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1、卒中诊疗新策略 关注氧化应激关注氧化应激1 TomaselliGF,etal.NatMed.2010,16(6):648-9.氧化应激(oxidativestress,简称OS,亦称氧化压力)系指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和天然抗氧化防御之间严重失衡，导致活性氧（ROS）在机体或细胞内蓄积而引起的细胞毒性，从而导致组织损伤的过程。氧化应激：ROS机体抗氧化能力2 什么是ROSROS：是生物有氧代谢过程中产生具有极强掠夺电子能力的含氧活性物质，包括超氧离子、过氧化物等含氧自由基。抗氧化剂（还原剂）：为自由基供电子，从而清除自由基3 ROS来源广泛：危险因素病毒污染烟草压力化疗饮食辐射
2、异生物素ROSSubashC.Gupta,etal.AntioxidRedoxSignal.2012;16(11):12951322.过氧化物酶体吞噬体NADPH氧化酶内质网线粒体4 Teodora Vichova MD et al.Exp Clin Cardiol.2013;18(2):e88-e99自由基脂质过氧化LDL氧化AS斑块破裂自由基进一步生成注意!ROS不断放大的瀑布式损伤5 6BriegerK,etal.SwissMedWkly.2012,142:w13659.ROS增加慢性炎症和自身免疫性疾病癌症感染性疾病纤维化疾病心血管疾病神经系统疾病感觉障碍氧化应激对全身各个系统产生危害
3、6 主要的氧化应激标志物http:/pmbcii.psy.cmu.edu/core_e/oxidative_stress.html生物标志物生物标志物存在部位常用的检测方法脂质过氧化f2-异前列腺素血浆、尿GCMS、HPLC-MS/MS氧化低密度脂蛋白（oxLDL）血浆、尿ELISAMDA(丙二醛)血浆、血清、唾液、尿、呼出气冷凝液比色法、分光光度法、HPLC-荧光、GCMS蛋白质过氧化蛋白质羰基化合物血浆、血清ELISADNA过氧化8羟基脱氧鸟苷(8OHdG)血浆、血清、尿HPLC-CE、HPLC-MS/MS、GCMS、单细胞凝胶电泳GCMS:气相色谱质谱仪，HPLC-MS/MS:高效液相色
4、谱-串联质谱，ELISA:酶联免疫吸附测定，HPLC:高效液相色谱，HPLC-CE:高效液相色谱-电化学检测法7 检测西班牙赫罗那市的2793名普通受试者的oxLDL水平，平均年龄50岁。评估氧化脂质标志物和10年冠脉疾病（CAD）的相关性2014研究:氧化应激与一般人群事件相关性GmezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.8 2793名年龄25-74的受试者oxLDL水平男性：60.0U/L；女性：54.4U/LGmezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.yy氧化应激水平呈年龄增长趋势9 oxLD
5、L(U/L)P0.001有CAD者氧化应激水平显著高于无CAD者GmezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.10 多因素分析oxLDL与10年CAD事件的相关性，HR=1.70，oxLDL与CAD独立相关Model 1:经年龄、性别等因素校正Model 2:Model 1+LDL、吸烟、高血压和糖尿病校正Model 3:Model 2+降脂治疗等因素校正OXLDL与10年CAD事件独立相关GmezM,etal.Atherosclerosis.2014;232(1):134-40.11 氧化应激水平与血管事件及死亡GiuseppeMaiolino,
6、etal.MediatorsInflamm.2013;2013:714653.氧化应激水平可预测IMT、斑块进展、MI、ACS、CV事件或死亡、再狭窄和卒中风险IMT:颈动脉内膜中层厚度，MI:心肌梗死，ACS：急性冠脉综合征，CV:心血管事件12 启示：神内医生应关注氧化应激对缺血性卒中患者有何影响？13 伴危险因素的卒中患者更需要关注抗氧化应激卒中史代谢综合征高龄高血压高血脂冠心病/陈旧心梗/介入术后糖尿病颈动脉斑块14 国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会办公室急性缺血性卒中患者氧化应激水平的临床观察研究StudyonOxidativeStressinPatientswithAcuteIs
7、chemicStroke(SOS-Stroke)15主要研究指导者及研究者董强 复旦大学附属上海华山医院崔丽英 北京协和医院王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙 首都医科大学附属北京天坛医院彭斌 北京协和医院武剑 首都医科大学宣武医院16参与单位中心编号中心编号医院名称医院名称中心编号中心编号医院名称医院名称01北京协和医院29苏北人民医院02首都医科大学附属北京天坛医院30浙江大学医学院附属第二医院03首都医科大学宣武医院31浙江大学医学院附属第一医院05中国人民解放军第二炮兵总医院32南昌大学第二附属医院06天津环湖医院33湖北省中山医院07天津医科大学第二医院34十堰市太和医院08
8、第二军医大学长海医院35深圳大学第一附属医院10上海市东方医院36广西柳州市工人医院12哈尔滨市第二医院37西安交通大学第一附属医院13延边大学附属医院38兰州大学第二医院14内蒙古自治区人民医院39青海省人民医院15河北北方学院附属第一医院40新疆维吾尔自治区伊犁州友谊医院16石家庄市第三医院42贵州省人民医院17山西省人民医院山西省人民医院43青岛大学附属医院18阳泉煤业集团总医院阳泉煤业集团总医院47张家口市第一医院20泰安市中心医院48沧州市中心医院21济宁市第一人民医院49烟台毓璜顶医院22胜利油田中心医院50滨州医学院附属医院24郑州人民医院51河北医科大学第二医院25河南科技大学
9、第一附属医院52河北医科大学第三医院26新乡医学院第一附属医院53北京卫生技术发展服务中心门诊部27南京军区南京总医院54武汉市普仁医院28苏州大学附属第一医院17主要研究目的18纳入标准排除标准成人，男性或女性年龄18岁急性缺血性卒中发病时间14天已签署知情同意书出血或其他病理性脑疾病短暂性脑缺血发作血管成形术或血管外科手术导致的医源性卒中45个中心，4164例患者研究对象19 辅助检查病史体格检查实验室检查身高体重、生命体征(血压/心率)、NIHSS评分oxLDL、hs-CRP血脂四项、肝肾功能血糖、血常规既往史、家族史服药史、发病前mRS评分心电图(ECG)颈动脉B超头CT和/或MRI研
10、究观察内容20 缺血性卒中患者与健康人群基本情况总体健康人卒中患者P值例数5092（100.00）928（18.22）4164（81.78）0.0001年龄60.8419.6047.0534.81 63.9112.170.0001性别男3215(63.14)513(55.28)2702(64.89)0.0001女1877(36.86)415(44.72)1462(35.11)0.000121缺血性卒中患者较健康人群oxLDL水平显著升高oxLDL(g/dl)P0.0001校正年龄性别之后，仍P0.000122相关性相关系数P值hs-CRP与oxLDL0.049270.0254CRP与oxLDL
11、0.216780.0001hs-CRP/CRP与oxLDL正相关缺血性卒中患者hs-CRP/CRP与oxLDL正相关，提示：氧化应激和炎症同时存在23氧化应激严重程度24 相关性相关系数P值NIHSS与oxLDL0.1040010年）生存倾向性分析Propensity Analysis Study(PAS)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-931 常规治疗组普罗布考组阿司匹林，他汀，尼可地尔，ACE抑制剂，钙离子通道阻滞剂，阻滞剂普罗布考500-1000mg/d+常规治疗PAS研究方案研究设计（基于真实世界的研究）历史性队列研
12、究PAS(10年)TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-932 P=0.002HR=0.45(95%CI:0.27-0.75)累积生存率完全血运重建后随访时间（年）之乐+常规治疗组常规治疗组加用普罗布考全因死亡风险降低55%(%)PAS(10年)55%5年:98%生存TakatoshiKasaietal.Atherosclerosis.2012;220(2):463-915年:近88%生存33 JournalofAtherosclerosisandThrombosis,2008;15:292-303.普罗布考(之乐)长期治疗(20
13、年)：大血管事件再发风险降低87%长期应用普罗布考二级预防高危人群大血管事件Probucolobservationalstudyilluminatingtherapeuticimpactonvascularevents(POSITIVE)study 长期应用普罗布考二级预防高危人群大血管事件34 之乐组：普罗布考（之乐）500-1000mg/d+常规治疗常规治疗组：降脂药物(他汀类)，降压药物降糖药物，抗血小板药物等随访时间：20年5年15年20年10年POSITIVE（20年）研究设计（基于真实世界的研究）前瞻性队列研究Journal of Atherosclerosis and Throm
14、bosis,2008;15:292-303POSITIVE研究方案35 加用之乐，大血管事件再发风险降低87%普罗布考（之乐）组常规治疗组10080604020010501520随访时间（年）无大血管事件生存患者比例(%)87%10年:80%无事件20年:60%无事件POSITIVE（20年）Journal of Atherosclerosis and Thrombosis,2008;15:292-303P0.001HR=0.13(95%CI:0.05-0.34)36 JClinLipidolEurJPrevCardiolIntJCardiol2014年多个SCI杂志同步正式发布IFFH指南（
15、国际家族性高脂血症基金会指南）37 1A：达标需要改性脂肪，心脏健康饮食及他汀治疗（联合或不联合依折麦布）第二个证据级别推荐1B：他汀联合治疗策略：包括胆酸螯合剂，烟酸，之乐或贝特，更积极地进一步降低LDL水平。指南：成人管理WattsGFetal.JClinLipidol.2014;8(2):148-72.38 2012年日本动脉粥样硬化协会（JAS)AS性心脑血管病防治指南Chapter9家族性高胆固醇血症管理15岁及以上FH患者降脂治疗：首选他汀未达标时增加他汀剂量和/或增加依折麦布、考来烯胺或之乐39 之乐（之乐）写入2007年中国成人血脂防治指南中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会
16、.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-41940 Chinese Hepatology,2006;11(1):68-70之乐（之乐）写入中国2006年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南41 急性期，卒中二级预防何种患者使用何时使用使用多长时间普罗布考适用的患者人群时间越长获益越明显高危患者42 之乐的使用剂量及方法之乐为脂溶性药物，与饭同服，更易吸收！250-500毫克/次每日2次使用剂量服用方法43 NIHSS小结1.缺血性卒中患者氧化应激水平明显高于健康人群；2.神经功能受损与氧化应激相关；3.氧化应激水平越高，神经功能受损越严重；之乐具有强大的抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用之乐具有强
17、大的抗氧化作用和抗动脉粥样硬化作用加用之乐加用之乐具有良好临床获益具有良好临床获益关注卒中与氧化应激，是神经内科医生临床诊疗的新视角44中心编号中心编号医院名称医院名称中心编号中心编号医院名称医院名称01北京协和医院29苏北人民医院02首都医科大学附属北京天坛医院30浙江大学医学院附属第二医院03首都医科大学宣武医院31浙江大学医学院附属第一医院05中国人民解放军第二炮兵总医院32南昌大学第二附属医院06天津环湖医院33湖北省中山医院07天津医科大学第二医院34十堰市太和医院08第二军医大学长海医院35深圳大学第一附属医院10上海市东方医院36广西柳州市工人医院12哈尔滨市第二医院37西安交通
18、大学第一附属医院13延边大学附属医院38兰州大学第二医院14内蒙古自治区人民医院39青海省人民医院15河北北方学院附属第一医院40新疆维吾尔自治区伊犁州友谊医院16石家庄市第三医院42贵州省人民医院17山西省人民医院43青岛大学附属医院18阳泉煤业集团总医院47张家口市第一医院20泰安市中心医院48沧州市中心医院21济宁市第一人民医院49烟台毓璜顶医院22胜利油田中心医院50滨州医学院附属医院24郑州人民医院51河北医科大学第二医院25河南科技大学第一附属医院52河北医科大学第三医院26新乡医学院第一附属医院53北京卫生技术发展服务中心门诊部27南京军区南京总医院54武汉市普仁医院28苏州大学附属第一医院45