药物、抗菌药常用药）药、抗高血压药物、抗菌药常用药）药、抗高血压药物、抗菌药常用药）靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药 与抗高血压药物的合用与抗高血压药物的合用与抗高血压药物的合用与抗高血压
6、药物的合用长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。抗病毒药。抗病毒药。抗病毒药。无蓄积无蓄积无蓄积无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径如果药物或其代谢物不能通过有效途径如果药物或其代谢物不能通过有效途径如果药物或其代谢物不能通过有效途径 排出体外排出体外排出体外排出体外,会在体内蓄积会在体内蓄积会在体内蓄积会在体内蓄积,产生毒性产生毒性产生毒性产生毒性.第4页/共55页二、基本概念二、基本概念药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药代动力学参
7、数药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数第5页/共55页三个时相三个时相 为为为为了了了了表表表表述述述述的的的的方方方方便便便便，常常常常把把把把体体体体内内内内过过过过程程程程分分分分为为为为三三三三个个个个时时时时相：相：相：相：药药药药剂剂剂剂相相相相：片片片片剂剂剂剂或或或或胶胶胶胶囊囊囊囊崩崩崩崩解解解解、溶溶溶溶出出出出，成成成成为为为为可可可可被被被被吸吸吸吸收收收收 的形式。药剂学研究内容。的形式。药剂学研究内容。的形式。药剂学研究内容。的形式。药剂学研究内容。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力相：药物吸收、分布、代谢
8、与排泄。药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。药代动力学研究内容。药代动力学研究内容。药代动力学研究内容。药代动力学研究内容。药药药药效效效效相相相相：药药药药物物物物与与与与作作作作用用用用靶靶靶靶点点点点相相相相互互互互作作作作用用用用，通通通通过过过过刺刺刺刺激激激激和和和和放放放放大大大大，引引引引发发发发一一一一系系系系列列列列的的的的生生生生物物物物化化化化学学学学和和和和生生生生物物物物物物物物理理理理变变变变化化化化，导导导导致致致致宏宏宏宏观观观观上上上上可可可可以以以以观观观观察察察察到到到到的的的的活活活活性性性性或或或或毒毒毒毒性性性性。药药药药理学或毒理学研究内容。
9、理学或毒理学研究内容。理学或毒理学研究内容。理学或毒理学研究内容。第6页/共55页 三个时相依次发生，但是可能三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程是另一部分还在释放和吸收的过程中。特别是药代动力相和药效相一中。特别是药代动力相和药效相一般同时存在。般同时存在。第7页/共55页药物的体内过程药物的体内过程ADMEADMEADMEADME：Asorption,Distribution,Metablism,Asorption,Distribution,Metab
10、lism,Asorption,Distribution,Metablism,Asorption,Distribution,Metablism,Excretion Excretion Excretion Excretion 吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部 位口腔、胃、肠吸收，进入血液。位口腔、胃、肠吸收，进入血液。位口腔、胃、肠吸收，进入血液。位口腔、胃、肠吸收，进入血液。分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作分布：进入血液的
11、药物进入作用部位，产生治疗作分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作 用或毒副作用。用或毒副作用。用或毒副作用。用或毒副作用。代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系 列氧化还原反应发生生物转化。列氧化还原反应发生生物转化。列氧化还原反应发生生物转化。列氧化还原反应发生生物转化。排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或排泄：药物或代谢物经肾（尿）或胆汁（粪）或 呼吸排泄。
12、呼吸排泄。呼吸排泄。呼吸排泄。第8页/共55页药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数药代动力学参数吸吸 收收 溶溶出出度度：药药物物分分子子在在消消化化道道中中溶解的程度溶解的程度生物利用度：药物吸收的程度生物利用度：药物吸收的程度绝对生物利用度绝对生物利用度最大血药浓度最大血药浓度达峰时间达峰时间第9页/共55页分分 布布由由由由于于于于体体体体内内内内环环环环境境境境的的的的非非非非均均均均一一一一性性性性（血血血血液液液液、组组组组织织织织），导导导导致致致致药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度变变变变化化化化的的的的速速速速度度度度不不不不同同同同。隔隔隔隔室室室室(compartme
13、nt)(compartment)(compartment)(compartment)：同同同同一一一一隔隔隔隔室室室室药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度的的的的变变变变化化化化速速速速度度度度相相相相同同同同，均均均均相相相相。一一一一室室室室模模模模型型型型：药药药药物物物物进进进进入入入入血血血血液液液液迅迅迅迅速速速速分分分分布布布布全全全全身身身身，并并并并不不不不断断断断被被被被清清清清除除除除。二二二二室室室室模模模模型型型型:药药药药物物物物进进进进入入入入体体体体内内内内后后后后，首首首首先先先先快快快快速速速速分分分分布布布布于于于于组组组组织织织织中中中中，然后进入较慢的消除
14、过程。然后进入较慢的消除过程。然后进入较慢的消除过程。然后进入较慢的消除过程。表表表表观观观观分分分分布布布布体体体体积积积积(aparent(aparent(aparent(aparent volume volume volume volume of of of of distribution)distribution)distribution)distribution)：表表表表征征征征药药药药物物物物在在在在体体体体内内内内被被被被组组组组织织织织摄摄摄摄取取取取的的的的能能能能力力力力。表表表表观观观观容容容容积积积积大大大大的药物体内存留时间较长。的药物体内存留时间较长。的药物体内存
15、留时间较长。的药物体内存留时间较长。药药药药 物物物物 浓浓浓浓 度度度度-时时时时 间间间间 曲曲曲曲 线线线线 下下下下 面面面面 积积积积；系系系系 统统统统 药药药药 物物物物 暴暴暴暴 露露露露（Systemic ExposureSystemic ExposureSystemic ExposureSystemic Exposure）血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2()t 1/2()t 1/2()t 1/2()第10页/共55页消消 除除消消消消除除除除(eliminati
16、on)(elimination)(elimination)(elimination)：原原原原药药药药在在在在体体体体内内内内消消消消失失失失的的的的过过过过程程程程。包包包包括括括括肾肾肾肾（尿尿尿尿）或或或或胆胆胆胆汁汁汁汁（粪粪粪粪）或或或或呼呼呼呼吸吸吸吸排排排排泄泄泄泄及及及及代代代代谢谢谢谢转转转转化化化化的总和。的总和。的总和。的总和。消消消消除除除除速速速速率率率率常常常常数数数数（elimination elimination elimination elimination constantsconstantsconstantsconstants）：反反反反映映映映药药药药物
17、物物物在在在在体体体体内内内内消消消消失失失失的的的的快快快快慢慢慢慢。不不不不完完完完全全全全反反反反映映映映药药药药物物物物的的的的作作作作用时间（代谢物也有活性）。用时间（代谢物也有活性）。用时间（代谢物也有活性）。用时间（代谢物也有活性）。半半半半寿寿寿寿期期期期或或或或半半半半衰衰衰衰期期期期（t1/2t1/2t1/2t1/2）：药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度或或或或药药药药量量量量降降降降低低低低50%50%50%50%所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间。消消消消除除除除半半半半衰衰衰衰期期期期t1/2()t1/2()t1/2()t1/2()）Terminal Termin
18、al Terminal Terminal Half-life Half-life Half-life Half-life ，Elimination Half-lifeElimination Half-lifeElimination Half-lifeElimination Half-life。清清清清 除除除除 率率率率（clearanceclearanceclearanceclearance，廓廓廓廓 清清清清 率率率率）或或或或 肾肾肾肾 清清清清 除除除除 率率率率（renal renal renal renal clearanceclearanceclearanceclearance）
19、：反反反反映映映映药药药药物物物物或或或或代代代代谢谢谢谢物物物物经经经经肾肾肾肾被被被被 排出体外的速度。排出体外的速度。排出体外的速度。排出体外的速度。第11页/共55页药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药代动力学药物的理化性质与药物吸收药物的理化性质与药物吸收药物的理化性质与药物分布药物的理化性质与药物分布药物的理化性质与药物代谢药物的理化性质与药物代谢药物的理化性质与药物排泄药物的理化性质与药物排泄第12页/共55页药物的理化性质与吸收药物的理化性质与吸收药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。药物的吸收是药物
20、由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。吸吸吸吸收收收收部部部部位位位位：消消消消化化化化道道道道（口口口口服服服服给给给给药药药药，口口口口腔腔腔腔、胃胃胃胃、小小小小肠肠肠肠、大大大大肠肠肠肠）、呼呼呼呼吸吸吸吸道道道道（鼻鼻鼻鼻腔腔腔腔给给给给药药药药，肺肺肺肺）、肌肌肌肌肉肉肉肉（肌肌肌肌肉肉肉肉注注注注射射射射）、粘粘粘粘膜膜膜膜（栓栓栓栓剂）。剂）。剂）。剂）。吸吸吸吸收收收收部部部部位位位位不不不不同同同同，药药药药物物物物被被被被吸吸吸吸收收收收的的的的程程程程度度度
21、度和和和和快快快快慢慢慢慢，有有有有差差差差异异异异（静静静静注注注注、肌肌肌肌注注注注；皮下给药，口服。）皮下给药，口服。）皮下给药，口服。）皮下给药，口服。）共性：共性：共性：共性：药物是通过生物膜吸收的。药物是通过生物膜吸收的。药物是通过生物膜吸收的。药物是通过生物膜吸收的。第13页/共55页扩扩 散散被被动动扩扩散散：扩扩散散速速率率与与浓浓度度梯梯度度成成正正比比；无无特特异异性性；无无饱饱和和性性；药药物物分分子子必必须须具具备备合合适适的的脂脂水水分分配配系系数数。大大部部分分化化学学药药物物是是通通过过被动扩散途径吸收的。被动扩散途径吸收的。膜膜孔孔扩扩散散：分分子子量量小小于
22、于100100的的物物质。质。易易化化扩扩散散：需需转转运运载载体体的的参参加加，有有饱饱和和性性和和特特异异性性；但但需需要要一一定定的的浓浓度度梯梯度度。如如细细胞胞摄摄入入葡葡萄萄糖糖、甲氨蝶呤、小肠吸收甲氨蝶呤、小肠吸收VBVB1212 。第14页/共55页转转 运运主主主主动动动动转转转转运运运运：扩扩扩扩散散散散速速速速率率率率与与与与浓浓浓浓度度度度梯梯梯梯度度度度无无无无关关关关；有有有有结结结结构构构构特特特特异异异异性性性性（机机机机体体体体所所所所必必必必需需需需的的的的营营营营养养养养分分分分子子子子如如如如氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸，可可可可作作作作为为为为药药药药物物
23、物物转转转转运运运运的的的的载载载载体体体体）、有有有有饱饱饱饱和和和和性性性性；毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。离离离离子子子子对对对对转转转转运运运运：强强强强解解解解离离离离性性性性的的的的化化化化合合合合物物物物如如如如磺磺磺磺酸酸酸酸盐盐盐盐或或或或季季季季铵铵铵铵盐盐盐盐与与与与内内内内源源源源性性性性物物物物质质质质结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。结合成电荷中性的离子对，再以被动
24、扩散的途径通过脂质膜。结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。第15页/共55页首首过过效效应应：小小肠肠吸吸收收的的药药物物经经门门静静脉脉进进入入肝脏，在肝脏中代谢肝脏，在肝脏中代谢肠肠肝肝循循环环：肝肝脏脏中中的的药药物物随随胆胆汁汁分分泌泌到到胆胆囊囊，再再由由胆胆囊囊排排到到小小肠肠，最最后后在在小小肠肠吸吸收收经门静脉进入肝脏。经门静脉进入肝脏。第16页/共55页影响药物吸收的物理化学性
25、质影响药物吸收的物理化学性质溶溶 解解 度度脂脂 溶溶 性性离离 解解 性性分分 子子 量量主主动动转转运运:结结构构 立立体性质体性质第17页/共55页水水 溶溶 性性 水水是是药药物物转转运运的的载载体体，体体内内的的介介质质是是水水。药药物物在在吸吸收收部部位位必必须须具具有有一一定定的的水水溶溶解解度度，处处于于溶溶解解状状态态，才才能能被被吸吸收收。因因此此，要求药物有一定的水溶性。要求药物有一定的水溶性。极极性性（引引入入极极性性基基团团可可增增加加水水溶溶性性）、晶晶型型（对对药药物物生生物物利利用用度度的的影影响响受受到到越越来来越越多多的的重重视视）、熔熔点点均均影影响响溶溶
26、解解度度，从从而而影影响响药药物物的的吸吸收收，影影响响生生物物利用度。利用度。第18页/共55页脂脂 溶溶 性性 细细胞胞膜膜的的双双脂脂质质层层的的结结构构，要要求求药药物物有有一一定定的的脂脂溶溶性性才才能能穿穿透透细细胞胞膜膜。进进得得来来（一一定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。将易解离的基团如羧基酯化。将易解离的基团如羧基酯化。通通过过化化学学结结构构的的修修饰饰，引引进进脂脂溶溶性性的的基基团团或或侧侧链链，可可提提高高药药物物的的脂脂溶溶性性，促促进进药药物物的吸收，提高生物利用度。的吸收，提高生物利用度。第19页/共55页离离 解解 度
27、度药物只能以分子形式通过生物膜。药物只能以分子形式通过生物膜。生生物物膜膜本本身身带带有有电电荷荷，相相吸吸，进进得得来来，出出不去；相斥：进不来。不去；相斥：进不来。离离子子具具有有水水合合作作用用，药药物物分分子子体体积积增增大大，不能通过生物膜微孔。不能通过生物膜微孔。因此，离解度越大，吸收越差。因此，离解度越大，吸收越差。第20页/共55页离离解解度度与与药药物物的的离离解解常常数数和和吸吸收收部部位位的的pHpH有有关关。同同一一药药物物在在不不同同部部位位的的解解离离度度不不同同，吸吸收收程程度度不不同同。弱弱酸酸性性药药物物在在胃胃中中的的解解离离度度小小，易易被被吸吸收收；在在
28、肠肠道道，弱弱碱碱性性药药物物解解离度小，是弱碱性药物的主要吸收部位。离度小，是弱碱性药物的主要吸收部位。强强酸酸强强碱碱药药物物及及离离子子性性药药物物，难难以以吸吸收收。但是进入细胞后也难以出来。但是进入细胞后也难以出来。第21页/共55页分子量分子量 同同系系列列的的化化合合物物中中，分分子子量量越越小，越易被吸收。小，越易被吸收。口口服服有有效效的的药药物物的的分分子子量量一一般般在在500500以下。以下。第22页/共55页体内环境对药物吸收的体内环境对药物吸收的影响影响 表面积、药物停留时间、表面积、药物停留时间、表面积、药物停留时间、表面积、药物停留时间、pHpHpHpH影响药物
29、的吸收。影响药物的吸收。影响药物的吸收。影响药物的吸收。口口口口腔腔腔腔：起起起起效效效效快快快快，直直直直接接接接进进进进入入入入循循循循环环环环。舌舌舌舌下下下下含含含含片片片片、口口口口崩崩崩崩片片片片。接触面积小，适合小剂量药物。接触面积小，适合小剂量药物。接触面积小，适合小剂量药物。接触面积小，适合小剂量药物。胃胃胃胃：血血血血液液液液循循循循环环环环好好好好、停停停停留留留留时时时时间间间间长长长长，pHpHpHpH偏偏偏偏酸酸酸酸。适适适适合合合合弱弱弱弱酸酸酸酸性药物吸收。胃刺激。性药物吸收。胃刺激。性药物吸收。胃刺激。性药物吸收。胃刺激。小肠：小肠：小肠：小肠：pHpHpHp
30、H适中，表面积大，停留时间长。首过效应。适中，表面积大，停留时间长。首过效应。适中，表面积大，停留时间长。首过效应。适中，表面积大，停留时间长。首过效应。大肠：表面积小；可进行药物转化大肠：表面积小；可进行药物转化大肠：表面积小；可进行药物转化大肠：表面积小；可进行药物转化直直直直肠肠肠肠：血血血血流流流流较较较较丰丰丰丰富富富富，直直直直接接接接进进进进入入入入血血血血液液液液，避避避避免免免免胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道刺刺刺刺激和肝脏代谢。激和肝脏代谢。激和肝脏代谢。激和肝脏代谢。第23页/共55页药物的理化性质与分药物的理化性质与分布布药药物物分分布布是是指指药药物物透透过过毛毛细细管管，
31、离离开开血血液液循循环环；借借助助血血液液的的流流动动到到达达作作用用部部位位；借借助助浓浓度度的的差差异异，经经被被动动扩扩散散，进进入入组组织织器官中。器官中。毛毛细细血血管管由由脂脂质质性性物物质质构构成成，管管壁壁上上的的孔孔隙隙可可自自由由通通透透水水溶溶性的小分子或离子。性的小分子或离子。血血脑脑屏屏障障：特特殊殊的的内内皮皮细细胞胞构构成成，没没有有间间隙隙。穿穿越越血血脑脑屏屏障障的的药药物物，一一般般有有较较 高的脂溶性。高的脂溶性。第24页/共55页影响药物体内分布的因素影响药物体内分布的因素亲亲脂脂性性：向向组组织织分分布布，必必须须通通过过细细胞胞膜膜。合合适适的的脂脂
32、水水分分配配系系数。数。电电荷荷：带带电电分分子子难难以以通通过过细细胞膜和血脑屏障胞膜和血脑屏障与与组组织织或或蛋蛋白白的的结结合合：与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合，不不能能穿穿越越细细胞胞膜膜或或血血管管壁壁，不不能能扩扩散散入入细细胞胞内内，也也不不能能被被肾肾小小球球过过滤滤，影影响响分分布容积、生物转化和排泄速度。布容积、生物转化和排泄速度。第25页/共55页血浆蛋白结合对药物分布的影响血浆蛋白结合对药物分布的影响血浆蛋白结合对药物分布的影响血浆蛋白结合对药物分布的影响与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的结结结结合合合合能能能能够够够够维维维维持持持持较较较较平平平平稳稳稳
33、稳的的的的血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度，因因因因此此此此调调调调整整整整药药药药物物物物分分分分子子子子中中中中的的的的非非非非活活活活性性性性必必必必须须须须结结结结构构构构，可可可可以以以以改改改改变变变变结结结结合合合合与与与与解解解解离离离离的的的的平平平平衡衡衡衡，延延延延长长长长药药药药物物物物的作用时间。的作用时间。的作用时间。的作用时间。由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但是影响药代过程，
34、因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。第26页/共55页影响药物与血浆蛋白结合的因素影响药物与血浆蛋白结合的因素影响药物与血浆蛋白结合的因素影响药物与血浆蛋白结合的因素亲亲亲亲脂脂脂脂性性性性强强强强的的的的药药药药物物物物与与与
35、与组组组组织织织织蛋蛋蛋蛋白白白白或或或或脂脂脂脂肪肪肪肪组组组组织织织织的的的的亲亲亲亲和和和和力力力力高高高高，结结结结合合合合较较较较强强强强：起长效作用。起长效作用。起长效作用。起长效作用。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。可离解性的药物，也可通过电荷相互作
36、用与蛋白结合。药药药药物物物物的的的的立立立立体体体体结结结结构构构构影影影影响响响响药药药药物物物物与与与与血血血血浆浆浆浆蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的结结结结合合合合。手手手手性性性性药药药药物物物物的的的的不不不不同同同同光光光光学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。第27页/共55页特异性分布与靶向给药特异性分布与靶向给药利利利利用用用用某某某某些些些些组组组组织织织织对对对对特特特特定定定定配配配配基基基基的的的的选选选选择择择择性性性性识识识识别别别别和和和和结结结结合合合合作作作作用用用
37、用，将将将将药药药药物物物物分分分分子子子子与与与与这这这这些些些些配配配配基基基基偶偶偶偶联联联联，将将将将药药药药物物物物分分分分子子子子选选选选择择择择性性性性投投投投放放放放于于于于特特特特定定定定的的的的组组组组织织织织，以以以以提提提提高高高高药物作用的选择性。药物作用的选择性。药物作用的选择性。药物作用的选择性。主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物被被被被动动动动靶靶靶靶向向向向：利利利利用用用用组组组组织织织织的的的的屏屏屏屏障障障障作作作作用用用用，将将将将药药
38、药药物物物物包包包包裹裹裹裹于于于于脂脂脂脂质质质质体体体体或或或或微微微微球球球球中中中中，避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。第28页/共55页药物化学结构与代谢药物化学结构与代谢药物化学结构与代谢药物化学结构与代谢药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就
39、是代谢。从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去
40、活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的毒副作用。有较强的毒副作用。有较强的毒副作用。有较强的毒副作用。第29页/共55页药物的生物转化的过程药物的生物转化的过程 第第一一步步，通通过过氧氧化化、还还原原或或水水解解作作用用，在在分分子子结结构构中中引引入入（氧氧化化）或或暴暴露露出出（还还原原或或水水解解）极极性性基基团团，如如：-OH-OH，-COOH-COOH，-SH-SH，-NH2
41、NH2等。等。氧氧化化作作用用有有可可能能形形成成活活性性产产物物如如环环磷磷酰酰胺胺就就是是通通过过氧氧化化代代谢谢形形成成活活性性代代谢谢物物而而发发挥挥抗抗癌癌作作用用的的；也可能产生毒副作用。也可能产生毒副作用。第30页/共55页第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性大、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。这是解易溶于水和易排出体外的结合物。这是解毒过程。毒过程。第31页/共55页 药物代谢对药学性质的影响药物代谢对药学性质的影响 药物代谢的结果是药物的失活、活化或药物代谢的结果是药物的
42、失活、活化或药物代谢的结果是药物的失活、活化或药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。产生新的毒性。产生新的毒性。产生新的毒性。由由于于代代谢谢酶酶的的个个体体差差异异，会会引引起起药药效效或或毒毒性性的的个个体体差差异异，造造成成药药学学性性质的不可预测性质的不可预测性由由于于不不同同药药物物共共用用同同一一种种代代谢谢酶酶，引起药物的相互作用引起药物的相互作用由由于于代代谢谢一一般般在在肝肝脏脏进进行行，代代谢谢过过程程中中会会产产生生化化学学活活性性较较高高的的中中间间体体，从而带来肝脏毒性。从而带来肝脏毒性。第32页/共55页影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素年年龄龄、种种属
43、属、遗遗传传、性性别别等等的的不不同同，药药物物代代谢谢酶酶的的种种类类和和数数量会有所不同。量会有所不同。药药物物对对代代谢谢酶酶也也有有诱诱导导或或抑抑制制作作用用，从从而而产产生生耐耐药药性性和和药药物物相互作用。相互作用。立立体体化化学学性性质质:代代谢谢酶酶的的高高度度立体特异性立体特异性第33页/共55页代代代代谢谢谢谢机机机机理理理理相相相相同同同同的的的的药药药药物物物物，合合合合并并并并用用用用药药药药时时时时，药药药药代代代代动动动动力力力力学学学学性性性性质质质质会会会会发发发发生生生生改改改改变变变变，产产产产生生生生药药药药物物物物相相相相互互互互作作作作用用用用。肝
44、肝肝肝功功功功能能能能异异异异常常常常，也会影响药物的药代动力学性质。也会影响药物的药代动力学性质。也会影响药物的药代动力学性质。也会影响药物的药代动力学性质。第34页/共55页药物的化学结构与消除药物的化学结构与消除一、一、一、一、药物经肾排泄药物经肾排泄药物经肾排泄药物经肾排泄肾肾肾肾小小小小球球球球过过过过滤滤滤滤 游游游游离离离离状状状状态态态态的的的的药药药药物物物物及及及及代代代代谢谢谢谢物物物物都都都都能能能能被被被被肾肾肾肾小小小小球球球球过过过过滤滤滤滤；过过过过滤滤滤滤速速速速度度度度取取取取决决决决于于于于游游游游离离离离药药药药物物物物的的的的浓度，没有结构特异性。浓度
45、，没有结构特异性。浓度，没有结构特异性。浓度，没有结构特异性。肾肾肾肾小小小小管管管管的的的的主主主主动动动动分分分分泌泌泌泌：与与与与分分分分配配配配系系系系数数数数有有有有关关关关，有有有有饱饱饱饱和性。和性。和性。和性。肾肾肾肾小小小小管管管管的的的的重重重重吸吸吸吸收收收收：不不不不带带带带电电电电荷荷荷荷的的的的药药药药物物物物分分分分子子子子穿穿穿穿越越越越肾肾肾肾小小小小管管管管上上上上皮皮皮皮细细细细胞胞胞胞的的的的脂脂脂脂质质质质膜膜膜膜，又又又又回回回回到到到到血血血血液液液液。为为为为被被被被动动动动扩扩扩扩散散散散过过过过程程程程。与与与与极极极极性性性性、电电电电荷荷
46、荷荷、解解解解离离离离度度度度、脂脂脂脂溶性等有关。溶性等有关。溶性等有关。溶性等有关。第35页/共55页可影响药物的作用时间。可影响药物的作用时间。排排泄泄途途径径机机理理相相同同的的药药物物，合合并并用用药药时时，药药代代动动力力学学性性质质也也会会发发生生改改变变，生生药药物物相相互作用。互作用。肾肾功功能能的的异异常常会会引引起起药药物物蓄蓄积积，产产生生毒毒副副作用。作用。第36页/共55页药物经胆汁排除药物经胆汁排除具有极性基团，分子量较大。具有极性基团，分子量较大。与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。结合物水解，被小肠吸收，进入肠肝循环。结合物水解，被
47、小肠吸收，进入肠肝循环。第37页/共55页药代动力学与新药设计药代动力学与新药设计优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。优化药代动力学性质，是药物设计的重要内容之一。通通通通过过过过结结结结构构构构改改改改造造造造或或或或分分分分子子子子设设设设计计计计优优优优化化化化药药药药物物物物的的的的吸吸吸吸收收收收与与与与分分分分布布布布，能能能能够够够够突突突突破破破破国国国国外外外外专专专专利利利利保保保保护护护护药药药药。一一一一般般般般来来来来说说说说，对对对对药药药药代代代代动动动动力力力力
48、学学学学性性性性质质质质的的的的优优优优化化化化，不不不不涉涉涉涉及及及及药药药药物物物物的的的的基基基基本本本本结结结结构构构构，因因因因此此此此，成成成成功功功功的的的的几几几几率率率率较较较较高高高高，有有有有可可可可能能能能以以以以最最最最小小小小的的的的成成成成本本本本，获获获获得具有自主知识产权的药物。得具有自主知识产权的药物。得具有自主知识产权的药物。得具有自主知识产权的药物。根根根根据据据据代代代代谢谢谢谢研研研研究究究究的的的的结结结结果果果果，进进进进行行行行结结结结构构构构优优优优化化化化，实实实实现现现现药药药药代代代代性性性性质质质质的的的的可可可可预预预预测测测测性
49、性性性或可控性，减少个体差异和药物相互作用。或可控性，减少个体差异和药物相互作用。或可控性，减少个体差异和药物相互作用。或可控性，减少个体差异和药物相互作用。第38页/共55页 从代谢物中发现先导物或药物从代谢物中发现先导物或药物n n代代代代谢谢谢谢物物物物作作作作为为为为药药药药物物物物起起起起效效效效更更更更快快快快(本本本本身身身身即即即即为为为为活活活活性性性性形形形形式式式式)、作作作作用用用用更更更更强强强强或或或或副副副副作作作作用用用用更更更更小小小小、药药药药物物物物相相相相互互互互作作作作用用用用小小小小（毋毋毋毋需需需需进进进进一一一一步步步步代代代代谢谢谢谢）。如如如
50、如从从从从特特特特非非非非那那那那定定定定到到到到非非非非索索索索那那那那定定定定，氯氯氯氯雷雷雷雷他他他他定定定定到到到到DesloratadineDesloratadineDesloratadineDesloratadine，阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑到到到到降降降降阿阿阿阿司司司司咪咪咪咪唑唑唑唑，西西西西沙沙沙沙必必必必利利利利到到到到降降降降西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利.第39页/共55页第40页/共55页第41页/共55页根据药物代谢机理设计前药或软药根据药物代谢机理设计前药或软药根据药物代谢机理设计前药或软药根据药物代谢机理设计前药或软药提高生物利用度。提高生物利用度。