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1、细胞衰老与细胞自噬细胞衰老与细胞自噬 细胞衰老细胞衰老 衰老(senescence,aging)是生物体必经之途，是生命的表现形式，亦是生物界普遍规律。细胞作为生物体结构和功能的基本单位，其衰老体现着生命的进程。细胞衰老(cellular senescence)是指细胞生理功能的衰减，包括增殖能力下降、细胞周期停滞、对促凋亡应激原不敏感、衰老相关基因和蛋白表达增加，并伴有形态学的衰老改变，且渐趋于死亡的现象。衰老类型衰老类型1.复制性衰老 端粒 DNA 的缩短2.应激诱导的衰老 DNA 损伤、染色质破坏、氧化应激损伤、癌基因激活 细胞衰老一术语最早是描述人二倍体成纤维细胞(human dipl
2、oid fibroblasts,HDFs)在培养中由于复制能力衰竭导致的细胞周期的“不可逆”停滞状态，与之形成鲜明对比的是“快速可逆性”静止状态。“复制能力衰竭”归因于端粒缩短所至的界限(即 Hayflick 界限)，后者触发了持续性的DNA 损伤效应和基因组的不稳定性。尽管单一的决定性的细胞衰老标志仍未发现，但是近年来通过体内细胞衰老的研究逐渐发现了一些可靠的标志。例如 p53、p16 或 Rb细胞自噬细胞自噬 自噬(autophagy)则属于依赖溶酶体的细胞分解代谢过程，能降解受损蛋白质、衰老或损伤的细胞器等细胞结构，可被不同应激原所触发。因发现溶酶体而获得 1974 年度诺贝尔生理学或医
3、学奖的比利时学者 Christian de Duve 在 20 世纪 50 年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome)结构，并且在1963 年溶酶体国际会议(Ciba Foundation Symposium on Lysosomes)上首次提出了“自噬”的概念。自噬特征自噬特征 自噬是细胞内一种“自食(self-eating)”现象，细胞凋亡属“自杀(self-killing)”现象，细胞坏死则属于“他杀(homicide)”现象。自噬受多基因调控且进化保守性，以在细胞质中形成双层膜结构的囊泡为典型特征，它包裹了部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等，并与内涵体(endosom
4、e)形成所谓的自噬内涵体(amphisomes)，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome)，降解其所包裹的内容物，以实现细胞的物质和能量的稳态以及细胞器的更新。细胞衰老与细胞自噬的生物学关联细胞衰老与细胞自噬的生物学关联 自噬是最近鉴别的新的衰老相关机制，在衰老进程中，细胞自噬作用呈下调趋势，不同因素诱导的自噬作用增强是多种真核生物寿命延长所必需的，是衰老相关的极其重要的调节机制。在细胞受多种应激后不同效应上有着不同的影响：例如对代谢废物循环、细胞存活和蛋白质表达等的调节作用。机体衰老中自噬活性衰减的观点现已逐步被认可，并且功能损伤的生物大分子和细胞器的积累在年龄相
5、关症状中有重要作用。奥地利学者Eisenberg等发现，亚精胺(spermidine)作为人类精液的主要组分，能有效地抑制衰老小鼠体内的氧化应激反应。在衰老的酵母菌内，亚精胺可通过抑制组蛋白酰基转移酶(HAT)活性而触发组蛋白 H3 的渐进性脱乙酰基作用，进而避免了氧化应激和细胞坏死的发生。总结总结 不同的触发因素，譬如代谢性或遗传毒性应激原，均可诱导细胞自噬，然而自噬对细胞及其微环境的影响则随细胞和微环境的条件改变而变化。细胞自噬与细胞衰老间的生物学关联为阐明衰老机制提供了崭新的研究层面。细胞毒性应激诱导的大量蛋白质降解能促进细胞完整性的维持，这也改变了细胞的命运，从而避免其走向凋亡或衰老。同样地，通过对等地激活蛋白质的合成调节，自噬可以在细胞动态衰老相中影响其蛋白质表达谱。