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1、肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症Heparin-induced thrombocytopeniaHIT 药物介导的血小板减少症药物介导的血小板减少症1.常见药物介导的血小板减少症：l产生免疫球蛋白：头孢类抗生素、磺胺、奎宁类l人类抗嵌合物抗体：IIa/IIb 受体拮抗剂，阿昔单抗l直接抗血小板自身抗体：金制剂、异烟肼、普鲁卡因酰胺特点：血小板数量、功能下降，表现为致命性的出血，创面、颅内、消化道的出血2.肝素诱导的血小板减少症：是药物相关性免疫介导的最常见原因，表现为广泛血栓形成。是药物相关性免疫介导的最常见原因，表现为广泛血栓形成。肝素诱导的血小板减少症lI型型：常见，肝素直接激
2、活血小板（非免疫介导），血小板数量下降（10万/mm3），但极少显著减低，良性反应，多可自行恢复。lII型：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合症型：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合症（Heparin-induce thrombcytopenia with thromosis syndrome,HITTS）少见 13%发生率，免疫介导，血小板数量下降明显5万数千、恶性反应、伴全身广泛血栓形成。血小板减少的机理血小板减少的机理l血小板激活，寿命缩短l活化血小板的聚集活化血小板的聚集，形成血栓，被消耗。l血小板聚集到内皮细胞表面，被清除。血小板聚集是血小板聚集是HITTS的主要的发病机理。的主
3、要的发病机理。HITTS的发病机理的发病机理1.当肝素、PF4的摩尔浓度比1:1时，才可形成稳定的H-PF4 complex（ultralarge complex,ULC）。2.肝素浓度增加，分解为小复合物，不介导进一步的反应。3.低分子肝素与PF4很难形成复合物，HIT的发生率低。4.只有肝素、PF4在很窄的范围内才能形成稳定的复合物（IgG-heparin-PF4）导致HITTS。5.体外循环术后（50%抗-PF4阳性），只有13%发生HITTS。HITTS的临床表现的临床表现l时间：肝素应用后5-14天开始，出现血小板进行性下降。l血小板下降数量：HIT10万/mm3 HITTS12万万
4、/mm3，l应用肝素后，血小板进行性下降应用肝素后，血小板进行性下降50%l不伴有出血征象，却有血栓的征象。不伴有出血征象，却有血栓的征象。l抗抗-PF4抗体：抗体：阳性阳性l排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗体排除其它引起血小板下降的原因（自身抗血小板抗体阴性）。阴性）。l停用肝素后血小板数量增加。停用肝素后血小板数量增加。l有或无全身寒战、肌紧张。有或无全身寒战、肌紧张。HITTS的治疗的治疗1.停用一切肝素：静脉、动脉冲洗、包括低分子肝停用一切肝素：静脉、动脉冲洗、包括低分子肝素。素。2.原本需要抗凝的状态，突然停用肝素，此时的大原本需要抗凝的状态，突然停用肝素，此时的大量血小
5、板聚集，加之进一步加重的高凝，促使患量血小板聚集，加之进一步加重的高凝，促使患者立即处于明显的高凝危险之中。者立即处于明显的高凝危险之中。3.立即采取肝素的代替成品：达纳肝素、黄达肝素、立即采取肝素的代替成品：达纳肝素、黄达肝素、阿加曲班，达标治疗：阿加曲班，达标治疗：APTT4060秒。秒。华法林在在HITTS应用应用l竞争抑制Vk环氧化物还原酶，阻断Vk循环利用。l致使II、VII、IX、X不能羧化为活性因子，对已经合成的无效，用药23天开始起效。l华法林：抑制蛋白C的羧化，蛋白C浓度下降。lHIT的高凝（凝血酶不断生成、蛋白C自身抗凝血因子消耗），早期的单独用药，血栓发生率反而增加。l华法林：只有在血小板大于1015万/mm3方可使用，且与阿加曲班等重叠23天。HITTS的治疗原则的治疗原则l阿阿加曲班、达纳肝素、黄达肝素：诊断明确立即应用l华法林：在血小板恢复正常后与肝素重叠23天起效后单独使用。l阿司匹林：按照患者原有疾病需要，待血小板正常后继续用药。l诊断不明确的患者，过早的应用肝素替代品风险很大，所有的肝素替代品没有拮抗物，而且会出现相反的治疗效果。HITTS临床治疗体会临床治疗体会l发生于体外循环术后514天，血小板下降10万/mm3时，加用华法林、阿司匹林等。