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1、硬皮病诊疗规范2023版硬皮病(scleroderma)是一组以皮肤增厚硬化为主要临床 表现的谱系性疾病，常伴有内脏器官(包括胃肠 道、肺脏、肾脏和心脏等)的结构功能异常，该疾病的特点包括存在明确的成纤维细胞增殖及胶原合成异常、 免疫紊乱及微血管病变。根据皮损范围及内脏器官是否受累分为局灶性硬皮病(localizedscleroderma, LS)及 系统性硬皮病(systemic scleroderma),后者又 称为系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc) 0本文主要介绍系 统 性硬皮病。【病因】H前病因尚不明确，可能涉及以下因素：(一)遗传因素研究表明同卵双胞胎的共
2、患率为5. 9%,是机会概率的300倍；SSc患者一级亲属发生SSc 的概率为1.6%,高于一般人群的0.026%,家族史成为疾病最强的已知危险因素；59力和/R氏5是汉族人 群SSc的易感基因。提示本病的发生与遗传因素有关。(一)感染因素不少患者发病前有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎等。近年来提出伯氏疏螺旋体、巨细胞病毒和 细小病毒B19等感染与SSc发病有关。(三)环境因素和药物硅尘是可能的诱发因素；长期暴露于氯乙烯、甲苯、甲醛、博来霉素、二氧化硅及 生物源性氨基酸的人群患病危险性增高。药物中博来霉素可诱发小鼠皮肤和肺纤维化，紫杉醇、秋水仙碱 及可卡因等是导致SSc的潜在 药物。(四)微嵌合状态S
3、Sc和同种异体骨髓移植后移植物抗宿主病的临床表现非常相似，提示微嵌合状态可能 参与SSc的发病。母亲血液里可检测到胎儿祖细胞，故育龄期女性的发病率增加可能与此有关，但具体原 因尚未明确。【发病机制】主要包括免疫异常、血管内皮细胞激活和/或损伤及成纤维细胞过度活化。(-)免疫异常I.免疫细胞和黏附分子CD4+T细胞是病变部位的主要浸润细胞，皮肤中的肥大细胞及中性粒细胞数 量的增加促进了免疫系统的活化。淋巴细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞上黏附分子、整合素及淋巴细胞 功能抗原表达增加，增强了 T细胞的归巢和与成纤维细胞的结合。确及完善。4.其他受累脏器的治疗消化道受累最常见的是胃食管反流，其治疗可通
4、过简单的抗反 射措施，如在睡前几个小时抬高床头，不进食，同时联合抑酸治疗，特别是质子泵抑制剂 (PPI)作为消化道受累的一线治疗药物，能使患者得到明确的临床获益。如有严重的食管炎 和食管狭窄或Barrett食管等并发症，则可能需要高剂量的PP1治疗。胃和小肠动力失调所 致的吞咽困难、胃食管反流、饱腹感、假性梗阻等，可用促动力药甲氧氯普胺、多潘立.酮 和莫沙必利治疗。此外，红霉素对胃部受累也有一些治疗作用。小肠运动障碍伴假性梗阻 和细菌过度生长，除使用上述药物外，还需加用甲硝哩、环丙沙星、四环素和阿莫西林等 抗生素，抑制细菌过度生长，甚至在一些难治性病例中需要轮换使用抗生素，避免耐药性 的产生，
5、奥曲肽则可用于胃肠道受累后出现严重营养不良的患者，必要时可加用肠外营养。5.其他治疗方法近年来，生物制剂用于硬皮病的治疗也偶见病例报道及小规模的临床 研究，结果提示针对B细胞的利妥昔单抗及针对IL-6受体的托珠单抗对硬皮病患者皮肤硬 化、肺功能及间质性肺疾病的改善具有一定的疗效，但较大规模的RCT研究目前尚未见报 道。此外，治疗硬皮病皮肤纤维化更有前景的方法为自体造血干细胞移植，目前已完成的 一些临床研究显示，造血干细胞移植对硬皮病的皮肤增厚有显著和快速的改善效果；而对 于硬皮病中严重的雷诺现象、疼痛及手部残疾等，有研究尝试用自体脂肪来源的基质血管 成分注射至手部的皮下组织中，发现其可明显改善
6、上述不良事件的发生率和严重程度。此 外，对于严重肺间质纤维化、严重肺动脉高压等肺部受累严重的SSc患者，肺移植可能是 一种最终的选择方案。推荐阅读1. KHANNA D, DENTON C P, LIN C, et al. Safety and efficacy of subcuta- rieous tocilizumab in systemic sclerosis： results from the open-label period of a phase U randomised controlled trial(faSScinate) J. Ann Rheum Dis 2018, 77(
7、2)： 212-220.2. HOCHBERG MC, GRAVALLESE E M, SILMANAJ, et al. Rheumatology M. 7th cd. Amsterdam： Elsevier , 2018.3. VAN DEN HOOGEN F, KHANNA D, FRANSEN J, etal. 2013 Classification criteria for systemic sclerosis： an American college of rheumatology/ European league against rheumatism collaborative i
8、nitiative J . Ann Rheum Dis 2013, 72( II)： 1747-1755.2 .自身抗体患者血清中可检测出多种自身抗体，如抗 核抗体(ANA)、抗着丝点抗体 (ACA)、抗拓扑异构酶I抗体(Scl-70)、抗RNA聚合酶DI等硬皮病抗体。3 .细胞因子转化生长因子-p(TGF-p)是SSc发病过程中的重要细胞因子,在血清和局部 组织中明显升高：肿瘤坏死因子a(TNF-a)和白介素(IL)1、2、4、6、8、10等均参与了疾 病 的发生，近年来7干扰素(1FN-Y)成为硬皮病研究的新热点。(一)血管内皮细胞激活和/或损伤一方面，受损的血管内皮细胞中发挥血管扩张作用
9、的 前列环素减少，而受损内皮细 胞与血小板结合后，释放血管收缩物质血栓素；另一方面， 活化的血小板释放TGF-p,刺激成纤维细胞合成胶原增多。患者血清中溶酶体蛋白粒酶-1、 白三烯B4、内皮素-1等进一步改变或损伤小血管的功能；缺血缺氧后再灌注亦可导致氧化 自由基释放，进一步加重组织损伤。(三)成纤维细胞异常SSc患者成纤维细胞克隆产生的胶原远远多于正常人成纤维细胞 克隆产生的胶原，部分是受自分泌和旁分泌的TGF-p和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)的影响；亦有研究证明，SSc存在一种先天性高度表达基质基因的成 纤维细胞亚群，其产生
10、的胶原量是同一组织其他细胞的23倍。【临床表现】本病起病缓慢，发病年龄多为35-50岁，女性患者多见女性与男性之比为(37)：门o SSc临床表现多样，既有特异性组织器官受累的表现，也有慢性消耗性疾病的表现；起病 前可有不规则发热、乏力和体重卜降等。(一)雷诺现象95%的病例首发症状为肢端雷诺现象，可先于SSc的其他表现。典型的 雷诺呈现发作性苍白、发绡和潮红三相反应，常见的诱因有寒冷、振动或情绪激动等。雷 诺现象反复可出现局部营养性改变，如指(趾)尖皮肤点状坏死、菱缩下陷及瘢痕。指甲可 出现因溃疡所致的凹陷性瘢痕，严重者可出现指(趾)坏疽、末节指骨吸收、溶解、截指等。(一)皮肤改变是SSc标
11、记性的症状，是硬皮病诊断的主要依据。SSc的皮肤改变按累 及范围分为局限(皮肤)型系 统性硬化(limited cutaneous sclerosis, LcSSc)及弥漫(皮肤)型系 统性硬化(diffused cutaneous sclerosis, DcSSc) o前者皮损局限 于肘、膝关节的远端，可有 颜面、颈部受累，进展缓慢；后者常累及肢体近端躯干。皮肤改变可分为肿胀期、硬化期 和菱缩期。I.肿胀期绝大多数患者皮肤硬化从手开始，水肿范围可达前臂，继而面部、颈部受累，下肢首发相对少见。表现为从肢体远端开始，向近端发展的非凹陷性、硬性肿胀，手 指可呈“腊肠指”样表现。2-硬化期患者皮肤逐
12、渐变厚变硬，逐渐出现皮肤发亮、变紧、变硬、皮革样改变、有 蜡样光泽、汗毛减少。面部皮肤受累可表现为面部皱纹消失、鼻翼萎缩、鼻端变尖、口唇 变薄、口周出现放射性沟纹、张口受限、舌系带变短、面部无表情，呈“假面具样”改变。受累皮肤可出现色素沉着和/或色素脱失，形成黑白相间的“椒盐征”样皮肤改变。1.萎缩期皮肤萎缩变薄，甚至皮卜.组织及肌肉亦发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼，形 成“皮包骨样”。指端及关节处形成点状凹陷性瘢痕并易发生顽固性溃疡。(三)消化道表现胃肠道受累是仅次于皮肤改变和雷诺现象的第三大主要表现，从口腔 到直肠均可受累，以食管受累最为常见。1.口腔张口受限，舌系带变短，牙周间隙增宽、齿龈萎
13、缩、牙齿脱落、牙槽突骨萎缩。2,食管食管下端扩约肌功能受损导致的胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD )可表现为间歇性烧心，患者多为胸骨后烧灼痛，并向咽部放射，伴反酸和胆汁反流； 食管下2/3蠕动减弱可引起固体食物吞咽困难、吞咽痛,晚期可出现下段食管扩张和松弛； 1/3的患者可发生食管巴雷特(Bar- reit)化生，但较少进展为腺癌。3 .胃约75%的SSc患者出现胃部受累，表现为胃部扩张、松弛、排空延迟、饱腹感等。 胃窦静脉扩张形成“西瓜胃”，是引起硬皮病上消化道出血的原因之一。4 .胆道部分原发性胆汁性肝硬化可与SSc重叠发生，主要见于
14、病程较长的LcSSc患者。5 .小肠常见于病程较长的局限性硬皮病患者，小肠蠕动减弱可导致肠胀气和腹痛，部 分出现吸收不良综合征及假性肠梗阻，偶见肠壁囊样积气征及巨十二指肠。6 .大肠顿剂灌肠可发现10%-50%的患者有大肠受累，表现为扩张、无张力、慢性便秘 和大便干结、肠梗阻、肠套叠、直肠脱垂和大便失禁等。(四)肺部肺部受累表现是SSc最常见和最重要的内脏 器官表现之一，也是最主要的致 残和致死原因，2/3以上的SSc患者有肺部受累。渐进性劳力性呼吸困难、活动耐受量受限 和 干咳是典型的临床表现；间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)和肺动脉高压 (pul
15、monary hypertension, PH)是最常见的肺 部并发症。在 DcSSc 伴抗 Scl-70、抗 U3-RNP 或抗Th/To抗体阳性的患者中，常提示有较为严重的1LD。在LcSSc中，PH更 为常见， 且以动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertention, PAH)居多，部分合并肺血管血栓 栓塞。肺部受累的程度 可通过HRCT、6分钟步行试验(6-minutewalkinglesi, 6MWT)、心 脏彩超、右心导管、肺功能、肺一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusing capacity, Di.CO) 等综合评估。(五)
16、肾脏表现 硬皮病肾危象(sclerodemia renal crisis, SRC)是既往SSc的主要死因之-o依据病理可将SRC分为两型，一型为内膜增生基础上的血管收缩，另一型为内膜增生 基础上的血栓形成。血管收缩型的SRC多见于恶性高血压，可迅速进展至肾衰竭，患者 可有高肾素血症及微血管病性溶血性贫血；但血栓形成型的SRC可见于血压正常的患者。 部分SRC初期可无症状，但大部分患者感疲乏加重，出现气促、严重头痛、视力下降、抽 搐、神志不清等症状。病程最初23年内快速进展的广泛皮肤增厚、弥漫型SSc、血压升 高、心包积液、充血性 心力衰竭、应用大剂量激索及抗RNA聚合酶HI抗体阳性是SRC的
17、高危因素。（六） 肌肉骨骼表现SSc相关的肌肉骨骼表现包括关节炎、肌腱炎和挛缩性关节病。 由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限，尤其是抗RNA聚合酶in抗 体阳性患者中多见；长期慢性指（趾）缺血导致指端吸收和肢端骨质溶解，常伴有骨质疏 松。（七） 心脏表现SSc的主要心脏病变为心包炎，伴或不 伴心包积液、心力衰竭和不 同程度的传导阻滞或心律失常。SSc相关的心脏受累可危及生命，但临床中往往难以检测 和评估。（A）皮下钙化皮下钙化也是SSc一个比较有特点的临床表现，常发生于严重的 DcSSc晚期患者。指端钙质沉着是SSc指端溃疡发生发展的重要因素，部分钙化可沉积于 筋膜，形成弥漫
18、性筋膜钙化，钙化点可进步地合并或变大，严重者形成钙化性关节炎。 皮卜钙化需要与青少年发病的皮肌炎相鉴别。（九）其他表现20%-3（）%的SSc患者伴有咽干和/或口干症状，小唾液腺显示纤维化 改变；14%的SSc病例有甲状腺纤维化的组织学证据；部分病例可发生卡压性神经病变， 如腕管 综合征、三叉神经病变等，亦可见亚临床型自主神经功能失调；SRC患者还可能 出现严重和显著的神经并发症。此外，在SSc中部分患者可出现性功能障碍，包括男性患 者中普遍存在的勃起功能障碍及女性中常见的以会阴、阴道萎缩和纤维化导致的性交困难。 因为涉及患者隐私，在临床中较少被关注和评估。【辅助检查】（一）一般检查血常规可有
19、缺铁性贫血、嗜酸性粒细胞 增多，血小板增多，球蛋白（主 要是IgG）升高，部分患者可有白细胞减少、血沉增快；尿常规可有尿蛋白阳性或镜下血 尿、管型尿。（一）血清学抗体检查血清中ANA阳性率可达90%以上，目前临床中可检测抗着丝点抗体（anti-centromere antibody, ACA,包括 anti-CENP-A 和 anti-CENP-B）、抗拓扑异构 酶 I 抗体 （anti -topoisomerase I antibody, Scl-70）、抗 RNA 聚合酶 ID （ anti- RNA polymerase HI antibody, RNAPHI抗体，包括RP11/RP15
20、5抗体）及抗纤维蛋白原抗体 （anti-fibrillarin antibody,又称 为抗U3-RNP抗体）和抗Th/To等硬皮病的特异性抗体，此 外还可检测硬皮病相关的抗Ku抗体、抗核仁组织区抗体（anti- nucleolus-organizingregion antibody, antiNOR90）、抗PM-Scl 100、 抗PM-Scl 75、血小板衍生生长因子受体（platelet-derivedgrowth factor receptor, PDGFR ）和抗 Ro52 抗体等自身抗体。抗Scl-70抗体可在20% 30%的SSc患者中检测到，主要 见于DcSSc患者，70%以
21、上 的Scl-70抗体阳性患者病程中会出现ILD,其中1/4的患者出现严重肺部病变，因此Scl-70 抗体被 认为是预后不良的标志。ACA可见于20%-40%的SSc患者，主要见于LcSSc患者，般提示皮肤病变较轻，但有10%-20%的患者在疾病后期可能出现PAH；几乎所有抗 RNAPHI抗体阳性的患者都是DcSSc,且皮肤迅速进行性增厚，但较少发生严重的ILD, 抗RNAPHI抗体阳性的患者发生SRC的风险最高，提醒医师及患者及时关注及预防SRC 的风险；抗U3-RNP抗体阳性常出现在包括ILD、PAH、心肌病和SRC等严重的器官受累 的患者中，是PAH发展的一个独立危险因素；而抗Th/To
22、抗体几乎只出现在LcSSc患者 中。由于这些自身抗体在SSc患者中能被特异性检测，并与一系列独特的疾病表现相关， 具有很强的临床关联性，因此被广泛应用于诊断、分组及预测疾病的临床特征、器官受累 和预后，帮助我们制订个体化的治疗策略。（三） 甲嬖毛细血管显微镜检杳甲嬖毛细血管显微镜检2 （ nail fold capillarymicroscopy, NVC）作为一种非创伤性的微血管检查方法，近年来广泛应用于SSc患者。 甲嬖毛细血管显微镜可观测到早期SSc患者特征性的微循环结构异常，包括毛细血管床结 构紊乱破坏，甲装血管床丢失、毛细血管明显减少并伴有毛细血管管祥扩张迂曲，严重者 可见出血点，可
23、通过甲裳毛细血管镜对患者进行早期分层和管理。（四） 组织病理皮肤病理的水肿期见真皮间质水肿，真皮上层小血管周围轻度淋巴 细胞浸润；硬化期见真皮及皮下组织胶原纤维增生、纤维化，胶原肿胀、透明样变和均质 化，基质增加，血管内膜增生，血管壁水肿、增厚，管腔狭窄；萎缩期见表皮及附属器官 萎缩，真皮深层及皮下组织钙盐沉积。内脏损害如肺脏、肾脏、食管主要表现为间质纤维 化，血管内皮细胞肿胀，内膜增生，管腔狭窄，中层黏液样变，纤维素样坏死，致使内脏 灌注受损。（五） 影像学检查及肺功能X线可发现皮下钙化，末端指骨吸收溶解变细，甚至消失，关节间隙狭窄和关节面骨硬化。食管锁餐可发现食管运动异常；HRCT用于分辨
24、肺纤 维化和间质性炎症，早期可出现呈毛玻璃样的间质性肺部改变。肺功能检测是临床诊断和 连续功能评价的主要手段。SSc肺功能表现主要为肺活量下降和肺顺应性降低.，气体交换 障碍表现为弥散率降低和活动后氧分压降低。（六） 其他肌电图显示多相电位增加，波幅和时限降低；超声心动图和动态心电图 显示约半数病例有心包肥厚或枳液、心律失常和传导阻滞；病理检杳80%患者有片状心肌 纤维化，肌活检呈间质性纤维化和肌纤维萎缩；锁餐检查可显示食管、胃肠道蠕动减弱和 消失等。【诊断】FI前SSc的诊断主要依据2013年ACR/EULAR推荐的最新SSc分类标准。新的分类 标准涵盖了早期SSc和LcSSc,明确了自身抗
25、体和甲裳毛细血管镜在SSc诊断中的重要作 用，涵盖了血管、免疫和纤维化相关的指标，使用累计得分的方法，对SSc患者的早期分 类具有较高的敏感度和特异度。新的分类标准包括：I个充分条件（双手手指皮肤增厚并延伸至邻近的掌指关节近端）; 2个排他性的标准不适用于无明显手指皮肤增厚或临床表现能被SSc样疾病解释（如肾 硬化性纤维化、硬斑病、嗜酸性粒细胞筋膜炎等）的患者;通过评估7个指标并累计得 分，系统最高分值19分，当患者评分M9分时被分类为SSc。详见表22-8-0-1。-2280-1 2013年ACR/EULAR SSc分类标准和评分说明指标子指标权重得分双手手指皮肤增厚并延伸至邻近的掌指关节近
26、端（充分条件）一9手指皮肤增厚（只计数较高的分值）手指肿胀2指端硬化（离掌指关节较远，但离指间关节较近）4指尖病变（只计数较高的分值）指尖溃疡2指尖点状瘢痕3毛细血管扩张一2甲裳毛细血管异常一2肺动脉高压和/或间质性肺疾病（最高分值2分）肺动脉高压2间质性肺疾病2雷诺现象一3SSc相关的自身抗体（最高分值3分）抗若丝点抗体3抗 Scl-703抗RNA聚合酶皿3【鉴别诊断】SSC需与以下疾病相鉴别：1 .成人硬肿病皮损多从头颈开始向肩背部发展，真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉 着，亦无萎缩及毛发脱落表现，有自愈倾向。2 .嗜酸性筋腴炎表现为深部组织硬肿，患区皮面有与浅静脉走向一致的条状凹陷，常
27、伴局部酸胀及发病前常有过度慢性劳损史等，外周血嗜酸性粒细胞增多，或组织病理学检 查见嗜酸性粒细胞浸润。此外，硬皮病早期的关节疼痛和肿胀应与类风湿关节炎早期鉴别；指（趾）端出现的 皮肤硬化和萎缩应与糖尿病性肢端硬化、淀粉样变、黏液性水肿、振动病、慢性反射性交 感萎缩、慢性萎缩性肢端皮炎、糖尿病引起的硬手综合征等疾病鉴别。【治疗】本病尚无非常有效的治疗方法和药物。目前治疗以“改善 病情”为主，增加存活率、 减少致残率和并发症。治疗目标包括：预防内脏器宜受累；阻止或减慢已受累器官功能的 恶化；改善已受累器官的功能。（-）一般治疗戒烟、保暖、避免情绪激动、积极的皮肤护理及注重对患者病情的教 育，给予积
28、极的心理支持和鼓励。（-）药物治疗目前本病的药物治疗主要包括抗炎和免疫调节治疗、针对血管病变的治疗及抗纤维化治疗三个方面。1.抗炎及免疫调节治疗（1）非笛体抗炎药：非笛体抗炎药对于关节痛和肌痛一般都有疗效。控制骨骼肌肉不 适可促使大多数患者进行有效的物理治疗和体疗。早期进行枳极和持续的物理治疗可改善 进行性活动受限和肌肉萎缩，保存功能。（2） 糖皮质激索：中、小剂量糖皮质激素早期使用，可改善早期SSc的关节痛、 肌痛、皮肤水肿及硬化等症状，对间质性肺疾病及心肌病变亦有一定疗效。但值得注意的 是，糖皮质激素在硬皮病中宜短期小剂量使用，尤其对于硬皮病晚期伴肾功能不全者，以 及抗RNAPH抗体阳性的
29、患者，糖皮质激素应慎用，避免导致硬皮病肾危象。（3） 免疫抑制剂：SSc早期存在明确的细胞和体液免疫异常，从这点看，用免疫 抑制剂治疗应该是合理的选择。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺（CYC）、甲氨蝶吟（MTX）、 吗替麦考酚酯（MMF）、硫哩瞟吟（AZA）、环抱素（CsA）等。MTX对改善早期皮肤 的硬化有效，而对肺功能无明显改善。CYC和MMF主要用于硬皮病相关间质性肺疾病的 治疗，接受6个月CYC脉冲治疗（每月1 OOOmg/n?）的SSc患者大多数肺功能稳定，接 受1年口服CYC治疗的SSc患者，较安慰剂组相比其用力肺活量显著增加，皮肤厚度显 著改善；而MMF联合小剂量激素治疗也有助于改善
30、早期SSc患者的改良后Rodnan皮肤总 评分（modified Rodnan total skin score, TSS）和肺功能，这些研究结论支持T CYC和MMF 对进展性SSc-ILD的潜在临床作用。AZA治疗 的硬皮病患者肺功能稳定在一些小型的回顾 性研究中得到证实；CsA的研究结果则提示其对皮肤病变有效，但剂量相关的肾毒性和高 血压常见。2.血管病变治疗SSc相关PAH的治疗：氧疗作为SSc相关肺部疾病的基础治疗方案，维持活动状态下90%以上的氧饱和度是必要的，可有效维持及改善肺脏的预后。在过去20年中，PAH的治疗取得了巨大进展， 目前主要有三大类药物：第一类为前列环索类药物，包
31、括静脉注射的依前列醇、皮卜或静 脉注射或口服曲前列环素、吸入伊洛前列素和U服贝前列素钠，以及口服的前列环素受体 激动剂司来帕格等；第二类为内皮素受体拮抗剂，包括波生坦、安利生坦和马昔腾坦；第 三类为一氧化氮刺激剂，包括5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂西地那非和他达拉非，以及 可溶性鸟昔酸环化酶（sGC）激动剂利奥西呱。近期研 究表明在SSc相关的PAH中，PDE-5 抑制剂和内皮素受体拮抗剂的联合治疗比单独使用PDE-5抑制剂或内皮素受体拮抗剂更好。SSc相关指(趾)端血管病变的治疗：硝苯地平为治疗雷诺现象的首选用药，5-轻色 胺再摄取抑制剂氟西汀及局部硝酸甘油类贴片药物MQX-50等均可用
32、于雷诺现象的治疗。 严重雷诺现象可静脉用伊洛前列腺素或其他前列环素及其类似物。对弥漫型患者的指(趾) 端溃疡，钙离子拮抗剂和类前列腺素治疗无效者，可考虑用内皮素受体拮抗剂治疗。近期 研究显示，内皮素受体拮抗剂波生坦不会加速溃疡愈合，但可防止SSc患者出现新的缺血 性肢端溃疡，而他汀类药物对SSc患者内皮功能有效，可延缓血管损伤，降低SSc患者新 的肢端溃疡发生率。(3) SSc相关肾危象的治疗：肾危象是SSc的危重症，主要使用ACEI(血管紧张素转换 酶抑制剂)类药物控制高血压，还可以使用前列腺素及血管紧张素n受体拮抗剂改善血管阻 力及痉挛，而对于危重患者及病情急性进展的患者可选用血液透析及腹
33、膜透析，对于有明 确血栓形成的SRC患者则可选用血浆 置换。3.抗纤维化治疗(1) SSc相关皮肤纤维化的治疗：MIX被推荐用于改善早期弥漫性SSc的皮肤硬化； CYC在安慰剂对照试验中也表现出轻微的皮肤改善；MMF在一些观察队列研究中显示出 有效性，其他药物如环抱素、他克莫司、松弛素、免疫球蛋白、利妥昔单抗等在一些小的 开放性研究中也显示出对皮肤硬化均有定改善作用。近年来，酪氨酸激酶JAK-2抑制剂 在一些体外试验及动物实验中均初步显示出其对皮肤相关的纤维化具有一定的治疗作用， 但尚缺乏系统的临床试验。人源化抗IL-6受体单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab)在硬皮病 的临床研究中显示
34、对SSc患者皮肤纤维化、肺纤维化和身体功能改善有益，提示托珠单抗 可能是一个有前途的SSc治疗新选择。SSc相关间质性肺疾病和肺纤维化的治疗：目前，SSc相关ILD治疗主要药物是免 疫抑制剂，包括CYC和MMF,这两种药物均显示出能够持续改善患者的用力肺活量；其 中，与MMF相比，使用CYC治疗的患者耐受性更差，停药比例更高。现有证据表明： CYC和MMF的治疗效果主要是预防疾病进一步发展，而不是逆转现有的纤维化疾病。此 外研究显示，使用凝血能抑制剂达比加群酯可抑制肺成纤维细胞的增殖、a平滑肌肌动蛋 白(a-SMA)的表达，抑制正常肺成纤维细胞中胶原和结缔组织生长因子(connective【issue growth factor, CTGF)的生 成;针对B淋巴细胞治疗的利妥昔单抗对SSc患者的肺功能和皮 肤纤维化等均有一定的改善作用，提示这些药物对SSc相关的ILD和肺纤维化均有一定的 治疗潜力，但现有的研究均为小样本的临床研究，大样本的临床RCT研究需要进一步的明