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1、治疗药物监测与给药个体化治疗药物监测与给药个体化 药剂科药剂科 （临床药学室）（临床药学室）Pharmacy Department Room（CPR）周西龙周西龙11/3/2022111/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院 第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 一、一、概概 述述 Therapeutic drug mornitoring，TDM：又称为临床药代动力：又称为临床药代动力 学监测（学监测（CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏牢靠的分析技在药动学原理的指导下，应用灵敏牢靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物
2、浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案。或调整给药方案。211/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院 传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。明显，不同的患者对剂量的需求是不同的。这一不同源于下列多种因素:个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况 及病史等）。药物剂型、给药途径及生物利用度。合并用药引起的药物相互作用等等。311/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院TDM的临床意义的临床意义1.使给药方案个体化理论上讲，全部药物都有都有一个治疗浓度范围。
3、治疗浓度范围窄、个体差异大的药物须要TDM指导用药。我国主要用于下列药物器官移植用抗排斥药抗癫痫药某些抗肿瘤药411/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院TDM的临床意义的临床意义2.诊断和处理药物过量中毒：需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒特别必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44降至5。511/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院TDM的临床意义的临床意义3.节约患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的限制率从47提高到74。4.进行临床药代动力学和药效学的探讨，探讨新药的给药方案 5.降低治疗费用 6.避开法律纠纷611/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医
4、医院院举例：甲氨喋呤血药浓度监测举例：甲氨喋呤血药浓度监测在儿童在儿童ALLALL治疗中的应用治疗中的应用甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（HD-MTX）：）：治疗儿童急性淋巴细胞白血病治疗儿童急性淋巴细胞白血病 和髓外白血病预防的主要措施。和髓外白血病预防的主要措施。MTX：细胞毒作用：细胞毒作用甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙(CF)：削减：削减MTX对正常细胞对正常细胞的毒性，但在确定程度上抵消了的毒性，但在确定程度上抵消了MTX抗白抗白血病细胞的作用。血病细胞的作用。适时、适量地赐予适时、适量地赐予CF，其依据就是，其依据就是MTX血药血药浓度。浓度。711/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院
5、MTX给药方案给药方案先用MTX总量的1/6（最大不超过500mg）作为突击剂量在30min内快速静脉滴入，余量在剩余24h内滴完。突击量MTX滴入后0.52h内，行三联鞘注（MTX+Dex+Ara-C）1次。起先滴入MTX 36h后用CF解救，剂量为15mg/m2，q6h，首剂静脉注射，以后口服或肌肉注射，共68次。如监测中MTX血药浓度过高(44h1.0molL-1或68h0.1molL-1)，则追加CF解救，并接着监测MTX血药浓度。811/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院二、血药浓度与药理效应二、血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位
6、的浓度呈正比。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。911/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院药物体内过程与血液中的药物的关系药物体内过程与血液中的药物的关系 1011/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙1430g/L普鲁卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛尔2050g/L苯妥英钠1020mg/L地西泮0.52.5g/L扑 米 酮1020mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/
7、L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺异噁唑90100mg/L茶 碱1020mg/L水杨酸盐150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 临床常用药物的平安有效血清药物浓度范围临床常用药物的平安有效血清药物浓度范围1111/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院三、三、TDM的临床指征的临床指征药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者运用主要经肝代谢消退（茶碱等）或肾
8、排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；1211/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期运用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或上升），以及缘由不明的药效变更；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠合并用药产生相互作用而影响疗效的。三、三、TDM TDM的临床指征的临床指征13需进行需进行TDMTDM的药物的药物 分分 类类 药药 品品强心甙强心甙地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠、
9、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺丙戊酸钠、乙琥胺抗心律失常药抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等受体阻断剂受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药平喘药氨茶碱氨茶碱抗抑郁药抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药抗躁狂症药碳酸锂碳酸锂免疫抑制药免疫抑制药环孢素环孢素A抗生素抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等1411/3
10、/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院四、四、TDMTDM的实施方法的实施方法申请申请取样取样测定测定数据数据处理处理结果结果说明说明（一）（一）TDMTDM流程：流程：1511/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院(二二)取样时间取样时间单剂量给药时，依据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态单剂量给药时，依据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。时取血。多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度度(平安有效范围平安有效范围)的符合程度。多在下一次给药前实行血样，的符合程度。多在下一次给药前实行血样，所测浓度
11、接近谷浓度，称偏谷浓度。所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血；怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血。怀疑中毒或急救时，随时采血。缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的随意时间点缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的随意时间点采血采血1611/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院（三）测定对象（三）测定对象1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、
12、超滤离心法。灵敏度较低3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。标准品较少4.对映体的监测：5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米1711/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院(四四)血药浓度的测定方法血药浓度的测定方法 光谱法：光谱法：紫外分光光度法紫外分光光度法 荧光分光光荧光分光光度法度法优点：优点：a：设备简洁：设备简洁 b：费用低廉：费用低廉缺点：缺点：a：操作繁琐：操作繁琐b：灵敏度低：灵敏度低c：专一性差：专一性差 1811/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院2 2、色谱法、色谱法薄层层析薄层层析气相色谱气相色
13、谱高效液相色谱法（高效液相色谱法（HPLC）优点：优点：a：灵敏度、特异性、：灵敏度、特异性、重复性均佳重复性均佳 b：可对多种药物同时：可对多种药物同时检测检测缺点：缺点：a：技术要求高：技术要求高b：预处理繁琐：预处理繁琐c：通量不够：通量不够 1911/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院3.免疫法免疫法放射免疫法放射免疫法(RIA)荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)受体结合法受体结合法(RBA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）2011/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院荧光偏振免疫法荧光偏振免疫法(FPIA)(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免
14、分析法（MEIAMEIA）优点：优点：1：无环境污染和辐射损害：无环境污染和辐射损害2：自动化程度高，样品需：自动化程度高，样品需求量少求量少3：重现性好，检测速度快：重现性好，检测速度快缺点：缺点：1：试剂盒价格昂贵：试剂盒价格昂贵,有有效期短，检测样品少，效期短，检测样品少，极易造成不必要的奢侈，极易造成不必要的奢侈，因此更适用于批量检测。因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物：不能同时对多种药物检测检测2111/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院其次节其次节 给药个体化给药个体化 给药个体化给药个体化(individualization of drug therapy)：
15、通过测定体液中的药物浓度通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数计算出各种药动学参数,然后然后 设计出针对患者个人的给药设计出针对患者个人的给药 方式。方式。给药个体化的内容：给药个体化的内容：l给药剂量和剂型给药剂量和剂型l给药间隔给药间隔l预期达到的血药浓度预期达到的血药浓度l药物过量中毒的救治方法药物过量中毒的救治方法2211/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院给药个体化的要求给药个体化的要求 1.明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围(治疗窗，therapeutic window)通常 是 指 最 小 有 效 浓 度(minimum effect concentra
16、tion，MEC)与最小中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床视察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体状况。2311/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院给药个体化的要求给药个体化的要求 2.驾驭患者的个体化资料年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异合并用药：肝药酶活性变更、蛋白结合率变更剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号病史、用药史、肝肾功能、血浆
17、蛋白含量病人的依从性2411/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院给药个体化的步骤给药个体化的步骤 l依据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择依据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径认为适合的药物及给药途径l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等）l给药给药l随时视察病人按初始方案用药的临床效果，必要时随时视察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度测定血药浓度l依据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参依据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整数。对初始给药方案进行修订
18、、调整l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满足效果。方案，直至满足效果。2511/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院依据血药浓度制定与调整给药方案依据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消退量，此时摄入量即为维持剂量（DM）若要快速达到治疗有效浓度，必需计算初始用药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。2611/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院依据血药浓度指定与调整给药方案依据血药浓度
19、指定与调整给药方案（二）给药方案（二）给药方案1.半衰期短（半衰期短（6h）的药物：）的药物：治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数低：最好静滴，肝素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素治疗指数大：大剂量长间隔方法，青霉素2.半衰期中等（半衰期中等（6-24h）的药物：）的药物：治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量治疗指数高：给药间隔与半衰期相当，负荷剂量为维持剂量2倍倍治疗指数低：加大给药频率，削减维持剂量，以削减血药浓度治疗指数低：加大给药频率，削减维持剂量，以削减血药浓度波动。波动。3.半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于半衰期，初始剂半衰期长的药物：每天给药一次，间隔小于
20、半衰期，初始剂量为维持剂量的量为维持剂量的2倍倍2711/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院二、利用血药浓度调整给药方案二、利用血药浓度调整给药方案(一一)稳态一点法稳态一点法 多多次次用用药药当当血血药药浓浓度度达达到到稳稳态态水水平平常常，采采一一次次血血样样测测定定血血药药浓浓度度，若若此此浓浓度度与与目目标标浓浓度度相相差差较较大大，可可依依据据下下式式对对原原有有的给药方案进行调整。的给药方案进行调整。D=D(C/C)D原剂量原剂量 C目标浓度目标浓度 D校正剂量校正剂量 C测得浓度测得浓度 优点：简洁易行，抽血少，病人易接受。优点：简洁易行，抽血少，病人易接受。前提条件：
21、血药浓度与剂量成线性关系。前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。2811/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院(二)重复一点法适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人具体方法：赐予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消退相的同一时间。精确测定两次血样的浓度，按公式求算消退速率常数(K)和表观分布容积(V)K=ln(C1/(C2-C1)/V=De-K/C1其中Cl和C2分别为第一次和其次次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。2911/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院其他方法多点法群体药代动力学qNONMEM（非线性混合效应模型）计算群体药代（非线性混合效应模型）计算群体药代动力学参数动力学参数qBayesian分析法分析法3011/3/2022安安徽徽省省濉濉溪溪县县医医院院三、肾衰时的用药方案三、肾衰时的用药方案p对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严峻受损时，其消退速率常数K及消退半衰期t1/2显著增大，应依据肾功能修正参数和调整剂量，避开毒性反应。p 31感谢倾听，敬请指正！感谢倾听，敬请指正！11/3/202232