药物动力学绪论.pptx

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1、会计学1药物动力学绪论药物动力学绪论一、药物动力学的概念与历史一、药物动力学的概念与历史一、药物动力学的概念与历史一、药物动力学的概念与历史（一）兽医药物动力学概念（一）兽医药物动力学概念（一）兽医药物动力学概念（一）兽医药物动力学概念兽医药物动力学（兽医药物动力学（Veterinary PharmacokineticsVeterinary Pharmacokinetics）是应用动力学原理，研究兽药在动物体内的吸收，是应用动力学原理，研究兽药在动物体内的吸收，分布，代谢转化和排泄过程的动态变化过程，并用分布，代谢转化和排泄过程的动态变化过程，并用数学模型描述药物在体内随时间变化规律的一门边数

2、学模型描述药物在体内随时间变化规律的一门边缘学科。缘学科。名名名名称称称称与与与与定定定定义义义义：Gibaldi Gibaldi M M认认为为：药药物物动动力力学学是是将将动动力力学学（KineticsKinetics）原原理理应应用用于于PharmakonPharmakon（希希腊腊文文，表表示示药药物物与与毒毒物物）的的一一门门科科学学，正正确确的的名名称称为为药药物物动动力力学学。不不标标准准的的名名称称包包括括：药药物物代代谢谢动动力力学学，药药代动力学，代动力学，药效动力学。药效动力学。第1页/共36页（二）药物动力学的历史（二）药物动力学的历史（二）药物动力学的历史（二）药物动

3、力学的历史 19241924年年WidmarkWidmark和和TandberyTandbery提出了开放式一室提出了开放式一室动力学模型；动力学模型；19371937年年Torsten Teorell Torsten Teorell 在在“国际药国际药效学杂志效学杂志”（International Archives of International Archives of Pharmacodynamics Pharmacodynamics）发表题为）发表题为“体内投用物质的体内投用物质的分布动力学分布动力学”，提出了二室动力学模型的假设，为，提出了二室动力学模型的假设，为药物动力学的建立研究

4、奠定了基础。药物动力学的建立研究奠定了基础。1913 1913年年MichaelisMichaelis和和MentenMenten提出酶促反应动力提出酶促反应动力学方程；学方程；19581958年，年，LundquistLundquist首先将酶促反应动力首先将酶促反应动力学的学的Michaelis-MentenMichaelis-Menten方程用来描述乙醇在动物方程用来描述乙醇在动物体内的消除过程。体内的消除过程。第2页/共36页 尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检尔后由于分析化学的理论与技术不断发展与检

5、测仪器的精密度大大提高，气相色谱（测仪器的精密度大大提高，气相色谱（测仪器的精密度大大提高，气相色谱（测仪器的精密度大大提高，气相色谱（GCGCGCGC），高），高），高），高效液相色谱（效液相色谱（效液相色谱（效液相色谱（HPLCHPLCHPLCHPLC）、液质联用等分析方法的）、液质联用等分析方法的）、液质联用等分析方法的）、液质联用等分析方法的出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理出现和放射免疫分析方法的建立，以及数据处理方法的重大突破和计算机的出现，使得本门科学方法的重大突破和计算机的出现，使得本门

6、科学方法的重大突破和计算机的出现，使得本门科学方法的重大突破和计算机的出现，使得本门科学发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。发展至今天已成为一门新型而又成熟的科学。在在本本学学科科中中的的杰杰出出科科学学家家代代表表有有Dost,Dost,Kruger-Kruger-Theimer,Theimer,Nelson,Nelson,Wagner,Wagner,RiegelmanRiegelman，LevyLevy，Gibaldi,Gibaldi,PerrierPerrier，刘刘昌昌孝孝和和朱朱家家璧璧等等，兽兽医药

7、物动力学的杰出代表是医药物动力学的杰出代表是Baggot JDBaggot JD。第3页/共36页 我国人医药物动力学研究开始于我国人医药物动力学研究开始于2020世纪世纪8080年代初年代初期。期。19831983年，孙瑞元，黄圣凯，陈刚等举办了全国第年，孙瑞元，黄圣凯，陈刚等举办了全国第一期药物动力学训练班；刘昌孝院士，刘定远，周怀一期药物动力学训练班；刘昌孝院士，刘定远，周怀悟，李端，魏树礼，孙瑞元、曾衍霖等分别编写了有悟，李端，魏树礼，孙瑞元、曾衍霖等分别编写了有关药物动力学专著，朱家璧先生翻译了关药物动力学专著，朱家璧先生翻译了M.M.吉伯尔迪编吉伯尔迪编著的经典著作著的经典著作药物

8、动力学药物动力学。张文贵、林福生、李北波等第一次系统编写了张文贵、林福生、李北波等第一次系统编写了药物动力学计算机计算程序。他们为我国的药物动药物动力学计算机计算程序。他们为我国的药物动力学的发展作出很大的贡献。力学的发展作出很大的贡献。第4页/共36页 我我国国兽兽医医药药物物动动力力学学研研究究工工作作始始于于2020世世纪纪8080年年代代初初期期，8282年年在在湖湖南南长长沙沙举举办办了了第第一一届届全全国国兽兽医医药药物物动动力力学学训训练练班班。当当时时的的六六五五、七七五五、八八五五全全国国兽兽用用抗抗菌菌药药物物动动力力学学研研究究攻攻关关协协作作组组是是华华南南农农业业大大

9、学学，华华中中农农业业大大学学，西西北北农农业业大大学学，农农北农业大学，四川农业大学。北农业大学，四川农业大学。具具体体研研究究了了如如青青霉霉素素类类、氨氨基基甙甙类类、四四环环素素类类、氯氯霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、林林可可霉霉素素、磺磺胺胺类类和和兽兽用用抗抗寄寄生生虫虫药药物物在在马马、黄黄牛牛、水水牛牛、山山羊羊、绵绵羊羊、猪猪等等动动物物体体内内的的吸吸收收与与消消除除动动力力学学，部部分分研研究究成成果果发发表表在在由由科科学学出出版版社社1989年年出出版版的的兽兽用用抗抗菌菌药药物物代代谢动力学研究谢动力学研究一书中。一书中。第5页/共36页第二节第二节第二节第二

10、节 药物动力学的性质、地位药物动力学的性质、地位药物动力学的性质、地位药物动力学的性质、地位和研究内容和研究内容和研究内容和研究内容 一、兽医药物动力学的性质和地位一、兽医药物动力学的性质和地位一、兽医药物动力学的性质和地位一、兽医药物动力学的性质和地位 兽兽医医药药物物动动力力学学是是近近几几十十年年迅迅速速发发展展起起来来的的一一门门兽兽医医药药理理学学与与数数学学相相结结合合的的边边缘缘学学科科。它它主主要要研研究究药药物物及及其其代代谢谢物物在在动动物物机机体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄过过程程的的量量变变规规律律，即即研研究究动动物物体体内内药药物物存存在在的的

11、位位置置、数量（或浓度）与时间的动态变化关系。数量（或浓度）与时间的动态变化关系。其其原原理理对对兽兽医医药药理理学学、药药剂剂学学、毒毒理理学学及及其其新新药药设设计计和和临临床床给给药药方方案案的的拟拟定定具具有有重重要要的的理理论论指指导导意意义义和实用价值。和实用价值。第6页/共36页 学学好好药药物物动动力力学学的的基基本本理理论论是是理理解解和和掌掌握握药药理理学学中中的的药药效效动动力力学学、毒毒理理学学中中的的毒毒物物动动力力学学、药药剂剂学学中中的的化化学学反反应应动动力力学学、环环境境卫卫生生学学中中的的农农药药及及其其他他毒毒物物在在机机体体内内（包包括括陆陆生生动动物物

12、、水水生生动动物物和和植植物物）的的消消除除或或降降解解动动力力学学、饲饲料料学学中中的的营营养养素素在在动动物物体体内的吸收和代谢动力学的基础。内的吸收和代谢动力学的基础。兽兽医医药药物物动动力力学学也也是是基基础础兽兽医医学学特特别别是是兽兽医医药药理理学学、兽兽医医毒毒理理学学、兽兽医医药药物物学学研研究究方方向向的的硕硕士士研研究生的重要专业课之一。究生的重要专业课之一。第7页/共36页二、兽医药物动力学研究的内容、目的与意义二、兽医药物动力学研究的内容、目的与意义（一）兽医药物动力学研究的内容（一）兽医药物动力学研究的内容研究的主要内容有：研究的主要内容有：1 1、建建立立房房室室模

13、模型型，找找出出动动物物机机体体内内药药物物浓浓度度与与时时间间变变化化过过程程的的数数学学函函数数关关系系。掌掌握握房房室室模模型型参参数数的计算方法与应用；的计算方法与应用；2 2、研究生物利用度和生物等效性（度）的理论与、研究生物利用度和生物等效性（度）的理论与应用；应用；3 3、研究多剂量给药药物动力学模型及其应用；、研究多剂量给药药物动力学模型及其应用；第8页/共36页4 4、研研究究非非线线性性药药动动学学模模型型的的建建立立与与参参数数的的求求解解方法；方法；5 5、研研究究药药物物动动力力学学非非房房室室模模型型分分析析方方法法统统计矩理论分析；计矩理论分析；6 6、制定临床给

14、药剂量方案；、制定临床给药剂量方案；7 7、研研究究建建立立药药物物动动力力学学药药效效动动力力学学联联合合统统一模型；一模型；8 8、药物动力学试验设计与统计分析。、药物动力学试验设计与统计分析。第9页/共36页（二）兽医药物动力学研究的目的与意义（二）兽医药物动力学研究的目的与意义1 1、药药物物动动力力学学原原理理已已应应用用于于临临床床药药理理学学、药药物物代代谢谢学学、制制剂剂学学、药药物物化化学学、毒毒理理学学及及相相关关生生物物学学科科如如农农药药在在植植物物体体内内的的消消除除与与残残留留动动力力学学、微微量量元元素在动植物体内药物动力学。素在动植物体内药物动力学。2 2、指指

15、导导新新药药设设计计：根根据据药药物物化化学学结结构构特特点点所所特特有有的的动动力力学学吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和消消除除过过程程，研研究究新新药药物物时时，可可参参照照药药动动学学参参数数变变化化特特征征对对其其结结构构或或剂剂型型进进行行改改造造和和改改进进，研研究究适适合合临临床床应应用用性性能能优优良良的的新药与制剂（如长效剂缓释剂）。新药与制剂（如长效剂缓释剂）。第10页/共36页 3 3 3 3、指导临床合理用药，确定达到有效血药浓度、指导临床合理用药，确定达到有效血药浓度、指导临床合理用药，确定达到有效血药浓度、指导临床合理用药，确定达到有效血药浓度的剂量，用药次数，间隔

16、时间，提出合理的用药的剂量，用药次数，间隔时间，提出合理的用药的剂量，用药次数，间隔时间，提出合理的用药的剂量，用药次数，间隔时间，提出合理的用药方案。方案。方案。方案。4 4、预预测测药药物物在在体体内内的的消消除除动动态态、蓄蓄积积特特性性与与残残留规律，并预测药物在体内发生作用的机理。留规律，并预测药物在体内发生作用的机理。5 5、药药物物动动力力学学研研究究被被列列为为新新药药（原原料料药药）或或新新制制剂剂临临床床前前研研究究的的基基本本内内容容；药药物物制制剂剂的的生生物物利利用用度度或或生生物物等等效效性性研研究究是是新新制制剂剂、新新剂剂型型特特别别是是内服制剂研究的重要内容之

17、一。内服制剂研究的重要内容之一。第11页/共36页（三）药物动力学研究进展（三）药物动力学研究进展药药物物动动力力学学还还是是一一门门较较年年轻轻的的科科学学，其其理理论论与与实实践践正在不断迅速地发展，主要表现在以下几个方面：正在不断迅速地发展，主要表现在以下几个方面：1 1、生理药物动力学模型的建立和应用、生理药物动力学模型的建立和应用 药物动力药物动力学的经典的房室模型能够准确地反映动物体内血药浓学的经典的房室模型能够准确地反映动物体内血药浓度与时间变化的动态过程。这类模型对反映药物在整度与时间变化的动态过程。这类模型对反映药物在整个机体内的变化过程十分重要，对制定给药剂量方案个机体内的

18、变化过程十分重要，对制定给药剂量方案非常有用。非常有用。第12页/共36页 但但房房室室模模型型的的性性质质决决定定了了它它所所提提供供的的信信息息会会受受到到一一定定的的限限制制，主主要要是是因因为为房房室室模模型型及及其其模模型型参参数数与与研研究究所所涉涉及及部部位位的的解解剖剖学学结结构构与与其其生生理理生生化化功功能能之之间间没没有有清清楚楚直直观观的的关关系系。现现在在人人们们已已开开始始研研究究和和建建立立生生理理药药物物动动力力学学模模型型，试试图图定定量量反反映映机机体体各各种种器器官官或或组组织织中中的的药药物物浓浓度度与与时时间间变变化化的的函函数数关关系。系。生理药物动

19、力学模型的模型参数较房室模型多，它将各生理药物动力学模型的模型参数较房室模型多，它将各种动物的已知的生理、生化和解剖学测定参数配置到模型种动物的已知的生理、生化和解剖学测定参数配置到模型中。因此，动物机体的生理或某种病理变化所引起的药物中。因此，动物机体的生理或某种病理变化所引起的药物动力学处置的变化可通过相关的生理生化和解剖学参数的动力学处置的变化可通过相关的生理生化和解剖学参数的改变来预测。改变来预测。第13页/共36页2 2、群群体体药药物物动动力力学学模模型型的的建建立立与与应应用用 药药物物在在动动物物体体内内的的配配置置状状态态既既存存在在着着种种属属差差异异，又又存存在在着着个个

20、体体差差异异。个个体体差差异异通通常常与与动动物物的的生生理理、遗遗传传、生生活活环环境境和和试试验验的的随随机机误误差差等等因因素素密密切切相相关关。群群体体药药物物动动力力学学就就是是用用统统计计学学方方法法来来分分析析和和处处理理药药物物动动力力学学的的个个体体差差异异，探探讨这种变异性在个体与群体之间的相互关系。讨这种变异性在个体与群体之间的相互关系。具体来说，就是对某一个体动物按一定剂量方案用药后，具体来说，就是对某一个体动物按一定剂量方案用药后，在适当时间采集少量几个血样，将所测得的血药浓度时间数据在适当时间采集少量几个血样，将所测得的血药浓度时间数据与该药物的群体药物动力学参数进

21、行混合运算，通过比较分析，与该药物的群体药物动力学参数进行混合运算，通过比较分析，求得该动物的个体化药物动力学参数，再根据其药动学参数制求得该动物的个体化药物动力学参数，再根据其药动学参数制定个体动物的给药方案。定个体动物的给药方案。第14页/共36页3 3、时时辰辰药药物物动动力力学学（ChronopharmacokineticsChronopharmacokinetics）时时辰辰生生物物学学中中所所称称为为的的同同步步因因子子（SynchronizerSynchronizer）包包括括一一天天中中昼昼夜夜的的改改变变、一一年年中中季季节节的的更更换换、近近海海地地区区潮潮涨涨与与潮潮落落

22、等等，其其共共同同特特点点是是它它们们均均呈呈现现节节律律性性变变化化。动动物物体体内内的的内内环环境境因因子子包包括括生生物物代代谢谢酶酶、激素等的水平也是随时间呈现节律性变化的。激素等的水平也是随时间呈现节律性变化的。这些因素会影响药物在动物机体内的配置过程。时辰药这些因素会影响药物在动物机体内的配置过程。时辰药物动力学即是研究物动力学即是研究“时间因素时间因素”对药物在动物体内的吸收、对药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄影响的药物动力学分支科学。分布、代谢和排泄影响的药物动力学分支科学。第15页/共36页4 4、药药物物毒毒物物动动力力学学（Toxicokinetics Toxico

23、kinetics of of drugdrug）毒毒物物动动力力学学是是一一药药物物动动力力学学和和毒毒理理学学相相结结合合起起来来的的一一门门新新兴兴学学科科。兽兽医医药药物物毒毒物物动动力力学学研研究究的的主主要要目目的的包包括括在在药药物物毒毒性性试试验验条条件件下下，观观察察药药物物在在动动物物机机体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄的的量量变变规规律律，为为临临床床前前毒毒性性研研究究的的试试验验设设计计特特别别是是其其剂剂量量方方案案提提供供理理论论依依据据；结结合合利利用用毒毒物物动动力力学学参参数数对对药药物物的的安安全全性性进行评价。进行评价。其研究内容包括在

24、毒性试验条件下的单剂量动力学、其研究内容包括在毒性试验条件下的单剂量动力学、多剂量动力学、组织分布动力学以及特殊毒性试验和生多剂量动力学、组织分布动力学以及特殊毒性试验和生殖毒性试验动力学研究。殖毒性试验动力学研究。第16页/共36页5 5、前体药物的药物动力学（、前体药物的药物动力学（Pharmacokinetics of Pharmacokinetics of prodrugsprodrugs）在动物机体内转化成原药（在动物机体内转化成原药（Parent Parent drugdrug）后才能产生药理作用的化合物称之为前体药物）后才能产生药理作用的化合物称之为前体药物（ProdrugPro

25、drug）。前体药物的药物动力学研究的主要内）。前体药物的药物动力学研究的主要内容包括前体药物的吸收动力学、分布动力学、前体药容包括前体药物的吸收动力学、分布动力学、前体药物的结构与蛋白结合的动力学、及其消除动力学特征，物的结构与蛋白结合的动力学、及其消除动力学特征，同时要研究前体药物在体内转化成原药的转化部位、同时要研究前体药物在体内转化成原药的转化部位、转化速率及其量变关系和原药的药物动力学特征。转化速率及其量变关系和原药的药物动力学特征。在体外转化试验的基础上，建立前体药物和原药在动物在体外转化试验的基础上，建立前体药物和原药在动物体内的药物动力学联合模型。利用前体药物的药物动力学参体内

26、的药物动力学联合模型。利用前体药物的药物动力学参数指导对原药的化学结构的改造，对设计新的前体药物及其数指导对原药的化学结构的改造，对设计新的前体药物及其改进提供依据。改进提供依据。第17页/共36页6 6、生物技术药物的药物动力学研究、生物技术药物的药物动力学研究 所谓生物技术所谓生物技术药物是指用药物是指用DNADNA重组技术或克隆抗体技术生产的基因重组技术或克隆抗体技术生产的基因药物和基因工程药物，包括重组蛋白质药物如细胞药物和基因工程药物，包括重组蛋白质药物如细胞因子、生长激素，单克隆抗体或基因工程抗体，寡因子、生长激素，单克隆抗体或基因工程抗体，寡核苷酸药物如反义核酸、核酶等。核苷酸药

27、物如反义核酸、核酶等。由由于于生生物物技技术术药药物物（生生物物制制品品）一一般般分分子子量量较较大大，化化学学组组成成成成分分与与动动物物机机体体内内源源性性物物质质相相似似，在在体体外外具具有有不不稳稳定定性性，在在机机体体内内代代谢谢的的部部位位不不仅仅仅仅主主要要局局限限于于肝肝脏脏，生生物物转转化化可可能能发发生生在在全全身身各各个个器器官官组组织织细细胞胞内内，代谢组分也可能被机体重新利用，代谢降解的速度快。代谢组分也可能被机体重新利用，代谢降解的速度快。血血药药浓浓度度较较低低，表表观观分分布布容容积积较较小小，药药物物在在体体内内的的转转运运速速率率很很可可能能同同时时涉涉及及

28、零零级级动动力力学学过过程程、一一级级动动力力学学过过程程甚甚至至二二级级动动力力学学过过程程。其其药药物物动动力力学学实实验验设设计计应应充充分分考考虑虑上上述述特特点点，特特别别要要注注意意药药物物分分析析测测定定的的特特异性和灵敏性。异性和灵敏性。第18页/共36页第三节第三节 药物动力学中的基本概念与术语药物动力学中的基本概念与术语一、配置一、配置 配配置置（DispositionDisposition）：药药物物在在体体内内的的吸吸收收，分分布布与与消消除除的的状状态态特特征征称称为为药药物物在在动动物物体体内内的的配配置置状状态态，简简称称为为药药物物的的配配置置或或处处置置。由由

29、于于动动物物的的种种类类不同，药物在各种属之间的配置特点也不同。不同，药物在各种属之间的配置特点也不同。例例如如周周效效磺磺胺胺（磺磺胺胺邻邻二二甲甲氧氧嘧嘧啶啶，SDM）在在人人体体内内的的消消除除半半衰衰期期t1/2为为150h，而而在在黄黄牛牛体体内内t1/2为为5.65h，猪猪15.51h，水水牛牛4.39h，奶奶山山羊羊11.95h，鸡鸡8.65h。磺磺胺胺邻邻二二甲甲氧氧嘧嘧啶啶在在人人医医上上可可称称为为周周效效磺磺胺胺，在在兽兽医医上上不不能能称称为为周周效磺胺。效磺胺。第19页/共36页另另外外，由由于于药药物物的的种种类类不不同同，在在同同一一动动物物体体内内的的处处置置也

30、也不不一一样样：如如红红霉霉素素在在黄黄牛牛体体内内半半衰衰期期t t1/21/2为为1.97h1.97h，庆庆大大霉霉素素为为1.261.263.17h3.17h，氨氨苄苄青青霉霉素素0.980.981.69h1.69h，SDM5.65SDM5.65。这这表表明明，不不同同药药物物在在同同一一动动物物体体内内的的药药物物动动力力学学参参数数不不一一样样；同同一一药药物物在在不不同同种种属属动动物物中中的的动动力力学学特特征征也也不不一一样样，配配置置当当然然也也不不一一样样。因因此此，剂剂量量方方案案也也不不应应一一样样。不不能能将将药药物物的的人人用用剂剂量量移移植植到到动动物物中中使使用

31、用，也也不不能能将将“大大象象”的的用用药药剂剂量量移移植植到到“小小白鼠白鼠”中。中。第20页/共36页二二、速速 率率 过过 程程（速速 度度 类类 型型，Rate Rate processesprocesses）动动力力学学即即速速度度论论，所所以以有有人人称称药药物物动动力力学学这这门门学学科科为为“药药物物在在体体内内过过程程的的速速度度论论”。要要研研究究药药物物动动力力学学，开开明明宗宗义义，必必须须要要弄弄清清药药物物在在体体内内运运动动具具有有什什么么样的速度特征。样的速度特征。药药物物在在动动物物体体内内转转运运的的速速率率过过程程有有三三种种：一一级级速速率率过过程程 （

32、Firstorder processes）；零零级级速速率率过过程程（Zeroorder processes）；受受酶酶活活力力限限制制的的限速速率过程限速速率过程（Capacity limited processes）。）。第21页/共36页（一）一级速率过程（一）一级速率过程机机体体内内某某部部位位的的药药量量的的“移移出出”速速度度与与该该部部位位药药物物量量的的一一次次方方成成正正比比，则则称称为为其其“转转运运”速速度度为为一一级级速速率过程（转运包括吸收，分布，排泄）。率过程（转运包括吸收，分布，排泄）。数数 学学 表表 达达 式式 为为：dc/dt=-Kdc/dt=-Ke eC

33、C （1.11.1）dx/dt=-Kdx/dt=-Ke eX X （1.21.2）将将 dx/dt=-KXdx/dt=-KX积积 分分 得得 X=XX=Xo oe e-ket-ket（1.31.3）式式中中X X为为某某部部位位药药量量；X Xo o为为初初始始药药量量（给给药药剂剂量量）；dx/dtdx/dt为为移移出出速速度度；K Ke e为为移移出出（这这里里为为消除）速率常数；消除）速率常数；t t为变化时间。为变化时间。第22页/共36页 从从公公式式1.31.3可可知知：当当改改变变药药物物剂剂量量，即即X Xo o发发生生变变化化时时，一一级级速速率率常常数数K Ke e不不变变

34、，即即药药量量在在体体内内“转转运运”的的速速率率总总是是均均等等的的，药药物物“移移出出”某某部部位位的的速速率率与与该该部部位位药药量量成成正正比比例例。体体内内药药物物从从一一个个部部位位到到另另一一个个部部位位的的速速率率过过程程大大多多服服从从一一级级动动力力学学速速率率过过程程（指指数数消消除过程）。除过程）。第23页/共36页（二）零级速率过程（二）零级速率过程机机体体内内某某部部位位的的药药量量的的“转转运运”速速率率与与该该部部位位的的药量的零次方成正比，称为零级速率过程。药量的零次方成正比，称为零级速率过程。数学表达式为数学表达式为:dx/dt=-K0X0=-K0:dx/d

35、t=-K0X0=-K0（1.41.4）积分式为积分式为:X=X0-K0 t :X=X0-K0 t （1.51.5）由此可知零级动力学过程表明了药物由此可知零级动力学过程表明了药物“移出移出”（转运）速率（转运）速率dt/dx在任何时间都是恒定在任何时间都是恒定的，与药物量（或浓度）无关。的，与药物量（或浓度）无关。第24页/共36页（三）限制速率过程（三）限制速率过程药药物物在在机机体体某某部部位位“转转运运”的的速速率率不不是是恒恒定定的的，在在低低浓浓度度时时，有有足足够够的的酶酶或或活活力力消消除除代代谢谢药药物物，药药物物代代谢谢呈呈现现一一级级速速率率过过程程；在在高高浓浓度度时时，

36、药药物物降降解解的酶被饱和，呈现零级速率过程。的酶被饱和，呈现零级速率过程。其数学表达式为其数学表达式为 （1.6）这这是是大大家家十十分分熟熟悉悉的的Michaelis-MentenMichaelis-Menten方方程程，式式中中VmVm为为最最大大理理论论消消除除速速率率常常数数；KmKm是是消消除除速速率率相相当当于于最最大大理理论论值值一一半半时时的的药药物物浓浓度度，也也叫叫Michaelis-MentenMichaelis-Menten常常数数（即即米米氏氏速速率率常常数）。数）。第25页/共36页变化速率剂量零级速率过程一级速率过程服服从从限限速速过过程程动动力力学学消消除除的

37、的药药物物有有乙乙醇醇、水水杨杨酸酸、苯苯妥妥英英钠钠等等。乙乙醇醇在在动动物物体体内内的的消消除除速速率率过过程程示示意意图见图图见图1-11-1：X 图图1-1 1-1 限速消除过程示意图限速消除过程示意图第26页/共36页 图图1-11-1说明服从限速消除的药物，在剂量低的条说明服从限速消除的药物，在剂量低的条件下呈现一级速率过程；在剂量高的条件下呈现零级件下呈现一级速率过程；在剂量高的条件下呈现零级速率过程。乙醇在体内主要是由肝脏中的乙醇脱氢酶速率过程。乙醇在体内主要是由肝脏中的乙醇脱氢酶降解的，此酶的活力和含量有限，一个人饮少量酒时降解的，此酶的活力和含量有限，一个人饮少量酒时有足够

38、酶降解，呈现一级动力学消除，消除速率快。有足够酶降解，呈现一级动力学消除，消除速率快。当饮酒达到超过酶限而饱和时，消除速率减慢，当饮酒达到超过酶限而饱和时，消除速率减慢，呈现零级动力学过程，到达脑脊液中的浓度高，就呈现零级动力学过程，到达脑脊液中的浓度高，就会发生醉酒现象。中国古人云：会发生醉酒现象。中国古人云：“劝君莫饮一杯醉劝君莫饮一杯醉”就表达了这一含义，即饮酒应适可而止，不可过就表达了这一含义，即饮酒应适可而止，不可过量，即使是一杯酒，也可能导致醉和不醉的现象。量，即使是一杯酒，也可能导致醉和不醉的现象。第27页/共36页三、开室、闭室与开放模型、闭合模型三、开室、闭室与开放模型、闭合

39、模型（一）房室（一）房室 药药物物动动力力学学研研究究的的方方法法是是将将机机体体当当做做“房房室室”或或“隔隔室室”的的基基础础上上进进行行的的。即即根根据据条条件件的的不不同同可可将将整整个个动动物物体体作作为为一一个个房房室室（室室），也也可可以以将将动动物物体体划划分分为为几几个个房房室室进进行行研研究究。因因此此，了了解解房房室室的的概概念念对对于于学学习习 药药 物物 动动 力力 学学 十十 分分 重重 要要。动动 物物 机机 体体“房房 室室”（CompartmentCompartment）的划分具有如下几个特征：）的划分具有如下几个特征：第28页/共36页1 1、房室划分具有空

40、间上的相对性：根据药物在体内、房室划分具有空间上的相对性：根据药物在体内分布的均匀性不一样，可将机体划分为单室、二室或分布的均匀性不一样，可将机体划分为单室、二室或三室。例如，假设一种药物进入到体内后，在整个机三室。例如，假设一种药物进入到体内后，在整个机体组织中的分布基本上是均匀的，那么，这时机体被体组织中的分布基本上是均匀的，那么，这时机体被看作为一个室（房室）。看作为一个室（房室）。如如果果一一种种药药物物在在机机体体内内组组织织中中分分布布不不均均匀匀，在在血血液液，肌肌肉肉、肝肝、肾肾分分布布较较多多、较较快快，在在脂脂肪肪或或深深部部等等组组织织分分布布较较少少、较较慢慢，则则此此

41、时时机机体体可可被被看看成成是是二二个室（房室），一个是快分布室，一个是慢分布室。个室（房室），一个是快分布室，一个是慢分布室。第29页/共36页2 2、房室划分具有时间上的相对性；、房室划分具有时间上的相对性；药药物物到到达达机机体体内内初初期期，由由于于转转运运分分布布的的速速度度不不一一样样，可可能能呈呈现现多多个个房房室室。但但是是，经经过过一一定定的的时时间间后后，药药物物在在体体内内分分布布达达到到平平衡衡，这这时时候候药药物物在在机机体体内内的的分分布布达达到均匀状态，可采用单室模型处理。到均匀状态，可采用单室模型处理。3 3、房室划分具有客观性：、房室划分具有客观性：一一个个药

42、药物物在在体体内内的的处处置置服服从从单单室室还还是是多多室室模模型型，不不是是人人为为主主观观臆臆造造的的，符符合合什什么么模模型型是是根根据据具具体体的的实实验验数数据据和和计计算算机机模模拟拟来来确确定定的的。这这就就是是房房室室划划分分的的绝绝对对性和客观性。性和客观性。第30页/共36页4 4、房室划分具有抽象性：、房室划分具有抽象性：房房室室划划分分完完全全是是根根据据药药物物在在体体内内转转运运的的速速率率过过程程划划分分的的，而而不不是是从从生生理理解解剖剖学学意意义义上上来来划划分分的的。理理解这一点十分重要。解这一点十分重要。例如，药物分布到肝中的速度和进入到肾中的速度例如

43、，药物分布到肝中的速度和进入到肾中的速度基本相等时，那么在药物动力学的房室这一意义上，基本相等时，那么在药物动力学的房室这一意义上，肾和肝脏是没有什么区别的，都同属在一个房室内。肾和肝脏是没有什么区别的，都同属在一个房室内。如果药物分布到脂肪组织和分布到脑脊液中去的速如果药物分布到脂肪组织和分布到脑脊液中去的速率相同，那么这时，在药物动力学房室意义上，脂率相同，那么这时，在药物动力学房室意义上，脂肪组织和脑脊液没区别，同属在一个房室内。肪组织和脑脊液没区别，同属在一个房室内。第31页/共36页X0（二）（二）开室与开放模型开室与开放模型简简单单地地讲讲，有有“来来”有有“去去”的的“房房室室”

44、称称为为开开室室（Open Open compartmentcompartment）。即即一一个个系系统统中中既既有有信信息息输输入入也也有有信信息息输输出出。如如，将将机机体体作作为为一一个个“房房室室”处处理理，给给动动物物机机体体用用药药（注注射射）即即是是对对系系统统的的信信息息输输入入，药药物物在在体体内内降降解解、通通过过肾肾、乳乳汁汁、粪粪便便、胆胆汁汁排排出出即即是是信信息息输输出出，将将这这样样的的房房室室按按照照其其内内在在规规律律建建立立起起来来的的放放映映药药物物在在体体内内的的量量变变模模型型称称为为开开放放模模型型（Open Open modelmodel），用示意

45、图表示如下），用示意图表示如下:X图1-2 开放模型示意图x0第32页/共36页(三三)闭室与闭室模型闭室与闭室模型 有有“来来”无无“去去”的的“房室房室”称为闭室（称为闭室（Closed Closed compartmentcompartment）。闭室是一个闭合系统，该系统只接受）。闭室是一个闭合系统，该系统只接受输入的信息，不向外输出信息。以闭室作为基础建立输入的信息，不向外输出信息。以闭室作为基础建立起来的模型称为闭合模型（起来的模型称为闭合模型（Closed modelClosed model）。）。示意图如下：示意图如下：图图13 闭合模型示意图闭合模型示意图X第33页/共36页

46、 有有些些物物质质对对于于动动物物机机体体来来说说呈呈现现闭闭合合模模型型。例例如如，镉镉元元素素的的生生物物半半衰衰期期是是2020年年，锶锶为为4040年年。这这些些半半衰衰期期较较长长的的元元素素与与动动物物的的寿寿命命比比较较，可可以以认认为为是是“原原封封不不动动”地地滞滞留留在在体体内内。一一旦旦被被吸吸收收到到机机体体内内，在在体体内内的的降降解解或或消消除除是是极极慢慢的的，排排泄泄极极少少。这这样样一一些些元元素素在在体体内表现出来的动力学过程即呈现为闭合模型。内表现出来的动力学过程即呈现为闭合模型。例如，铁对于动物来说基本上是呈现闭合药物动例如，铁对于动物来说基本上是呈现闭

47、合药物动力学模型。在正常生理条件下，肾脏是不排泄力学模型。在正常生理条件下，肾脏是不排泄FeFe+和和FeFe+的，除了外伤出血、未吸收的铁从粪便排泄或细的，除了外伤出血、未吸收的铁从粪便排泄或细胞脱落等引起铁的丢失外，机体是不会向外排铁的。胞脱落等引起铁的丢失外，机体是不会向外排铁的。因此，铁一旦被吸收进入到体内，基本不向体外排泄。因此，铁一旦被吸收进入到体内，基本不向体外排泄。第34页/共36页 临床上给仔猪注射补铁的原理就是根据铁的这一药临床上给仔猪注射补铁的原理就是根据铁的这一药临床上给仔猪注射补铁的原理就是根据铁的这一药临床上给仔猪注射补铁的原理就是根据铁的这一药动学特征实施的。新生

48、仔猪生长很快，从母乳中一天动学特征实施的。新生仔猪生长很快，从母乳中一天动学特征实施的。新生仔猪生长很快，从母乳中一天动学特征实施的。新生仔猪生长很快，从母乳中一天得到的铁是有只有得到的铁是有只有得到的铁是有只有得到的铁是有只有1mg1mg左右，而每只仔猪平均每天需左右，而每只仔猪平均每天需左右，而每只仔猪平均每天需左右，而每只仔猪平均每天需要铁量为要铁量为要铁量为要铁量为7mg7mg。因此仔猪最易患缺铁性贫血。因此仔猪最易患缺铁性贫血。因此仔猪最易患缺铁性贫血。因此仔猪最易患缺铁性贫血。实实践践中中，可可以以通通过过注注射射铁铁钴钴针针补补铁铁，满满足足动动物物生生长长的的需需要要。铁铁在在体体内内可可以以循循环环代代谢谢生生成成血血红红蛋蛋白白。铁铁的的摄摄取取主主要要是是由由吸吸收收控控制制的的，如如果果通通过过内内服服形形式式补补充充铁铁，机机体体的的吸吸收收是是有有限限的的。而而给给仔仔猪猪注注射射补补铁铁可可称称得得上上是是一一补补终终生生受受益益。值值得得说说明明的的是是，大大多多数数药物在动物体内是呈现开放药动学模型。药物在动物体内是呈现开放药动学模型。第35页/共36页