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1、会计学1药理学绪论资料药理学绪论资料n n药物是指人们用于预防、保健，有目的的调节人体生理功能，并规定有功能主治、适应症和用法用量的物质。药物国际一般分为天然药物和化学合成药物。第1页/共35页药药效效学学：研研究究药药物物对对机机体体的的作作用及作用及作 用机制的科学。用机制的科学。药药动动学学：指指研研究究机机体体对对药药物物的的作用，作用，包包括括药药物物在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、生生 物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应与应与 血血药药浓浓度度随随时时间间消消长长规规律律的的科科学。学。第2页/共35页学科任务：学科任务：n n阐阐明明药药物物的的药药效效学
2、学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病病的的效效果果提提供供理理论基础。论基础。n n研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老药的新用途。老药的新用途。n n协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本质及其规律。本质及其规律。第3页/共35页学习药理学的目的：学习药理学的目的：n n掌握药物作用和作用机制掌握药物作用和作用机制n n理理解解药药理理作作用用与与临临床床疗疗效效和和不不良反应的关系。良反应的关系。附：学习药理学常参考的书籍附：学习药理学常参考的书籍n n杨杨藻藻宸宸主主编编：临临床床用用药药的的药药理
3、理学学基基础础，科科学学技技术术文文献献出出版版社社，19961996n n张张德德昌昌主主编编：医医学学药药理理学学，北北京京医医科科大大学学中中国国协协和和医医科科大大学学联合出版社，联合出版社，19971997第4页/共35页n n林林林林志志志志彬彬彬彬和和和和金金金金有有有有豫豫豫豫主主主主编编编编：医医医医用用用用药药药药理理理理学学学学基基基基础础础础，第三版，世界图书出版公司，第三版，世界图书出版公司，第三版，世界图书出版公司，第三版，世界图书出版公司，1994199419941994n n陈陈陈陈修修修修、陈陈陈陈维维维维洲洲洲洲、曾曾曾曾贵贵贵贵云云云云主主主主编编编编：心
4、心心心血血血血管管管管药药药药理学，第二版，理学，第二版，理学，第二版，理学，第二版，1996199619961996n nGoodman Goodman Goodman Goodman and and and and Gilman:Gilman:Gilman:Gilman:The The The The pharmacological pharmacological pharmacological pharmacological Basis Basis Basis Basis of of of of Therapeutics,9th ed.(1995)Therapeutics,9th ed.
5、(1995)Therapeutics,9th ed.(1995)Therapeutics,9th ed.(1995)第5页/共35页第二章第二章 药物效应动力药物效应动力学学 第一节第一节 药物的作用药物的作用药药物物作作用用：指指药药物物与与机机体体细细胞胞间间的的初初 始作用。始作用。药药理理效效应应：指指药药物物作作用用所所致致的的机机体体细细 胞和器官功能的改变。胞和器官功能的改变。一、药物的基本作用一、药物的基本作用 兴奋和抑制兴奋和抑制第6页/共35页二、药物作用的选择性：二、药物作用的选择性：指指药药物物在在一一定定剂剂 量量范范围围内内只只作作用用于于某某些些组组织织和和器器官
6、官，对对其其他组织和器官没有作用。他组织和器官没有作用。三、药物作用的两重性：三、药物作用的两重性：治治疗疗作作用用：指指在在临临床床用用药药时时，出出现现的的符符合合用用药药目目的的，达达到到防防治效果的作用。治效果的作用。不不良良反反应应：指指用用药药时时出出现现的的不不符符合合用用药药目目的的，甚甚至至给给病病人人带带来痛苦的反应。来痛苦的反应。第7页/共35页治治疗疗作作用用包包括括对对因因治治疗疗和和对对症症治疗。治疗。不良反应包括：不良反应包括：副副作作用用：指指在在治治疗疗量量时时出出现现的的与治疗与治疗 目的无关的作用。目的无关的作用。毒毒性性作作用用：指指药药物物引引起起机机
7、体体生生理生化理生化 机机能能和和结结构构的的病病理理性性改改变变。往往往由往由 于于剂剂量量过过大大所所致致。包包括括急急性性毒毒性（立性（立 即即发发生生）和和长长期期毒毒性性（蓄蓄积积作作用，用，也包括致癌、致畸和致突变）。也包括致癌、致畸和致突变）。第8页/共35页后遗效应：后遗效应：指停药后血药浓度指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物降至阈浓度以下时残存的生物效应。效应。停药反应：停药反应：突然停药后原有疾突然停药后原有疾病的加剧。病的加剧。变态反应：变态反应：指与药理作用无关，指与药理作用无关，难于预料的不良反应。难于预料的不良反应。特异质反应：特异质反应：指由于遗传缺陷指由
8、于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感，导致对某些药物反应特别敏感，反应严重度与剂量成正比。反应严重度与剂量成正比。第9页/共35页 第二节第二节 量效关系量效关系量量效效曲曲线线：反反映映药药物物效效应应在在一一定定范范围围内内随随药药物物剂剂量量的的增增加加而而增强的曲线。增强的曲线。量量反反应应：可可用用数数量量分分级级表表示示的的效应。效应。质质反反应应：只只能能以以阳阳性性和和阴阴性性来来表示的表示的 效应。效应。从从量量效效曲曲线线可可看看出出：最最小小有有效效浓浓度度（阈阈浓浓度度）、半半数数有有效效量量（EC50、ED50）、半半数数中中毒毒浓度浓度(TC50、TD50)第10页
9、/共35页最最大大效效能能：药药物物所所能能产产生生的的最最大效应，大效应，反映药物的内在活性。反映药物的内在活性。效效应应强强度度：药药物物达达到到一一定定效效应应时所需时所需 的的剂剂量量，反反映映药药物物与与受受体体的的亲亲和力。反映药物安全性参数：和力。反映药物安全性参数：治治疗疗指指数数（TI）=TD50/ED50或或 TC50/EC50(LD50/ED50）安安全全范范围围ED95TD5之之间间的距离的距离第11页/共35页 第三节第三节 药物作用机药物作用机制制、理理化化条条件件的的改改变变抗抗酸酸药、甘露醇等药、甘露醇等、参参与与或或干干扰扰细细胞胞代代谢谢补充疗法或抗代谢药补
10、充疗法或抗代谢药、影影响响生生理理物物质质转转运运利利尿药尿药、对对酶酶的的影影响响新新斯斯的的明明、噢美拉唑噢美拉唑第12页/共35页、作用于细胞膜的离子通道、作用于细胞膜的离子通道钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂影响核酸代谢影响核酸代谢抗癌药物、抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）抗生素（喹诺酮类）影影响响免免疫疫机机制制免免疫疫抑抑制制剂和免疫增强剂剂和免疫增强剂、非非特特异异性性作作用用消消毒毒防防腐剂腐剂、作用于受体作用于受体第13页/共35页 第四节第四节 药物与受体药物与受体（一一）、受受体体概概念念存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能与与特特定定物物质质结结合合并并传传递递信信息息
11、引引起起生生物物效效应的细胞成分（蛋白组分）。应的细胞成分（蛋白组分）。（二）、受体类型（二）、受体类型细细胞胞膜膜受受体体：、含含离离子子通通道道的的受受体体（N2N2）、G-G-蛋蛋白白偶偶联联受受体体（、和和M M）、具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性的的受受体体（生生长长激素受体）激素受体）细胞内受体：细胞内受体：甾体类激素受体甾体类激素受体第14页/共35页（三）、第二信使（三）、第二信使n ncAMP/cGMPcAMP/cGMPn n肌醇磷脂（肌醇磷脂（IPIP3 3 3 3和和DAGDAG）n n钙离子钙离子（四）、受体动力学（四）、受体动力学1 1药物与受体结合药物与受体结合
12、n n亲亲和和力力药药物物与与受受体体结结合合的的能能力力。用用药药物物受受体体复复合合物物的的解解离离常常数数 （K KD D D D）的的倒倒数数或或用用pDpD2 2 2 2(pD(pD2 2 2 2=-logK=-logKD D D D)来来表表示示。KDKD为为引引起起50%50%最最大大效效应应时时（50%50%受受体体被被占占领领）的的摩摩尔尔浓浓度度。K KD D D D或或pDpD2 2 2 2表表示示亲亲和和力力，KDKD或或pD2pD2表示亲和力表示亲和力。第15页/共35页内内在在活活性性药药物物与与受受体体结结合合后产生效应的能力。后产生效应的能力。受受体体储储备备药
13、药物物产产生生最最大大效效应时仍未被结合的受体。应时仍未被结合的受体。2 2药物分类药物分类 激激动动药药 拮拮抗抗药药 部分拮抗药部分拮抗药 (Agonist)(Agonist)（AntagonistAntagonist）亲亲和和力力 +内内在在活活性性 +-+第16页/共35页3三种不同的拮抗药三种不同的拮抗药竞竞争争性性拮拮抗抗药药可可逆逆性性与与激激动动药药竞竞争争和和相相同同的的受受体体结结合合，其其特特点点是是量量效效曲曲线线右右移移和和最最大大效应不变。效应不变。拮拮抗抗参参数数pA2pA2：拮拮抗抗药药使使加加倍倍浓浓度度的的激激动动药药只只能能引引起起原原有有浓浓度度激激动动
14、药药的的反反应应水水平平时时的的摩摩尔尔浓浓度的负对数。度的负对数。非非竞竞争争性性拮拮抗抗药药与与受受体体结结合合非非常常牢牢固固或或与与受受体体结结合合后后能能改改变变效效应应器器官官的的反反应应性性，使使激激动动药药量量效效曲曲线线右右移移和和最最大大效效应应降低。降低。第17页/共35页部分拮抗药部分拮抗药在激动药浓度在激动药浓度较低时与激动药产生协同作较低时与激动药产生协同作用用;在激动药浓度较高时则在激动药浓度较高时则产生拮抗作用产生拮抗作用4 4药物与受体相互作用方式药物与受体相互作用方式n n占领学说占领学说占领学说占领学说n n二态模型学说二态模型学说二态模型学说二态模型学说
15、n n速率学说速率学说速率学说速率学说第18页/共35页第三章第三章 药物代谢动力药物代谢动力学学第一节第一节第一节第一节 药物体内过程药物体内过程药物体内过程药物体内过程一、药物的转运一、药物的转运一、药物的转运一、药物的转运1 1、生物膜的结构、生物膜的结构、生物膜的结构、生物膜的结构2 2、药物的转运方式、药物的转运方式、药物的转运方式、药物的转运方式被动转运被动转运被动转运被动转运指药物从浓度高的一侧向指药物从浓度高的一侧向指药物从浓度高的一侧向指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被浓度低的一侧转运的过程。简单扩散是被浓度低的一侧
16、转运的过程。简单扩散是被动转运的主要方式。影响药物简单扩散的动转运的主要方式。影响药物简单扩散的动转运的主要方式。影响药物简单扩散的动转运的主要方式。影响药物简单扩散的主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性主要因素有：药物分子量的大小、脂溶性高低和极性大小。高低和极性大小。高低和极性大小。高低和极性大小。第19页/共35页n n细胞膜两侧细胞膜两侧pH值的改变将影值的改变将影响药物的解离度，从而影响药响药物的解离度，从而影响药物的转运过程。物的转运过程。pKa是药物解是药物解离常数的负对数，是药物离常数的负对数，是药物50%
17、解离时的解离时的pH值。值。n n弱酸性药物：弱酸性药物：A-（解离（解离型）型）1010pH-pKa=HA（非解（非解离型）离型）n n弱碱性药物：弱碱性药物：BH+（解（解离型）离型）1010pKa-pH=B（非解离（非解离型）型）第20页/共35页当细胞膜两侧当细胞膜两侧pH值不等时，简值不等时，简单扩散的单扩散的跨膜转运规律跨膜转运规律如下：如下：n n弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。侧。n n当跨膜扩散达到平衡时，弱酸当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱
18、碱性药物在较酸侧酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧的浓度大于较碱侧。OH-弱酸性药物：弱酸性药物：HA H+A-H+第21页/共35页主动转运主动转运指药物从浓度指药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运低的一侧向浓度高的一侧转运的过程。的过程。二、吸收二、吸收 指药物从用药部位进入血液循指药物从用药部位进入血液循环的过程。环的过程。n n胃肠道给药：胃肠道给药：口服、舌下给口服、舌下给药、直肠给药药、直肠给药n n首过消除首过消除指药物经过肠粘指药物经过肠粘膜及肝脏时被部分灭活，使进膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。入体循环的药量减少的现象。舌下给药和直肠给药无首过消舌
19、下给药和直肠给药无首过消除。除。第22页/共35页椎管内注射、吸入给药椎管内注射、吸入给药椎管内注射、吸入给药椎管内注射、吸入给药三、分布三、分布三、分布三、分布 指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。影响影响影响影响药物在体内分布的因素有：药物在体内分布的因素有：药物在体内分布的因素有：药物在体内分布的因素有：n n药物化学结构和理化性质药物化学结构和理化性质药物化学结构和理化性质药物化学结构和理化性质n n药物与血浆蛋白结合：非特异性药物与血浆蛋白结合：非特异性药物与血浆蛋白结合：非特异性药物与血浆蛋白结合：非特异性
20、可逆结合，结合型药物暂时失活可逆结合，结合型药物暂时失活可逆结合，结合型药物暂时失活可逆结合，结合型药物暂时失活（不能达到作用部位），结合型（不能达到作用部位），结合型（不能达到作用部位），结合型（不能达到作用部位），结合型药物不能进行转运、代谢和排泄，药物不能进行转运、代谢和排泄，药物不能进行转运、代谢和排泄，药物不能进行转运、代谢和排泄，结合存在饱和和竞争性抑制现象结合存在饱和和竞争性抑制现象结合存在饱和和竞争性抑制现象结合存在饱和和竞争性抑制现象。第23页/共35页n n局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布药药药药物从一种组织向另一种组
21、织转移物从一种组织向另一种组织转移物从一种组织向另一种组织转移物从一种组织向另一种组织转移的过程。的过程。的过程。的过程。n n药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力n n细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障细胞屏障：血脑屏障和胎盘屏障四、生物转化四、生物转化 指药物在体内发生化学结构指药物在体内发生化学结构的改变。的改变。n n生物转化与排泄统称为消除。生物转化与排泄统称为消除。n n生物转化主要在肝脏进行，因生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧
22、化要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称酶系统（又称肝药酶肝药酶）。）。第24页/共35页主要氧化酶为细胞色素主要氧化酶为细胞色素P450。其其特点特点是是专一性低，活性有限，个体差专一性低，活性有限，个体差异大和活性异大和活性可受药物影响。可受药物影响。n n药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I相反应相反应 II相反应相反应药物药物代谢物代谢物结合物结合物（氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）n n药物经生物转化后，其结局如药物经生物转化后，其结局如下：下：灭活，灭活，形成活性代谢物，形成活性代谢物，产生毒性代谢物。产生毒性代谢物。第25页/共35页五
23、、排泄五、排泄 排排泄泄是是指指药药物物及及其其代代谢谢物物被被排出体外的排出体外的 过程。过程。1 1、肾肾排排泄泄：是是大大多多数数药药物物的的主主要排泄途径要排泄途径。n n 尿尿液液pH值值对对药药物物排排泄泄的的影影响响：弱弱酸酸性性药药物物在在碱碱性性尿尿液液中中解解离离多多，重重吸吸收收少少，排排泄泄快快，而而在在酸酸性性尿尿液液中中解解离离少少，重重吸吸收收多多，排泄慢。弱碱性药物则相反。排泄慢。弱碱性药物则相反。n n意意义义：改改变变尿尿液液值值可可以以改改变变药药物物的的排排泄泄速速度度，用用于于药药物物中毒的解毒或增强疗效。中毒的解毒或增强疗效。第26页/共35页、胆汁
24、排泄、胆汁排泄n n肝肝肠肠循循环环：指指自自胆胆汁汁排排进进十十二二指指肠肠的的结结合合型型药药物物在在肠肠中中经经水水解后被再吸收的过程。解后被再吸收的过程。、其其它它排排泄泄途途经经：肺肺、肠肠道道和汗腺等。和汗腺等。第27页/共35页第第二节二节二节二节 药动学基本概念及参数介药动学基本概念及参数介药动学基本概念及参数介药动学基本概念及参数介绍绍绍绍时量关系、时量曲线（各段含时量关系、时量曲线（各段含时量关系、时量曲线（各段含时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。义）、峰值浓度、达峰时间。义）、峰值浓度、达峰时间。义）、峰值浓度、达峰时间。n n消消除除（血血浆浆）半半衰
25、衰期期1/2：指指血血药药浓浓度度下下降降一一半半所所需需的的时时间。间。n n生生物物利利用用度度：指指药药物物被被吸吸收收入入体体循循环环的的相相对对量量和和速速度度，用用表示：表示：进进入入体体循循环环的的药药量量，：服药剂量。服药剂量。第28页/共35页n n绝绝对对生生物物利利用用度度口口服服静注静注n n相相对对生生物物利利用用度度待待试试药药标准药标准药n n影影响响因因素素：药药物物制制剂剂首首过消除过消除n n药物消除动力学药物消除动力学n n一、药物消除方式：一、药物消除方式：n n一级动力学消除一级动力学消除（恒比消除）（恒比消除）n n零零级级动动力力学学消消除除（恒恒
26、量量速速消除）消除）第29页/共35页二二二二、一一一一级级级级动动动动力力力力学学学学消消消消除除除除：指指指指血血血血浆浆浆浆药药药药物物物物消消消消除除除除速速速速度度度度与与与与血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度成成成成正正正正比比比比。特特特特点：点：点：点：1 1、恒比消除恒比消除恒比消除恒比消除2 2、1/21/2恒恒恒恒定定定定，一一一一次次次次给给给给药药药药后后后后经经经经过过过过个个个个1/21/2体内药物基本消除。体内药物基本消除。体内药物基本消除。体内药物基本消除。3 3、恒恒恒恒量量量量给给给给药药药药，经经经经过过过过个个个个1/21/2血血血血药药药药浓度可达稳态
27、浓度（浓度可达稳态浓度（浓度可达稳态浓度（浓度可达稳态浓度（ssss）。）。）。）。4 4、增增增增加加加加给给给给药药药药剂剂剂剂量量量量可可可可相相相相应应应应增增增增加加加加血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度，但但但但不不不不能能能能缩缩缩缩短短短短到到到到达达达达ssss所所所所需需需需的的的的时时时时间间间间，也也也也不不不不能能能能按按按按比比比比例例例例延延延延长长长长药药药药物物物物的的的的消除时间。消除时间。消除时间。消除时间。第30页/共35页等量等间隔多次给药血中积累等量等间隔多次给药血中积累药物药物 t1/2数数一一次次给给药药 血血中中总总药药量量 剩余量剩余量 1 5
28、0%A0 0 50%A0 0 2 25%A0 0 75%A0 0 3 12.5%A0 0 87.5%A0 0 4 6.25%A0 0 93.8%A0 0 5 3.13%A0 0 96.9%A0 0 6 1.56%A0 0 98.4%A0 0 7 0.78%A0 0 99.2%A0 0第31页/共35页n n等量等间隔多次给药，总量不等量等间隔多次给药，总量不变，增加给药次数可使血药浓变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反度峰值和谷值的波动减小，反之也然。之也然。n n等量等间隔多次给药后所达到等量等间隔多次给药后所达到的的CssCss与给药剂量成正比。与给药剂量成正比。n n恒速
29、静脉滴注给药，血药浓度恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。不产生波动。n n按一个按一个1/2间隔给药，首剂间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到加倍可使血药浓度立刻达到CssCss。第32页/共35页n n负负荷荷剂剂量量（1 1）：为为立立即即达达到到有有效效血血药药浓浓度度，开开始始给给药药时时采用的剂量。采用的剂量。n n维维持持剂剂量量（SSSS）：指指使使血血药药浓浓度度维维持持稳稳态态浓浓度度所所需需的的给给药药剂量。剂量。n n血血浆浆清清除除率率（ClCl）：单单位位时时间间内内多多少少容容积积血血浆浆中中的的药药物物被被消消除干净。除干净。n n消消除除速速率率（RERE
30、）：单单位位时时间间内内被机体消除的药量。被机体消除的药量。第33页/共35页n n表表观观分分布布容容积积（VdVd）：指指静静脉脉注注射射一一定定量量药药物物待待分分布布平平衡衡后后，按按测测得得的的血血药药浓浓度度计计算算该该药药应应占有的血浆容积。占有的血浆容积。VdVdA(mg)/C(mg/LA(mg)/C(mg/L）n n意意义义：了了解解药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度或或组组织织中中生生物物大大分分子子结结合合程程度度。如如一一定定量量的的药药物物，VdVd大大时时，血血药药浓浓度度低低，组组织织分分布布广广；VdVd小小时时，血血药药浓浓度度高高，组组织织中中药药物少。物少。第34页/共35页