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1、第四章第四章 药物研究概论药物研究概论 Outline Of Drug Research p新新药药的的创创制制是是一一个个系系统统工工程程，在在研研究究与与开开发发的的过过程程中中，涉涉及及了了多多种种学学科科与与领领域域，包包括括:分分子子生生物物学学，生生物物信信息息学学、分分子子药药理理学学、药药物物化化学学、计计算算机机科科学学、以以及及药药物物分分析析化化学学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学等。药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学等。p这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度。第一节第一节 引引 言言Introductio
2、n Introduction p安全性、有效性和可控性安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。这是由药物的化学结是药物的基本属性。这是由药物的化学结构所决定的。构所决定的。p构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设计子设计(Molecular drug design)则是实现新药创制的主要途径和手段。则是实现新药创制的主要途径和手段。p所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体期药理活性的新化学实体(new chemic
3、al entities，NCE)的分子操作。的分子操作。p 近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低。近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低。p就就世世界界范范围围统统计计，创创制制一一个个全全新新药药物物并并上上市市，一一般般需需要要从从进进行行三三期期临临床床研研究究的的2.5个个候候选选物物中中得得到到，后后者者则则需需要要6.5个个化化合合物物进进行行临临床床一一期期试试验验,为为此此，要要在在21个个进进行行了了慢慢性性毒毒性性的的化化合合物物中中选选取取，这这又又需需要要合成合成6200个化合物，这全过程需时个化合物，这全过程需时13年，耗资大约年
4、，耗资大约3亿美元亿美元。成功率低的原因成功率低的原因:1.要求新研制的药物比临床应用的药物的性质更为优良要求新研制的药物比临床应用的药物的性质更为优良，特别对难以，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如:恶性肿瘤，心脑血管病，与恶性肿瘤，心脑血管病，与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和病毒性衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和病毒性疾病等。疾病等。2.判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察，判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察，例如：例如：对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产
5、期毒理等试验。对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期毒理等试验。这要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生这要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑物学性质优于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上述的要求。选，以尽可能满足上述的要求。生物靶点的选择；生物靶点的选择；检测系统的确定；检测系统的确定；先导化合物的发现；先导化合物的发现；先导化合物的优化。先导化合物的优化。新药的创制，大体分新药的创制，大体分4个阶段：个阶段：创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作
6、用的靶点。创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制新药的起步点。可达到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多随着人类基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶点。作用机理的药物的新靶点。生物靶点的选择：生物靶点的选
7、择：作作用用靶靶点点选选定定后后，需需要要建建立立对对其其作作用用可可评评价价的的检检验验测测定定的的生生物物模模型型，一一般般开开始始是是用用离离体体方方法法，在在分分子子水水平平、细细胞胞水水平平，或或离离体体器器官官进进行行活活性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。这这些些体体外外或或体体内内模模型型应应定定性性和和定定量量地地反反映映出出药药物物对对所所选选定定的的靶靶点点的的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关联。作用方式和程度，并与临床的病理过程相关联。以以上上两两个个方方面面体体现现了了创创制制新新药药中中药药理
8、理学学的的准准备备。在在化化合合物物或或物物质质上上的准备，则是的准备，则是药物化学和分子设计的任务药物化学和分子设计的任务。检测系统的确定：检测系统的确定：药药物物分分子子设设计计大大体体可可分分成成两两个个阶阶段段，即即先先导导化化合合物物的的产产生生(1ead(1ead discovery)discovery)和先导化合物的优化和先导化合物的优化(1ead optimization)(1ead optimization)。先先导导化化合合物物又又称称原原型型物物，简简称称先先导导物物，是是通通过过各各种种途途径径或或方方法法得得到到的的具有某种生物活性的化学结构。具有某种生物活性的化学结
9、构。先先导导物物未未必必是是可可实实用用的的优优良良药药物物，可可能能由由于于药药效效不不强强，特特异异性性不不高高，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理，或或毒毒性性较较大大等等缺缺点点，不不能能直直接接药药用用，但但作作为为新新的的结结构构类类型型和和线线索索物物质质，对对进进一一步步结结构构修修饰饰和和改改造造，即即先先导导物物的的优优化，却是非常重要的。化，却是非常重要的。先导化合物的发现：先导化合物的发现：为为了了进进行行先先导导化化合合物物的的优优化化，前前人人积积累累的的各各种种经经验验性性法法则则或或规规律律是是重要的借鉴或依托。重要的借鉴或依托。对对许许多多药药物物研研制
10、制成成功功的的过过程程和和背背景景材材料料加加以以研研究究和和系系统统化化，可可总总结结出出经经验验性性规规律律，即即化化学学结结构构与与生生物物活活性性间间的的关关系系，利利用用这这些些定定性性或或定定量量的的规规律律性性变变化化加加以以引引伸伸或或扩扩展展，特特别别是是计计算算机机辅辅助助进进行行优优化化设设计计，对对先先导导物物进进行行结结构构变变换换或或修修饰饰，以以使使生生物物学学性性质质臻臻于于完完善善，达达到到安安全全、有效和可控的药用目的。有效和可控的药用目的。先先导导化化合合物物的的产产生生和和优优化化是是个个相相继继发发生生的的分分子子和和化化学学操操作作，前前者者是是基基
11、础础，是是优优化化过过程程的的必必要要准准备备；而而优优化化是是先先导导物物的的必必然然归归宿宿，两两个个过过程互相联系，相辅相成。程互相联系，相辅相成。先导化合物的优化：先导化合物的优化：第二节第二节 先导化合物的产生先导化合物的产生 Lead compound discovery p天天然然生生物物活活性性物物质质，例例如如：动动物物、植植物物、海海洋洋生生物物、微微生生物物等等体体内内的活性成分，以及矿物有效成分；的活性成分，以及矿物有效成分；p 组组合合化化学学方方法法制制备备化化合合物物库库，辅辅以以高高通通量量或或自自动动化化筛筛选选，是是近近年年来来发展的寻找和优化先导物的新途径
12、；发展的寻找和优化先导物的新途径；p 一一些些重重要要的的内内源源性性物物质质，例例如如：与与疾疾病病相相关关酶酶系系的的底底物物，受受体体的的配配体等，是衍化先导物的重要根据；体等，是衍化先导物的重要根据；p基基于于生生物物大大分分子子例例如如：核核酸酸，酶酶，受受体体，生生物物膜膜等等的的三三维维结结构构进进行行分分子子设设计计，即即基基于于结结构构的的分分子子设设计计(structure-based molecular design)；先导化合物的产生可有多种途径先导化合物的产生可有多种途径:p 基基于于生生物物大大分分子子与与配配体体小小分分子子作作用用机机理理进进行行分分子子设设计计
13、，即即基基于于机机理理的的分分子子设设计计(mechanism-based molecular design)，通通过过化化学学和和分分子子模模拟拟，是产生先导物的重要方法；是产生先导物的重要方法；p 根根据据化化合合物物活活性性的的多多样样性性或或临临床床使使用用中中发发现现的的副副作作用用，可可作作为为先先导导物质，创制新药；物质，创制新药；p 天然产物或合成的活性化合物的中间体也可成为先导物的来源；天然产物或合成的活性化合物的中间体也可成为先导物的来源；p 随机筛选，一药多筛；随机筛选，一药多筛；p 偶然发现，也可产生先导化合物。偶然发现，也可产生先导化合物。一、天然生物活性物质一、天然
14、生物活性物质 在在药药物物发发展展的的早早期期阶阶段段，利利用用天天然然活活性性物物质质几几乎乎是是唯唯一一的的治治疗疗手手段段，时时至至今今日日，从从动动植植物物和和微微生生物物体体内内分分离离鉴鉴定定具具有有生生物物活活性性的的物物质质，仍仍然然是是先先导导物物甚甚至至是是药药物物的的主主要来源。要来源。天天然然活活性性成成分分往往往往有有新新颖颖的的结结构构类类型型，新新型型结结构构常常常常有有独特的药理活性。独特的药理活性。自自然然界界生生物物的的多多样样性性决决定定了了天天然然化化合合物物的的分分子子多多样样性性，多多样样性性的的天天然产物，是先导化合物的重要来源。然产物，是先导化合
15、物的重要来源。植植物物、动动物物、微微生生物物以以及及海海洋洋生生物物等等在在进进化化过过程程和和物物竞竞天天择择的的竞竞争争环环境境中中，为为了了自自身身的的生生存存和和种种群群的的繁繁衍衍，制制造造了了各各色色各各样样的的次次级级代代谢谢物物质质(secondary metabolites)，这这些些物物质质是是用用于于化化学学吸吸引引昆昆虫虫或或动动物物以以帮帮助助传传播播种种子子和和繁繁衍衍后后代代，或或者者为为了了保保护护自自己己免免被被周周围围环环境境的的生生物物或或不适条件所毁灭。不适条件所毁灭。植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素；植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素；青霉菌产生青霉素
16、并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如强心苷类，或作用一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如强心苷类，或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引起呕吐的物质等。于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引起呕吐的物质等。从动物脏器中提取的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为从动物脏器中提取的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物。先导物。例如：例如：我我国国有有悠悠久久的的历历史史，丰丰富富的的中中医医药药遗遗产产，是是发发现现先先导导物物的的宝宝库库；民间治疗疾病的偏方验方
17、，也是获取先导物的来源。民间治疗疾病的偏方验方，也是获取先导物的来源。采采用用各各种种分分离离手手段段，如如：色色谱谱法法(HPLC、GC、TLC等等)，电电泳泳、凝凝胶胶过过滤滤等等方方法法，应应用用包包括括：高高分分辨辨核核磁磁共共振振谱谱、质质谱谱、X-线线晶晶体体衍衍射射以以及及与与色色谱谱法法联联用用在在内内的的现现代代分分离离、分分析析方方法法，以以确确定定天天然然成成分分的的化化学学结结构构、构构型型和和构构象象，配配以以微微量量快快速速大大规规模模的的生生物物活活性性筛筛选选方方法法，使使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷准确地完成；得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快
18、捷准确地完成；微量复杂结构成分也因使用先进的分离鉴定和生物评价微量复杂结构成分也因使用先进的分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线索物质。动物和人体内源性以手段而得以成为有价值的线索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质，例如：神经递质、激素、前列腺素。多及自体活性物质，例如：神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量活性成分，也成为创制新药的先导化合物。肽等微量活性成分，也成为创制新药的先导化合物。(一一)青蒿素青蒿素 青青蒿蒿素素(Artemisinine,Qing Hao Su,4-1)是是我我国国学学者者自自黄黄花花蒿蒿(Artemisia annula)分分离离出出的的倍倍半半萜萜类类
19、化化合合物物，具具有有强强效效抗抗疟疟作作用用，对对于于氯氯奎奎耐耐药药的的恶恶性性疟疟原原虫虫(Plasmodium berghei)感感染染的的小小鼠鼠有有明明显显治疗作用。治疗作用。青青蒿蒿素素分分子子中中含含有有的的过过氧氧键键被被证证明明是是必必要要的的药药效效团团；内内酯酯键键经经硼硼氢氢化化钠钠还还原原生生成成半半缩缩醛醛，为为二二氢氢青青蒿蒿素素(4-2)，仍仍保保持持活活性性。青青蒿蒿素素的的生生物物利利用用度度较较低低，而而二二氢氢青青蒿蒿素素或或其其甲甲基基化化产产物物蒿蒿甲甲醚醚(4-3)和和琥琥珀珀酸酸单单酯酯钠钠青青蒿蒿琥琥酯酯(4-4)的的生生物物利利用用度度提提
20、高高，临临床床已已用用于于治治疗疗各各种种疟疟疾。疾。青蒿素青蒿素(4-1)二氢青蒿素二氢青蒿素(4-2)蒿甲醚蒿甲醚(4-3)琥珀酸单酯钠青蒿琥酯琥珀酸单酯钠青蒿琥酯(4-4)(二二)长春花生物碱长春花生物碱 自自长长春春花花(Vinca rosea)分分离离的的长长春春新新碱碱(Vincristine，4-5)和和长长春春碱碱(Vinblastina，4-6)，是是吲吲哚哚化化合合物物的的二二聚聚偶偶联联物物，最最初初认认为为长长春春花花提提取取液液有有降降血血糖糖作作用用，但但试试验验表表明明无无降降血血糖糖活活性性，但但可可使使血血液液中中白白细胞减少。细胞减少。长长春春花花生生物物碱
21、碱与与微微管管蛋蛋白白结结合合阻阻止止微微管管蛋蛋白白聚聚合合，使使细细胞胞周周期期停停止止在在间间期期。阻阻断断了了细细胞胞分分裂裂而而死死亡亡。长长春春新新碱碱的的抗抗癌癌活活性性高高于于长长春春碱碱，而而后后者者在在植植物物中中的的含含量量是是前前者者的的100倍倍，因因而而可可用用半半合合成成方方法法将将长长春春碱碱转转化化为为长长春春新新碱碱。然然而而，长长春春新新碱碱和和长长春春碱碱都都有有神神经经毒毒作作用用，用用半半合合成成法法将将其其甲甲酯酯转转变变成成酰酰胺胺，为为长长春春地地辛辛(Vindeline，4-7)，后后者者以硫酸盐用于临床，其作用与长春新碱基本相同。以硫酸盐用
22、于临床，其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生物合成途径，根据这类生物碱的生物合成途径，Potier等合成了等合成了5-失碳失碳-15，20失水长春碱，称作诺维本失水长春碱，称作诺维本(Navelbene，4-8)，诺维本的药效学和药代动力学特点均强于天然，诺维本的药效学和药代动力学特点均强于天然的生物碱，的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。长春新碱长春新碱(4-5)和长春碱和长春碱(4-6)长春地辛长春地辛(4-7)(三三)喜树碱喜树碱 自自中中国国特特有有珙珙桐桐科科植植物物喜喜树树(CaptothecaCaptotheca acumin
23、ate acuminate DecnaDecna)得得到到的的含含并并合合的的喹喹啉啉生生物物碱碱喜喜树树碱碱(CamptothecinCamptothecin，4-9)4-9)具具有有强强效效抗抗癌癌作作用用，分分子子中中的的内内酯环和内酰胺基团是抗癌的必需基团，可认为是药效团。酯环和内酰胺基团是抗癌的必需基团，可认为是药效团。喜喜树树碱碱的的抗抗癌癌作作用用机机理理是是抑抑制制DNADNA拓拓扑扑异异构构酶酶。喜喜树树碱碱的的毒毒性性较较大大，水水溶溶解解度度低低，不不能能直直接接在在临临床床应应用用，可可于于芳芳环环上上引引入入各各种种基基团团，例例如如：9 9，1010或或1111位引
24、入氨基或羟基可显著提高活性，但位引入氨基或羟基可显著提高活性，但1212位取代，则降低活性。位取代，则降低活性。为为了了增增加加喜喜树树喊喊的的水水溶溶性性，可可制制成成含含氨氨基基或或羧羧基基的的前前药药，例例如如：10-羟羟基基-9-二二甲甲胺胺甲甲基基喜喜树树碱碱拓拓扑扑替替康康(Topotecan，4-10)和和水水溶溶性性前前药药伊立替康伊立替康(Irinitecan，4-11)已在临床应用。已在临床应用。喜树喜树喜树喜树喜树喜树梧桐梧桐(四四)紫杉醇紫杉醇 自红豆杉属自红豆杉属(Taxus)植物树皮中分裂得到的紫杉醇植物树皮中分裂得到的紫杉醇(Paclitaxel，4-12)具有强
25、效抗肿瘤作用。虽然其作用靶点是微管蛋白，但具有强效抗肿瘤作用。虽然其作用靶点是微管蛋白，但与长春碱与长春碱对微管蛋白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并使其稳定对微管蛋白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中的功能。，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中的功能。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。紫杉醇的缺点是在植物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。紫杉醇的缺点是在植物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。以紫杉醇为先导物，进行了系统结构修饰，提示以紫杉醇为先导物，进行了
26、系统结构修饰，提示C13侧链对于抗癌作侧链对于抗癌作用非常重要，环丁氧烷也是必要的药效团。用非常重要，环丁氧烷也是必要的药效团。含叔丁基的类似物含叔丁基的类似物(Docetaxel，4-13)增加了水溶解性，活性强于紫增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已临床使用。杉醇，且无交叉耐药性，已临床使用。(五五)大环内酯类抗生大环内酯类抗生素素 大大环环内内酯酯系系指指具具有有14或或16员员环环内内酯酯结结构构的的抗抗生生素素，环环上上一一般般连连有有2个个或多个糖基，主要用于治疗上、下呼吸道感染。或多个糖基，主要用于治疗上、下呼吸道感染。其其作作用用机机理理是是抑抑制制细细菌菌依依赖
27、赖于于RNA的的蛋蛋白白质质合合成成，与与细细菌菌的的核核糖糖体体50s亚基发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。亚基发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。典典型型药药物物是是红红霉霉素素(4-14)。红红霉霉素素有有较较明明显显的的胃胃肠肠道道刺刺激激作作用用，研研究究表表明明：在在酸酸催催化化下下，6位位羟羟基基与与9位位酮酮基基形形成成半半缩缩酮酮，再再与与12位位羟羟基基生生成成缩缩酮酮，该该过过程程是是红红霉霉素素产产生生胃胃肠肠道道刺刺激激和和失失去去抗抗菌菌作作用用的的主主要要原原因因。为为避避免免缩缩酮酮的的生生成成，将将6位位羟羟基基甲甲醚醚化化，得得到到克克拉拉霉霉素素(Clari
28、thromycin，4-15)，对对胃胃肠肠道道的的刺刺激激小小，而而且且，因因脂脂溶溶性性增增加加，口服生物利用度提高，化学稳定性较好，因而改善了抗菌作用。口服生物利用度提高，化学稳定性较好，因而改善了抗菌作用。另一个大环内酯是阿奇霉素另一个大环内酯是阿奇霉素(Azithromycin，4-16)是在是在C9和和Cl0之间插入之间插入N-CH3的扩环产物，与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳定性，半衰期长，的扩环产物，与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳定性，半衰期长，可日服一次，抗菌广谱。可日服一次，抗菌广谱。红霉素红霉素(4-14)克拉霉素克拉霉素(4-15)阿奇霉素阿奇霉素(4-16)
29、(六六)美伐他汀美伐他汀 某某些些微微生生物物的的次次级级代代谢谢产产物物与与人人体体内内的的正正常常代代谢谢产产物物的的结结构构具具有有相相似似性性，这这可可能能是是在在生生物物的的长长期期进进化化过过程程中中保保存存下下来来的的，以以致致微微生生物物的代谢产物可能对人体的某个生化过程有干预作用。的代谢产物可能对人体的某个生化过程有干预作用。自自真真菌菌Penicillium citrinum和和从从Aspergillus terreus的的培培养养液液中中分分别别得得到到的的美美伐伐他他汀汀(Mevastatin，4-17)和和麦麦维维诺诺林林(Mevinolin，4-18)，可可选选择择
30、性性地地抑抑制制羟羟甲甲基基戊戊二二酰酰辅辅酶酶A(HMGCoA)还还原原酶酶，该该酶酶是是催催化化3-羟羟基基-3-甲甲基基戊戊二二酸酸辅辅酶酶A还还原原成成3，5-二二羟羟基基-3-甲甲基基戊戊酸酸的的反反应，后者是体内胆固醇生物合成的级联反应的限速步骤。应，后者是体内胆固醇生物合成的级联反应的限速步骤。美伐他汀美伐他汀(Mevastatin，4-17)麦维诺林麦维诺林(Mevinolin，4-18)美美伐伐他他汀汀和和麦麦维维诺诺林林对对HMG CoA还还原原酶酶抑抑制制作作用用的的Ki值值分分别别为为1.410-9 mol/L和和6.410-10molL。而而底底物物HMG CoA的的
31、Km值值为为1.4 10-5molL，这这两两个个抑抑制制剂剂与与酶酶的的亲亲和和力力分分别别高高于于底底物物7千千倍倍和和1万万6千倍。千倍。结结构构分分析析：美美伐伐他他汀汀和和麦麦维维诺诺林林分分子子中中都都含含有有以以内内酯酯形形式式存存在在的的3，5-二二羟羟基基戊戊酸酸的的片片段段，在在体体内内被被血血清清或或组组织织中中的的酯酯酶酶水水解解成成相相应应的的羟羟基基酸酸，是是与与酶酶结结合合的的活活性性形形式式。此此外外，在在酶酶的的活活性性中中心心有有一一个个疏疏水水腔腔，与与抑抑制制剂剂下下半半部部的的十十氢氢萘萘部部分分结结合合，导导致致这这种种结结合合非非常常牢牢固固，成成
32、为为强强效抑制剂。效抑制剂。二、以生物化学为基础发现先导物二、以生物化学为基础发现先导物 p生生物物化化学学和和分分子子生生物物学学的的发发展展，为为系系统统地地寻寻找找生生物物活活性性物物质质开开辟辟了了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。例例如如:激激素素、神神经经递递质质和和维维生生素素的的功功能能、生生物物合合成成的的级级联联反反应应、代代谢谢中中间间体体和和终终产产物物，都都可可作作为为设设计计药药物物分分子子的的出出发发点点，对对这这些些活活性性物物质质作作结结构构变变换换，可可增增强强或或阻阻断断、拮拮抗抗生生理理生
33、生化化过过程程，对对异异常常的的或或失衡的机体功能发挥纠正调节作用。失衡的机体功能发挥纠正调节作用。(一一)吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药 炎炎症症的的重重要要介介质质5-羟羟色色胺胺的的功功能能被被揭揭示示后后，希希望望能能够够寻寻找找其其受受体体拮拮抗抗剂剂以以治治疗疗各各种种原原因因引引起起的的炎炎症症。另另一一方方面面，在在风风湿湿性性关关节节炎炎患患者者的的尿尿中中，有有高高水水平平的的色色氨氨酸的代谢产物。酸的代谢产物。因因而而，以以含含吲吲哚哚环环的的化化合合物物为为先先导导物物，在在众众多多取取代代的的吲吲 哚哚-3-乙乙 酸酸 化化 合合 物物 中中，选选 择择
34、 出出 吲吲 哚哚 美美 辛辛（Indomethacin，4-19）作作为为解解热热镇镇痛痛药药和和关关节节炎炎治治疗疗药。药。前前列列腺腺素素G和和H是是重重要要的的炎炎症症介介质质,它它是是花花生生四四烯烯酸酸经经环环氧氧合合酶酶催催化化氧化级联反应而产生的。氧化级联反应而产生的。在在环环氧氧合合酶酶的的三三维维结结构构被被解解析析之之前前，Gund等等用用计计算算机机图图形形学学方方法法比比较较了了花花生生四四烯烯酸酸和和吲吲哚哚美美辛辛的的构构象象，表表明明这这两两个个化化合合物物的的三三维维结结构构有有相相似似性性。烯烯键键和和羧羧基基在在空空间间的的位位置置具具有有对对应应性性，因
35、因而而，竞竞争争性性地地与与环环氧氧合合酶酶结结合合，并并由由此此演演绎绎出出环环氧氧合合酶酶活活性性部部位位的的拓拓扑扑模模型型。成成为为设设计新型非甾体抗炎药的模板。计新型非甾体抗炎药的模板。为为了了消消除除或或减减轻轻吲吲哚哚美美辛辛对对胃胃肠肠道道的的刺刺激激作作用用，经经结结构构改改造造、开开发发了其电子等排物舒林酸了其电子等排物舒林酸(Sulindac，4-20)。吲哚美辛（吲哚美辛（Indomethacin，4-19）舒林酸舒林酸(Sulindac，4-20)(二二)卡托普利类降压药卡托普利类降压药 血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶(ACE)可可将将具具有有十十肽肽结结构构的的血
36、血管管紧紧张张 素素(Angiotensin)裂裂 解解 为为 八八 肽肽 血血 管管 紧紧 张张 素素(Angiotensin)，后后者者可可使使平平滑滑肌肌收收缩缩，并并促促进进醛醛甾酮的生物合成和分泌，使血压升高。甾酮的生物合成和分泌，使血压升高。能能够够抑抑制制血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶活活性性的的物物质质，应应具具有有降降压压作用。作用。羧肽酶羧肽酶A(Carboxypeptidase A)与血管紧张素转化酶的结构与功能有与血管紧张素转化酶的结构与功能有相似之处，参考了对羧肽酶相似之处，参考了对羧肽酶A有抑制作用的有抑制作用的D-苄基琥珀酸的结构，设苄基琥珀酸的结构，设计了计了
37、琥珀酰琥珀酰-L-脯氨酸脯氨酸，对，对ACE有较弱的抑制作用，作为先导物，经侧有较弱的抑制作用，作为先导物，经侧链的变换，例如：引入甲基，用巯基替换羧基，优化出降压药卡托普链的变换，例如：引入甲基，用巯基替换羧基，优化出降压药卡托普利利(Capto-pril，4-21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂，其分子有多个功能基：巯，其分子有多个功能基：巯基与酶的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷形基与酶的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷形成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸
38、残基则与S-甲基有立体甲基有立体特异性的疏水和范德华力的作用。特异性的疏水和范德华力的作用。卡卡托托普普利利分分子子中中的的巯巯基基可可引引起起副副作作用用，且且化化学学性性质质不不稳稳定定。进进一一步步变变换换结结构构，模模拟拟产产物物的的结结构构，将将巯巯基基换换成成羧羧烷烷基基，并并用用-NH-NH-替替换换-CHCH2 2-，以以调调整整抑抑制制剂剂的的疏疏水水-亲亲水水性性，得得到到依依那那普普利利(EnalaprilEnalapril，4-4-22)22)，它对它对ACEACE抑制作用的抑制作用的ICIC5050强于卡托普利强于卡托普利1919倍。倍。卡托普利卡托普利(Capto-
39、pril，4-21)依那普利依那普利(Enalapril，4-22)(三三)H)H2 2受体拮抗剂的抗溃疡作用受体拮抗剂的抗溃疡作用p组组胺胺（histamine）是是自自身身活活性性物物质质(autocoids)主主要要含含于于肥肥大大细细胞胞及及嗜碱细胞中。组胺受体有嗜碱细胞中。组胺受体有H1、H2、H3亚型，亚型，均为均为G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。4-甲基组胺对甲基组胺对H2受体的激动作用强于受体的激动作用强于H1受体。其分子侧链的氨基受体。其分子侧链的氨基经胍基代替，其激动经胍基代替，其激动H2受体的内在活性降低受体的内在活性降低50%，成为部分激动剂。，成为部分激动剂。改变胍基的
40、碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺(Burimamide，4-23)为为H2受体拮抗剂，进而受体拮抗剂，进而4-位引入甲基。测链加入硫原子，最终位引入甲基。测链加入硫原子，最终研制出西咪替丁研制出西咪替丁(Cimetidine，4-24)。咪唑环并非必需的药效团，雷。咪唑环并非必需的药效团，雷尼替丁尼替丁(Ranitidine4-25)和法莫替丁和法莫替丁(4-26)等等H2受体拮抗剂分别是受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效抗溃疡药。用呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效抗溃疡药。p以组胺为化学起始物，寻找对组胺以组胺为化学起始物，寻
41、找对组胺H2受体有拮抗作用的物质。受体有拮抗作用的物质。布立马胺布立马胺(Burimamide，4-23)西咪替丁西咪替丁(Cimetidine，4-24)雷尼替丁雷尼替丁(Ranitidine，4-25)法莫替丁法莫替丁(4-26)三、基于临床副作用观察产生的先导物三、基于临床副作用观察产生的先导物p机机体体的的各各种种器器官官、组组织织、细细胞胞含含有有多多种种受受体体、酶酶或或其其它它生生物物大大分分子子，理理想想的的药药物物应应只只对对靶靶器器官官、靶靶组组织织的的特特定定受受体体或或酶酶发发生生相相互互作作用用，或者只对病源体的某生物大分子起作用，产生选择性或特异性作用。或者只对病源
42、体的某生物大分子起作用，产生选择性或特异性作用。p先先导导化化合合物物常常常常具具有有多多种种生生物物活活性性，这这对对于于研研制制特特异异性性药药物物是是不不利利的的，在在修修饰饰结结构构优优化化活活性性时时，强强化化所所希希望望的的活活性性，尽尽可可能能降降低低其其它它作用，使临床研究的候选化合物有较好的选择性。作用，使临床研究的候选化合物有较好的选择性。p然而很难除去所有不希望有的作用。然而很难除去所有不希望有的作用。p 临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与受体起作用，临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与受体起作用，这导致在用药时出现不良反应。这导致在用药时出现不
43、良反应。p 通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以作为研制通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以作为研制新药的线索，作为发展另一类新药的先导物。新药的线索，作为发展另一类新药的先导物。p 此时所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来此时所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来的药理作用。的药理作用。(一一)磺酰脲的降血糖作用磺酰脲的降血糖作用 20世世纪纪40年年代代用用磺磺胺胺异异丙丙噻噻二二唑唑(4-27)治治疗疗伤伤寒寒病病，当当使使用用大大剂剂量量时时会会造造成成死死亡亡，死死因因是是由由于于药药物物刺刺激激胰胰腺腺释释放放出出胰胰岛
44、岛素素，导导致致急急性性和和持持久久地地血血糖糖降降低低。与与此此同同时时，临临床床又又发发现现氨氨磺磺丁丁脲脲(Carbutamide，Bz 55，4-28)的的降降血血糖糖作作用用强强于于(4-27)，人人们们利利用用此此副副作作用用研研究究口口服服降降血血糖糖的药物。的药物。磺胺异丙噻二唑磺胺异丙噻二唑(4-27)氨磺丁脲氨磺丁脲(Carbutamide，Bz 55，4-28)合合成成了了大大约约10000个个磺磺酰酰脲脲化化合合物物。构构效效关关系系研研究究表表明明，苯苯环环上上存在取代基，脲基氮原子上有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。存在取代基，脲基氮原子上有烷基或环烷基取代有利于降
45、糖作用。例例 如如：发发 明明 了了 甲甲 苯苯 磺磺 丁丁 脲脲(Tolbutamide，4-29)，氯氯 磺磺 丙丙 脲脲(Chlorpropamide，4-30)，格格列列吡吡嗪嗪(Glipizide，4-31)，格格列列波波脲脲(Glibornuride，4-32)。格格列列齐齐特特(Gliclazide，4-33)除除具具有有降降血血糖糖作作用用外外，还还可可阻阻止止血血小小板板聚聚集集，可可阻阻断断糖糖尿尿病病患患者者的的视视网网膜膜病病的的发发展。展。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(Tolbutamide，4-29)，氯磺丙脲，氯磺丙脲(Chlorpropamide，4-30)格列吡嗪格列
46、吡嗪(Glipizide，4-31)，格列波脲，格列波脲(Glibornuride，4-32)格列齐特格列齐特(Gliclazide，4-33)(二二)单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现 异烟肼异烟肼(4-34)和异丙烟肼和异丙烟肼(Iproniazid，4-35)治疗结核病时，发现患者治疗结核病时，发现患者服用异丙烟肼后情绪增高。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶服用异丙烟肼后情绪增高。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶(降降解解DA)，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。构效关系提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的氮原子需有烷基构效关系提示，酰基
47、并非必需基团，但肼基或酰肼基的氮原子需有烷基或环烷基取代，从而研制出苯乙肼或环烷基取代，从而研制出苯乙肼(Phenelzine，4-36)，进而证明胺类进而证明胺类也是单氨氧化酶抑制剂，如：反苯环丙胺也是单氨氧化酶抑制剂，如：反苯环丙胺(Tranylcypromine，4-37)和和司来吉兰司来吉兰(Selegiline，4-38)都是抗抑郁药。都是抗抑郁药。异烟肼异烟肼(4-34)异丙烟肼异丙烟肼(4-35)苯乙肼苯乙肼(4-36)反苯环丙胺反苯环丙胺(4-37)司来吉兰司来吉兰(4-38)(三三)促毛发生长的米诺地尔促毛发生长的米诺地尔 p米米诺诺地地尔尔(MinoxidilMinoxid
48、il，4-39)4-39)直直接接作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌，扩扩张外周血管，临床用作降血压药。张外周血管，临床用作降血压药。p长长期期服服用用米米诺诺地地尔尔会会促促进进毛毛发发生生长长，特特别别是是头头部部、面面部部毛毛发发生生长长旺旺盛盛，作作用用机机理理可可能能是是开开启启钾钾离离子子通通道道。该该药药物已作为局部用药治疗脱发症。物已作为局部用药治疗脱发症。(四四)芳构酶抑制剂格鲁米特芳构酶抑制剂格鲁米特 p格格鲁鲁米米特特(Glutethimide，4-40)是是非非巴巴比比妥妥类类镇镇静静药药，用用于于治治疗疗癫癫痫病，但由于其严重的副作用于痫病，但由于其严重的副作用于20世
49、纪世纪60年代停用。年代停用。p副副 作作 用用 类类 似似 于于 抗抗 雌雌 激激 素素 作作 用用。以以 后后 发发 现现 氨氨 鲁鲁 米米 特特(Aminoglutethimide，4-41)对对乳乳腺腺癌癌患患者者有有类类似似于于切切除除肾肾上上腺腺的的效效果，临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。果，临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。p该该药药抑抑制制了了芳芳构构酶酶(aromatase)，芳芳构构酶酶催催化化睾睾酮酮和和雄雄甾甾烯烯二二酮酮转转化化成成雌雌酮酮或或雌雌二二醇醇的的反反应应，使使雌雌激激素素水水平平下下降降，抑抑制制了了依依赖赖于于雌雌激激素的乳腺癌。素的乳腺癌。格鲁米特格鲁
50、米特(Glutethimide，4-40)氨鲁米特氨鲁米特(Aminoglutethimide，4-41)四、基于生物转化发现先导物四、基于生物转化发现先导物 p机机体体将将药药物物通通过过相相和和相相代代谢谢反反应应，转转化化成成易易溶溶于于水水的的化化合合物物，以以利利于于排排出出。生生物物转转化化的的大大多多数数后后果果是是药药物物失失去去或或降降低低了了活活性性，即即代代谢谢失活失活；但有的化合物经代谢后提高了活性，即；但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化代谢活化。p经经生生物物转转化化作作用用产产生生药药理理作作用用更更强强的的代代谢谢物物可可作作为为先先导导化化合合物物，甚甚