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1、2023/2/211治疗药物监测与给药个体化治疗药物监测与给药个体化 药剂科药剂科 （临床药学室）（临床药学室）Pharmacy Department Room（CPR）2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2 第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 一、一、概概 述述 Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临床药代动力 学监测（CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院3 传统的治疗方法是
2、平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况 及病史等）。药物剂型药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药合并用药引起的药物相互作用等等。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院4TDM的临床意义的临床意义1.使给药方案个体化理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。我国主要用于下列药物q器官移植用抗排斥药器官移植用抗排斥药q抗癫痫药抗癫痫药q某些抗肿瘤药某些抗肿瘤药2
3、023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院6TDM的临床意义的临床意义3.节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的控制率从47提高到74。4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案 5.降低治疗费用 6.避免法律纠纷2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院7举例：甲氨喋呤血药浓度监测举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童在儿童ALLALL治疗中的应用治疗中的应用甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（HD-MTX）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病 和髓外白血病预防的主要措施。MTX：细胞毒作用甲酰四氢叶酸钙(CF)：减少MTX对正常细胞的毒
4、性，但在一定程度上抵消了MTX抗白血病细胞的作用。适时、适量地给予适时、适量地给予CF，其依据就是，其依据就是MTX血药血药浓度浓度。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院8MTX给药方案给药方案先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。开始滴入MTX 36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，则追加CF解
5、救，并继续监测MTX血药浓度。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院10药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院11名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛尔2050g/L苯妥英钠1020mg/L地西泮0.52.5g/L扑 米 酮1020mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利
6、多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺异噁唑90100mg/L茶 碱1020mg/L水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 临床常用药物的安全有效血清药物浓度范围临床常用药物的安全有效血清药物浓度范围2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院13长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，
7、而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠合并用药产生相互作用而影响疗效的。三、三、TDMTDM的临床指征的临床指征2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院15四、四、TDMTDM的实施方法的实施方法申请申请取样取样测定测定数据数据处理处理结果结果解释解释（一）（一）TDMTDM流程：流程：2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院16(二二)取样时间取样时间单剂量给药单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。多剂量给药多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓
8、度。怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血。缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院18(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法 光谱法：光谱法：紫外分光光度法紫外分光光度法 荧光分光光荧光分光光度法度法优点：优点：a：设备简单：设备简单 b：费用低廉：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐：操作繁琐b：灵敏度低：灵敏度低c：专一性差：专一性差 2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院192
9、2、色谱法、色谱法薄层层析薄层层析气相色谱气相色谱高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、：灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可对多种药物同时：可对多种药物同时检测检测缺点：缺点：a：技术要求高：技术要求高b：预处理繁琐：预处理繁琐c：通量不够：通量不够 2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院203.免疫法免疫法放射免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院21荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(F
10、PIA)(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIAMEIA）优点：优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院22第二节第二节 给药个体化给药个体化 给药个体化给药个体化(individualization of drug therapy)：通过测定体液中的药物浓度通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数计算出各种药动学参数,然后然后 设计出针对患者个人的给药设计
11、出针对患者个人的给药 方式。方式。给药个体化的内容：给药个体化的内容：l给药剂量和剂型给药剂量和剂型l给药间隔给药间隔l预期达到的血药浓度预期达到的血药浓度l药物过量中毒的救治方法药物过量中毒的救治方法2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院24给药个体化的要求给药个体化的要求 2.掌握患者的个体化资料l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异异l合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变合并用药：肝药酶活性变化、蛋白结合率变化化l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时剂量、剂型、给药途径、服药时间、
12、采血时间、生产厂家、批号间、生产厂家、批号l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l病人的依从性病人的依从性2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院25给药个体化的步骤给药个体化的步骤 l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择选择认为适合的药物及给药途径认为适合的药物及给药途径l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）l给药给药l随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度测定血药浓度l根据药时曲线的数据，计算
13、患者个体化的药动学参根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整数。对初始给药方案进行修订、调整l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。方案，直至满意效果。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院26根据血药浓度制定与调整给药方案根据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量（DM）若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与
14、给药间隔末体内残留量之和。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院28二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案(一一)稳态一点法稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D=D(C/C)D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 优点：简单易行，抽血少，病人易接受。前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院29(二)重复一点法适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人具体
15、方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数(K)和表观分布容积(V)K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2023/2/21安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院31三、肾衰时的用药方案三、肾衰时的用药方案p对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。2023/2/2132感谢聆听，敬请指正！感谢聆听，敬请指正！