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1、1什么是药物中的杂质？无治疗作用影响药物疗效和稳定性对人体有害氯化物、硫酸盐水分、pH值砷盐、重金属第1页/共234页2第一节 药物中杂质的来源及其种类一、药物的纯度要求 指药物纯净程度，反映了药物质量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因素。第2页/共234页3对药物质量的评价：三效：高效、长效、速效;三小：毒性、用量、副作用小。第3页/共234页4药物的纯度通常可以从（）药物的结构（）外观性状（）理化常数（）杂质检查（）含量测定等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度。所以在药物的质量标准中就规定药物的纯度要求。第4页/共234页5但是杂质多了：）药物的理化常数变化）外观性状变化）
2、稳定性下降）含量下降、活性下降）毒副作用上升第5页/共234页6二、药物中杂质的来源（一）生产过程中引入1.原料、中间体、副产物、水解产物；植物药提取中 结构相近的成分第6页/共234页7例葡萄糖中糊精；肾上腺素中酮体；阿司匹林中水杨酸；盐酸普鲁卡因的水解产物第7页/共234页83.生产设备、工具、器皿等2.生产中所用试剂、溶剂、催化剂等例 甾体激素中甲醇、丙酮；酸、碱提取 时加入的酸性溶剂或碱性溶剂例 不耐酸碱的金属设备；含 Fe3、Pb2、As3等金属离子的器皿、管道等第8页/共234页9（二）贮存过程中引入 药物的水解、氧化、分解、异构化、晶形转化、聚合；贮存不当等 第9页/共234页1
3、0易发生水解反应的结构酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等+OH-第10页/共234页11易发生氧化反应的结构醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等第11页/共234页12贮存不当 湿度（水解、吸潮、霉变）温度（分解）光照（裂解）包装破损（微生物污染）第12页/共234页13（一）一般杂质分布广泛，多数药物都有三、杂质的分类例 氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、水分、易炭化物、炽灼残渣、酸、碱等（检查方法收载于药典附录）第13页/共234页14（二）特殊杂质某一个或某一类药物在生产或贮藏过程中引入的具有其特征的杂质如 阿司匹林中的游离水杨酸 麻醉乙醚中过氧化物（检查方法收载在药典正文项下）第14页/
4、共234页15按结构分类：无机杂质、有机杂质按性质分类：信号杂质、毒性杂质第15页/共234页16无机杂质 有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。有氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、重金属等。有机杂质 如如有有机机药药物物中中引引入入的的原原料料、中中间间体体、副副产产物物、分分解解产产物物、异异构构体和残留溶剂等。体和残留溶剂等。信号杂质 如如氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐等等本本身身一一般般无无害害，但但其其含含量量的的多多少少可可以以反反映映出出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差。药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差。毒性杂质 如如重重金金属属、砷砷盐盐、氰氰化化物物等
5、等，对对人人体体有有毒毒害害，应应严严格格控控制制，以以保证用药的安全。保证用药的安全。第16页/共234页17例1在药物生产过程中引入杂质的途径为A.原料不纯或部分未反应完全的原料造成B.合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成C.需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金属器皿及装置等引入杂质E.由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质第17页/共234页18例2.药物及其制剂的成分中不属于杂质范畴的是A.药物中的残留溶剂B.药物中的多晶型C.药物合成中的副产物D.阿司匹林中的游离水杨酸E.维生素AD胶丸中的植物油第18页/共234页19有关杂质检查的说明有关杂质检查
6、的说明药药典典中中各各药药品品项项下下规规定定的的杂杂质质检检查查项项目目，是是指指该该药药品品按按既既定定工工艺艺进进行行生生产产和和正常贮藏过程可能产生并需控制的杂质。正常贮藏过程可能产生并需控制的杂质。药药典典中中未未规规定定检检查查的的杂杂质质，是是在在正正常常生生产产和和贮贮藏藏过过程程中中不不可可能能引引入入，或或虽虽可可引入，但杂质含量甚微，对人体无不良影响，也不影响药物质量的杂质。引入，但杂质含量甚微，对人体无不良影响，也不影响药物质量的杂质。第19页/共234页20有的药物根据临床使用情况，对某些杂质的限量要求较宽，现有产品已能达有的药物根据临床使用情况，对某些杂质的限量要求
7、较宽，现有产品已能达到，无提高标准或检查该项杂质的必要。到，无提高标准或检查该项杂质的必要。有的药物中可能含有某种杂质，但从生产实践到检验方法，对其认识尚不够，有的药物中可能含有某种杂质，但从生产实践到检验方法，对其认识尚不够，有待积累资料，也可暂缓订入检查项下。有待积累资料，也可暂缓订入检查项下。第20页/共234页21四、药物的杂质检查方法（一）没有必要把药物中的杂质完全除去从杂质的来源考虑，完全除去药物中的杂质，即不可能也没有必要。（二）药物中杂质允许最大限度的原则：在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提下，允许药物中存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。第21页/共234页22
8、杂质限量指药物中所含杂质的最大容许量。药物中杂质的检查多数采用限量检查（limittest），该检查不要求测定杂质的含量，而只检查其是否超过限量。由于以上的原因，因此，药物的杂质检查又称纯度检查，限度（限量）检查。第22页/共234页23如何进行限量检查？如何进行限量检查？取取一一定定量量（限限量量）被被检检杂杂质质的的对对照照品品溶溶液液与与一一定定量量供供试试品品溶溶液液在在相相同同条条件件下下处处理理后后，比比较较反反应应结结果果（比比色色或比浊），从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。或比浊），从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。进行限量检查时，须注意进行限量检查时，须注意平
9、行平行原则。原则。第23页/共234页24对照法（限量检查法）灵敏度法比较法第24页/共234页25（一）杂质检查方法1.对照法 限量检查法 只要药物中杂质含量不超过一定的限量，不致对人体有害，不会影响药物的稳定性和疗效，就可供药用第25页/共234页26方法 供试品溶液与对照液在相同条 件下反应，比较结果，确认杂 质是否超过规定特点 需要对照品 不必知道杂质含量第26页/共234页27例 碘化钾 Ch.P（2010）【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。第27页/共234页282.灵敏度法 系指在供试品溶液
10、中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现。特点 不需对照品 不必知道杂质含量第28页/共234页29例 纯化水 Ch.P（2010）【检查】氯化物、硫酸盐和钙盐 取本品，分置3支试管中，每管各50ml，第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。第29页/共234页303.比较法 测定杂质含量，与药品标准的规定值比较。特点 不需对照品 可知杂质含量第30页/共234页31例 利巴韦林 Ch.P（2010）【检查】酸度 取本品0.5g，加水25ml溶解后，依法测定（附录 H），pH值应为4.06.5。吸光度 取本品1.0g
11、，加水25ml溶解后，照分光光度法（附录 A），在430nm的波长处测定吸光度，不得大于0.02。第31页/共234页321.杂质限量 药物中允许存在杂质的最大量2.限量检查法 不要求准确测定杂质含量，只检查杂质是否超过规定限量（二）杂质的限量检查第32页/共234页33符合规定不符合规定杂质限量样品杂质量 样品杂质量 杂质对照液第33页/共234页343.杂质限量的表示方法%ppm百分之几百万分之几例 0.01%例 1ppmpart per million106例 110-6 第34页/共234页35药物的限量检查的方法：比色法或比浊法A、取一定量供试品依法处理-结果（产生色或浑浊）B、取一
12、定量与 被检杂质相同 同上处理 的纯物质或其他对照品标准液 结果 （色或浑浊 ）然后比较A和B：当 A B 时：本项不合格。当 A B 时：本项合格。当 A=B 时：重做。第35页/共234页364.杂质限量的计算方法VCW或SL第36页/共234页37第37页/共234页38计算 对乙酰胺基酚 ChP（2010）【检查】氯化物 取本品2.0g，加水100ml，加热溶解后，冷却，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物限量为多少？（每1ml相当于10g的Cl）=5.010 10-62.0100%25100第38页/共234页39
13、计算 葡萄糖 ChP（2010）【检查】重金属 取本品4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10g的Pb）？5=V10 10-64.0106第39页/共234页40计算 溴化钠 ChP（2010）【检查】砷盐 取本品，加水23ml溶解后,加盐酸5ml，依法检查（附录 J 第一法），与标准砷溶液（每1ml相当于1g的As）2.0ml制成的对照液比较，含砷量不得过0.0004%。问应取供试品多少克？第40页/共234页41计算 磷酸可待因 ChP（2010）【检查】吗啡 取本
14、品0.1g，加盐酸溶液（91000）5ml使溶解，加亚硝酸钠试液2ml，放置15分钟，加氨试液3ml，与吗啡溶液 取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液（91000）使溶解成100ml 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问其限量是多少？第41页/共234页42例3.检查维生素C中的重金属时,若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml=0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2mlB.0.4mlC.2mlD.1mlE.20ml第42页/共234页43例4.检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1 g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.00
15、01，应取供试品的量为A.0.20gB.2.0gC.0.020gD.1.0gE.0.10g第43页/共234页44例5.药物纯度合格是指A.含量符合药典的规定B.符合分析纯的规定C.绝对不存在杂质D.对病人无害E.不超过该药物杂质限量的规定第44页/共234页45例6.检查某药品杂质限量时，称取供试品W（g），量取待检杂质的标准溶液体积为V（ml），浓度为C（g/ml），则该药品的杂质限量是A.W/(CV)100%B.CVW100%C.VC/W100%D.CW/V100%E.VW/C100%第45页/共234页46例7.杂质限量常用的表示方法有 A.mol/L B.M C.百分之几 D.百万分
16、之几 E.ng第46页/共234页47例8.称取柠檬酸钠2.0g，加水溶解，加稀醋酸10ml与水适当使成25ml，依规定方法检查重金属，与1.0ml标准铅溶液（10 g/ml）用同法制成的对照液比较，不得更深。重金属限量应为A.2ppmB.4ppmC.5ppmD.百万分之三E.百万分之十第47页/共234页48例9.药物杂质的来源与哪项无关 A.原料不纯 B.反应副产物 C.贮存时间过长 D.贮存保管不妥 E.以上都不对第48页/共234页49第二节 一般杂质的检查方法对照法（限量检查法）第49页/共234页50一、氯化物检查法C VW（一）原理第50页/共234页51原原 理理 利利用用氯氯
17、化化物物在在硝硝酸酸酸酸性性溶溶液液中中与与硝硝酸酸银银试试液液作作用用，生生成成氯氯化化银银的的白白色色浑浑浊浊液液，与与一一定定量量标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液在在相相同同条条件件下下生生成成的的氯氯化化银银浑浑浊浊液液比比较较，以以判判断断供供试试品品中中的的氯氯化化物物是否超过了限量。是否超过了限量。第51页/共234页52操作方法操作方法取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的供供试试品品，加加水水溶溶解解使使成成25ml，再再加加稀稀硝硝酸酸10ml；置置50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加加水水使使成成约约40ml，摇摇匀匀，即即得得供供试试溶溶液液。另另取取各各药药品品项项下下
18、规规定定量量的的标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液，置置50ml纳纳氏氏比比色色管管中中，加加稀稀硝硝酸酸10ml，加加水水使使成成40ml，摇摇匀匀，即即得得对对照照溶溶液液。于于供供试试溶溶液液与与对对照照溶溶液液中中，分分别别加加入入硝硝酸酸银银试试液液1.0ml，用用水水稀稀释释至至50ml，摇摇匀匀，在在暗暗处处放放置置5分分钟钟，同同置置黑黑色色背背景景上上，从从比比色色管上方向下观察，比较，即得。管上方向下观察，比较，即得。氯氯化化物物 取取本本品品0.60g0.60g，依依法法检检查查（附附录录AA），与与标标准准氯氯化化钠钠溶溶液液6.0ml6.0ml制制成成的的对对照照液比较，不
19、得更浓（液比较，不得更浓（0.010%0.010%）。）。第52页/共234页53内消色法 取两份供试品溶液，于其中一份中先取两份供试品溶液，于其中一份中先加入硝酸银试液，如显浑浊，可反复滤加入硝酸银试液，如显浑浊，可反复滤过，至滤液澄清，即得过，至滤液澄清，即得无氯化物杂质又无氯化物杂质又具有相同颜色的澄清溶液具有相同颜色的澄清溶液，再加入规定，再加入规定量的标准氯化钠溶液与水适量，作为对量的标准氯化钠溶液与水适量，作为对照溶液；另一份中加入硝酸银试液照溶液；另一份中加入硝酸银试液1.0ml与水适量使成与水适量使成50ml，作为供试，作为供试溶液，再依法检查。溶液，再依法检查。外消色法 对某
20、些带有颜色的药物，可根据其化学对某些带有颜色的药物，可根据其化学性性 质设计排除干扰的方法质设计排除干扰的方法。第53页/共234页54例 氯噻酮 Ch.P（2010）【检查】氯化物 取本品0.50g，加水50ml，振摇5分钟，滤过，取滤液20ml，依法检查（附录 A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.035）。第54页/共234页55（二）讨论1.标准溶液 NaCl 浓度 10gCl/ml 适宜检测范围 0.050.08mg/50ml（所显浑浊梯度明显）第55页/共234页562.酸性条件d.HNO350ml溶液中含稀硝酸10ml为宜如 Ag2CO3、Ag3PO4和
21、Ag2O（3）避免弱酸银盐的形成（2）产生较好的白色乳浊（4）（1）加速AgCl白形成第56页/共234页573.沉淀剂 AgNO34.避光、暗处放置5min后比浊因AgCl 见光易分解第57页/共234页582.供试液若有色1.供试液未加沉淀剂前若有混浊,需先过滤除去内消色法外消色法（四）供试品处理第58页/共234页59例枸橼酸铁铵Ch.P（2010）【检查】氯化物取本品0.50g，加水50ml溶解后，分取溶液10ml，加硝酸4ml，煮沸1分钟，放冷，分成2等份：1份中加硝酸银试液1.0ml，摇匀，放置10分钟，反复滤过，至滤液澄明，加水稀释使成约40ml后，加标准氯化钠溶液7.0ml，再
22、加水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，作为对照液；另1份中加水稀释使成约40ml后，加硝酸银试液1.0ml，再加水适量使成50ml，摇匀，在暗处放置5分钟，如发生浑浊，与对照液比较，不得更浓（0.14%）。第59页/共234页60外消色法A.加合适的试剂使供试液褪色B.向对照液加其他无干扰的有色溶液 使与供试液颜色一致 如 稀焦糖溶液或标准比色液如 +乙醇KMnO7褪色第60页/共234页61例高锰酸钾Ch.P（2010）【检查】氯化物取本品2.0g，加热水60ml溶解后，置水浴上加热，在不断搅拌下滴加乙醇（约8ml），使溶液完全褪色后，移入100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，滤过；取
23、滤液25ml，依法检查（附录A），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.010）。第61页/共234页62例 枸橼酸铁铵 Ch.P（2010）【检查】铅盐 对照液 取标准铅溶液1.5ml，加盐酸9ml与硝酸0.5ml，再加氨试液使成碱性后，加氰化钾试液1ml与水适量使成50ml，必要时可用稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液调色后，再加硫化钠试液5滴制成。第62页/共234页63例1.药物中氯化物杂质检查，是使该杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化物浑浊，所用的稀酸是A.硫酸B.硝酸C.盐酸D.醋酸E.磷酸第63页/共234页64例2.药物中氯化物杂质检查的一般意义在于A.它是
24、有疗效的物质B.它是对药物疗效有不利影响的物质C.它是对人体健康有害物质D.可考核生产工艺中容易引入的杂质E.检查方法比较简便第64页/共234页65例3.氯化物检查法中，50ml供试液 中氯化物浓度（以Cl计）为 A.1030g B.5080g C.80100g D.1080g E.10020g第65页/共234页66例4.中国药典（2010年版）规定，检查氯化物杂质时，一般取用标准氯化钠溶液（10gCl/ml）58ml的原因是A.使检查反应完全B.药物中含氯化物的量均在此范围C.加速反应D.所产生的浊度梯度明显E.避免干扰第66页/共234页67例5.采用硝酸银试液检查氯化物时，加入硝酸使
25、溶液酸化的目的是A.加速生成氯化银浑浊反应B.消除某些弱酸盐的干扰C.消除碳酸盐干扰D.消除磷酸盐干扰E.避免氧化银沉淀生成第67页/共234页68例6.若要进行高锰酸钾中氯化物的检查，最佳方法是A.加入一定量氯仿提取后测定B.氧瓶燃烧C.倍量法D.加入一定量乙醇E.以上都不对第68页/共234页69例7.下列哪些条件为药物中氯化物检查的必要条件A.所用比色管需配套B.10ml稀硝酸/50mlC.避光放置5分钟D.用硝酸银标准溶液做对照E.在白色背景下观察第69页/共234页70812 A.内消色法 B.外消色法 C.A和B均可 D.A和B均不可 8.用除去杂质的供试液制备对照液 9.使供试液
26、与适宜试剂反应而褪色 10.消色法 11.用指示剂或标准比色液调色 12.用稀焦糖调色ABCBB第70页/共234页7113.氯化物检查原理是药物中微量氯化物在酸性条件下与反应，生成胶体微粒而显白色混浊，与一定量标准溶溶液在相同条件下产生的混浊比较，判断供试品中氯化物是否符合限量规定。硝酸氯化银氯化钠硝酸银第71页/共234页72二、硫酸盐检查法（一）原理第72页/共234页73（二）讨论1.标准溶液K2SO4浓度100 gSO4/ml适宜检测范围 0.10.5mg/50ml第73页/共234页742.酸性条件 d.HCl*产生最佳白色混浊*防止弱酸盐的干扰 BaCO3、Ba3(PO4)250
27、ml溶液中含稀盐酸2ml为宜第74页/共234页753.沉淀剂BaCl24.反应温度 2530 10（四）供试品处理1.供试液未加沉淀剂前有混浊2.供试液若有色 第75页/共234页76例 碘化钾 Ch.P（2010）【检查】硫酸盐 取本品0.50g，依法检查（附录 B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。第76页/共234页77例1.药物中硫酸盐检查时，所用的 标准对照液是 A.标准氯化钡 B.标准醋酸铅溶液 C.标准硝酸银溶液 D.标准硫酸钾溶液 E.以上都不对 第77页/共234页78例2.当采用比浊法检查硫酸盐杂质时，若药物本身有颜色而干扰检查的 话，
28、应该选用的处理方法为 A.内消色法 B.外消色法 C.比色法 D.差示比浊法 E.差示可见分光法 第78页/共234页79三、铁盐检查法（一）硫氰酸盐法（Ch.P）（Fe3）1.原理Fe(SCN)63-Fe(SCN)63-第79页/共234页80例 维生素B1 Ch.P（2010）【检查】铁盐 取本品1.0g，加水25ml溶解后，依法检查（附录 G），与标准铁溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.002%）。第80页/共234页812.讨论（1）标准溶液 硫酸铁铵 FeNH4(SO4)212H2O 浓度 10gFe/ml适宜检测范围 0.01 0.05mg/50ml第81页/共234页
29、82（2）酸性条件 d.HCl*中性溶液中50ml溶液中含稀盐酸4ml为宜*碱性溶液中*防Cl、干扰*防止铁盐水解第82页/共234页83B.防止生成物见光还原或分解 褪色（3）过硫酸铵的作用A.第83页/共234页84（4）显色剂 硫氰酸铵B.防止Cl-、干扰A.过量，使反应向右方进行，稳定生成物，提高灵敏度 第84页/共234页853.供试品处理（1）若供试液与对照液颜色不一致 或生成物颜色太浅，用正丁醇 提取后分取正丁醇层比色 *可加深颜色 *防Cl-、枸橼酸根等干扰硫氰酸铁配离子 易溶于正丁醇第85页/共234页86例 枸橼酸钠 Ch.P（2010）【检查】铁盐 取本品1.0g，依法检
30、查（附录 G），加正丁醇提取后，与标准铁溶液1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.001%）。第86页/共234页87（2）Fe3+在有机物中或处于环状结构时第87页/共234页88例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010）【检查】铁盐 取炽灼残渣项下遗留的残渣,加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸4ml，微热溶解后，加水30ml与过硫酸铵50mg，依法检查（附录 G），与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更深（0.001%）。第88页/共234页89（二）巯基醋酸法（BP）枸橼酸氨水红色氨水枸橼酸红色本法灵敏度高，但试剂贵第89页/共234页90例1.中国药典（2010年
31、版）规定铁 盐的检查方法为 A.硫氰酸盐法 B.巯基醋酸法 C.普鲁士蓝法 D.邻二氮菲法 E.水杨酸显色法第90页/共234页91例2.中国药典规定，硫氰酸铵法检查铁盐 时，加入过硫酸铵的目的是 A.使药物中的Fe2+都转变为Fe3+B.防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C.使产生的红色产物颜色更深 D.防止干扰 E.便于观察、比较 第91页/共234页92例3.中国药典收载的铁盐检查，主要 是检查 A.Fe B.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不对 第92页/共234页93例4.供试液若有色或生成物红色太浅 A.过滤后比色 B.用正丁醇提取后取水层比色 C.加焦糖调色
32、D.用正丁醇提取后取正丁醇层比色 E.无法检查第93页/共234页94例5.某药物（黄色）欲进行铁盐检查,应采用下面哪种方法 A.倍量法 B.微孔滤膜过滤法 C.调色法 D.600700炽灼残渣后测定 E.以上都不对 第94页/共234页95例6.中国药典采用法检查铁盐，其原理为铁盐在酸性条件下能与作用生成红色可溶性，与一定量标准溶液在相同条件下产生的颜色进行比较。硫氰酸盐盐酸硫氰酸铵硫氰酸铁配离子硫酸铁铵第95页/共234页96四、重金属检查法重金属 系指在实验条件下能与 S2-作用显色的金属杂质,检查时以铅为代表第96页/共234页97ChP（2010）共收载四法 第四法（微孔滤膜法）第三
33、法（硫化钠法）第二法（炽灼残渣法）第一法（硫代乙酰胺法）第97页/共234页98第一法（硫代乙酰胺法）1.原理适用溶于水、稀酸和乙醇的药物PbSPbS第98页/共234页99原理原理 硫硫代代乙乙酰酰胺胺在在弱弱酸酸性性（pH3.5pH3.5醋醋酸酸盐盐缓缓冲冲液液）条条件件下下水水解解，产产生生硫硫化化氢氢，与与微微量量重重金金属属离离子子生生成成黄黄色色到到棕黑色的硫化物均匀混悬液。棕黑色的硫化物均匀混悬液。CH3CSNH2+H2OCH3CONH2+H2SH2S+Pb2+PbS+2H+第99页/共234页100操作方法操作方法取取各各药药品品项项下下规规定定量量的的供供试试品品，加加醋醋酸
34、酸盐盐缓缓冲冲液液（pH3.5pH3.5）2ml2ml与与水水适适量量使使成成25ml25ml，加加硫硫代代乙乙酰酰胺胺试试液液2ml2ml，放放置置2 2分分钟钟后后，与与标标准准铅铅溶溶液液一一定定量量按按同同法法制制成成的的对对照照液液比比较较，以以判判断断供供试试品品中中重重金金属属离离子子是是否否超超过限量。过限量。第100页/共234页101干扰物的排除微微量量高高铁铁盐盐-可可先先加加抗抗坏坏血血酸酸或或盐盐酸酸羟羟胺胺，使使高高铁铁离离子子还还原原为为亚亚铁铁离离子子，再再检检查。查。供供试试品品为为铁铁盐盐-如如枸枸橼橼酸酸铁铁铵铵，利利用用Fe3+在在比比重重1.1031.
35、105的的盐盐酸酸（盐盐酸酸9ml加加水水6ml）中中成成为为HFeCl62-,用用乙乙醚醚提提取取除除去去，加加氨氨试试液液呈呈碱碱性性，再再加加氰氰化化钾钾掩掩蔽蔽残残留留的的微微量量铁铁盐盐后后，加加硫硫化化钠试液钠试液检查铅盐。检查铅盐。供供试试品品能能生生成成不不溶溶性性硫硫化化物物-加加入入掩掩蔽蔽剂（剂（KCNKCN）消除干扰。）消除干扰。第101页/共234页102例 盐酸可乐定 Ch.P（2010）【检查】重金属 取本品1.0g，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水适量使溶解成25ml，依法检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百万分之二十。第102页/共234页1032
36、.讨论（1）标准溶液 Pb(NO3)2 浓度 10gPb/ml适宜检测范围 0.010.02mg/27ml第103页/共234页104（2）酸性条件（3）沉淀剂 硫代乙酰胺醋酸盐缓冲液（pH3.03.5）可使硫化物沉淀较完全第104页/共234页1053.供试品若有色（1）内消色法（2）外消色法 使对照液与供试液同色或消除供试液的颜色（3）改用第四法（微孔滤膜法）第105页/共234页106第二法 （炽灼残渣法）1.原理 样品经500600炽灼后的残 渣，经硝酸、盐酸处理后，按第一法检查 适用于难溶于水、稀酸、乙醇和碱的有机药物、中药材、中药制剂第106页/共234页1072.炽灼温度 500
37、600700时，多数重金属都有不同程度的损失例 铅在700炽灼6小时，约损失68%第107页/共234页108第二法：第二法：操作方法操作方法 精密称取规定量供试品置精密称取规定量供试品置坩埚坩埚中，在电炉上中，在电炉上缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸硫酸0.5-0.5-1.0ml1.0ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽，加加硝酸硝酸0.5ml0.5ml，蒸干，至，蒸干，至氧化氮蒸气除尽氧化氮蒸气除尽后，后，放冷，在放冷，在500600（马福炉马福炉）炽灼使完全）炽灼使完全灰化（或取灰化（或取炽灼残渣炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝项下
38、遗留的残渣，加硝酸酸0.5ml0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后），放，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后），放冷，加盐酸冷，加盐酸2ml2ml，置水浴上蒸干后加水，置水浴上蒸干后加水15ml15ml，微热溶解，转移入纳氏比色管，滴加氨试，微热溶解，转移入纳氏比色管，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（液（PH3.5PH3.5）2ml2ml，依第一法检查，依第一法检查。第108页/共234页109例 盐酸尼卡地平 Ch.P（2010）【检查】重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。第109页/共23
39、4页110第三法 （硫化钠法）1.原理适用于溶于碱的药物PbSPbSNa2S第110页/共234页111例 磺胺嘧啶 Ch.P（2010）【检查】重金属 取本品1.0g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不得过百万分之十。例 乙酰唑胺 Ch.P（2010）【检查】重金属 取本品0.50g，依法检查（附录 H 第三法），含重金属不得过百万分之二十。第111页/共234页1122.讨论（1）碱性条件 NaOH （2）沉淀剂 Na2S第112页/共234页113第四法（微孔滤膜法）1.原理同第一法2.试剂量减少3.反应时间延长 适用于含重金属量少（25g）的药物或有色溶液第113页/共234页1
40、1410mm第114页/共234页115NaOH33.533.5硫化钠硫代乙酰胺硫代乙酰胺可溶于水,稀酸和乙醇的药物不溶于水,稀酸和乙醇的药物溶于碱 的药物微量重金属、有色溶液检测 范围pH试剂适用范围第一法第二法第三法第四法0.010.02mgPb2+/27(25)ml25g/13ml第115页/共234页116各国药典重金属检查法的比较各国药典重金属检查法的比较ChP(1995)：硫代乙酰胺试液硫代乙酰胺试液显色。显色。二管：供试溶液管、对照溶液管。二管：供试溶液管、对照溶液管。USP(23)：硫化氢试液硫化氢试液显色。三三管管：供供试试管管、对对照照管管，监监控控管管（相相同同量量标标准
41、铅溶液及同法制备的供试品溶液共准铅溶液及同法制备的供试品溶液共25ml）；）；监监控控管管呈呈色色应应深深于于或或等等于于对对照照溶溶液液管管，若若浅浅于于对对照照溶溶液液管管，则则供供试试药药物物中中重重金金属属可可能能不不呈呈游游离离状状态态或或与与供供试试药药物物形形成成配配位位化化合合物物，因因而未被检出。而未被检出。第116页/共234页117BP(1993)：硫代乙酰胺硫代乙酰胺试液试液显色显色。三管：供试品管（三管：供试品管（12ml供试溶液），标准管供试溶液），标准管（标准铅溶液（标准铅溶液10ml加供试溶液加供试溶液2ml），空白，空白对照管（水对照管（水10ml和供试溶液和
42、供试溶液2ml）。标准管与空白管比较应显棕色。在标准管中标准管与空白管比较应显棕色。在标准管中加入一定量供试溶液，可以减小或消除供试加入一定量供试溶液，可以减小或消除供试品对检查的影响，空白管则是用来检查标准品对检查的影响，空白管则是用来检查标准管的呈色是否正常。管的呈色是否正常。JP（13）：硫化钠硫化钠试液显色。试液显色。第117页/共234页118例7.微孔滤膜法是用来检查A.氯化物B.砷盐C.重金属D.硫化物E.氰化物第118页/共234页119例8.重金属检查中，加入硫代乙酰胺时控制最佳的pH值是A.1.5B.3.5C.7.5D.9.5E.11.5第119页/共234页120例9.中
43、国药典(2010年版)重金属检查法中，所使用的沉淀剂是A.硫化氢试液B.硫代乙酰胺试液C.硫化钠试液D.氰化钾试液E.硫氰酸铵试液第120页/共234页121例10.葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察第121页/共234页122例11.现有一药物为磺胺嘧啶，欲进行重金属检查，应采用中国药典上重金属检查的哪种方法A.一法B.二法C.三法D.四法E.以上都不对第122页/共234页123例12.下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法A.500600炽灼残
44、渣后，按一法操作B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液C.碱性下，加入硫化钠试液D.按一法操作后再用微孔滤膜过滤后观察色斑E.以上都对第123页/共234页124例13.药典中需要检查的重金属是指 A.Pb B.Hg，Cu，Bi，Fe，Pb C.比重大于5的金属 D.在人体中可中毒的金属 E.能与硫代乙酰胺或硫化钠作用 生成不溶性硫化物的金属杂质 第124页/共234页125硫化钠例14.中国药典收载的重金属检查法共有四法。一、二、四法的pH为，显色剂为；二法需先将药物；三法的pH条件为，显色剂为；四法为。3.5硫代乙酰胺NaOH微孔滤膜法炽灼残渣第125页/共234页126Ch.P（2010
45、）共收载二法 第二法（二乙基二硫代氨基甲酸 银法）Ag-DDC法 第一法（古蔡氏法）五、砷盐检查法白田道夫法第126页/共234页127（一）古蔡氏法1.原理砷斑砷斑第127页/共234页128例 三硅酸镁 Ch.P（2010）【检查】砷盐 取本品0.40g，加盐酸5ml与水23ml，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0005%）。第128页/共234页129古蔡氏法测砷瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花反应液标准品样品第129页/共234页130标标准准砷砷斑斑的的制制备备：精精密密量量取取标标准准砷砷溶溶液液2ml，置置A瓶瓶中中，加加盐盐酸酸5ml与与水水21ml，再再加加碘碘化化钾钾试
46、试液液5ml与与酸酸性性氯氯化化亚亚锡锡试试液液5 5滴滴，在在室室温温放放置置1010分分钟钟后后，加加锌锌粒粒2g2g，立立即即将将装装妥妥的的导导气气管管C C密密塞塞于于A A瓶瓶上上，并并将将A A瓶瓶置置2540水水浴浴中中，反反应应45分分钟钟，取取出出溴溴化化汞汞试试纸纸，即即得得。另另取取规规定定量量的的供供试试品品，加加水水23ml溶溶解解后后，照照标标准准砷砷斑斑制制备备方方法法操操作作，将将供供试试品品砷砷斑斑与与标标准准砷砷斑斑比比较较，不得更深。不得更深。第130页/共234页131（1）标准溶液 As2O3 浓度 1gAs/ml适宜检测浓度 0.002mg/33m
47、l药典规定用2ml制备标准砷斑2.讨论第131页/共234页132例 玄明粉 Ch.P（2010）【检查】砷盐 含砷量不得过百万分之二十。第132页/共234页133（2）各种试剂的作用A.锌粒、盐酸*HCl 5ml/33ml（2mol/L）*锌粒应大小适宜（2mm）且不含砷第133页/共234页134B.碘化钾（KI）*抑制锑干扰（100gSb）*使 As5+As3+锑斑第134页/共234页135C.酸性氯化亚锡（SnCl2）*使 As5+As3+*与锌形成锌锡齐（去极化）使氢气均匀而连续地发生*抑制锑干扰（100gSb）*I2第135页/共234页136D.醋酸铅棉花 (Pb(Ac)2)
48、消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰干扰硫斑排除PbS第136页/共234页137E.溴化汞（HgBr2）试纸（3）反应温度 2540 45第137页/共234页1383.供试品处理（1）供试品为S2-、或 干扰排除HgBr2HgS Hgor第138页/共234页139（2）供试品为Fe3 氧化性干扰 消耗还原剂，氧化AsH3排除第139页/共234页140（3）具环状结构的有机物干扰 杂质砷以共价键形式与碳 相连，无法进入水相排除 破坏环状结构 氧瓶燃烧法炽灼残渣法碱熔法酸性氧化法第140页/共234页141例 葡萄糖 Ch.P（2010）【检查】砷盐 取本品0.2g，加水5ml溶解后，加稀硫
49、酸5ml与溴化钾溴试液0.5ml，置水浴上加热约20分钟，使保持稍过量的溴存在，必要时，再补加溴化钾溴试液适量，并随时补充蒸散的水分，放冷，加盐酸5ml与水适量使成28ml，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0001%）。第141页/共234页142（4）含锑（500g）药物中砷盐检查干扰排除 改用白田道夫法SbH2(HgBr)HgBr2第142页/共234页143白田道夫法HgCl2HgCl2(胶态)(胶态)原理第143页/共234页144例 葡萄糖酸锑钠 Ch.P（2010）【检查】砷盐 取本品0.1g，置比色管中，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸9.2ml，再加氯化亚
50、锡溶液（取氯化亚锡22.5g，加盐酸12ml，加热使溶解）0.5ml，混匀，静置30分钟后，如显色，与对照液（取每1ml中含As5g的溶液0.3ml，加0.01%二氯化汞溶液0.3ml与盐酸8.9ml，再加氯化亚锡溶液0.5ml，混匀，静置30分钟）比较，不得更深（0.0015%）。第144页/共234页145（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag（DDC）法第145页/共234页1461.原理目测或A510nmAgOH-（胶态）AgOH-（胶态）第146页/共234页147Ag-DDCAg-DDC法原理原理：砷化氢与砷化氢与Ag(DDC)吡啶吡啶溶液作用，使溶液作用，使Ag(DDC)中的银还原中