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1、2 2型糖尿病治疗进展型糖尿病治疗进展糖尿病治疗面临的困境糖尿病治疗面临的困境低血糖：血糖控制的重要障碍低血糖：血糖控制的重要障碍低血糖风险每100人年低血糖风险病人百分比DCCTUKPDSHbA1c:常规治疗组：常规治疗组：8.9%强化治疗组：强化治疗组：7.1%HbA1c:常规治疗组：常规治疗组：7.9%强化治疗组：强化治疗组：7.0%强化治疗组治疗目标：强化治疗组治疗目标：FBG6mM强化治疗组治疗目标：强化治疗组治疗目标：FBG6.7mM,PBG10mMHbA1c年Adapted with permission from DCCT44.Diabetes Care 1995:1415-2
2、7Adapted with permission from UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-865 随机分组后的时间（年）随机分组后的时间（年）体重增加四分位体重增加四分位体重改变体重改变(kg)0369121502.55.07.5302520151050-51234体重改变均数体重改变均数(SD)(kg)10.0UKPDS强化治疗组强化治疗组常规治疗组常规治疗组强化治疗组强化治疗组常规治疗组常规治疗组Purnell J,et al.JAMA 1998;280:140-146UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853DCCT体重增加
3、：糖尿病强化治疗的重要不良反应体重增加：糖尿病强化治疗的重要不良反应理想的糖尿病治疗药物理想的糖尿病治疗药物u 持续有效控制血糖u 极低的低血糖风险u 不增加或降低体重u 改善 细胞功能，延缓疾病进程治疗治疗2 2型糖尿病的新希望型糖尿病的新希望肠促胰素及其类似物肠促胰素及其类似物静脉血浆葡萄糖静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间时间(min)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(min)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖*Mean SE;N=6;*p.05;01-02=g
4、lucose infusion time.Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-498.肠促胰岛素效应肠促胰岛素效应口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较肠促胰岛素：肠促胰岛素：GLP-1 及及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：l胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的l葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要
5、作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090120 150 180时间时
6、间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft
7、-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.两种主要的肠促胰岛素的比较两种主要的肠促胰岛素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入减少食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.在在2型糖尿病的治疗中，型糖
8、尿病的治疗中，GLP-1较较GIP更有治疗价值更有治疗价值u肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱u在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小lGIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的u相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损u因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.GLP-1在人体中的效用在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增
9、强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Adapted from Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.Diabete
10、s.1998;47:159-169.提高细胞反应减轻细胞工作量进食促进GLP-1分泌2型糖尿病患者中持续型糖尿病患者中持续6周皮下输注周皮下输注GLP-1降低降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度平均血浆葡萄糖浓度(mmol/L)时间时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱小时血糖谱Mean SE;N=20;仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；治疗的患者的数据；*p=.003.Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均平均 HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第第 0 周周第第 6 周周第第0周周
11、第第6周周-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖Mean SEM;N=10;*安慰剂与安慰剂与GLP-1组相比组相比p.0001;注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。Nauck MA,et al.Diabetes Care.1998;21:1925-1931.-10123456*血糖血糖(mmol/L)胰岛素胰岛素(pmol/L)IV GLP-1 或安慰剂或安慰剂IV GLP-1或安慰剂或安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂时间时间(
12、小时小时)时间时间(小时小时)GLP-1 在在2型糖尿病中的作用是型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的葡萄糖依赖的胰高糖素胰高糖素(pmol/L)300 200 100 0 胰岛素胰岛素(pmol/L)时间时间(min)-30 060120180240*葡萄糖葡萄糖(mg/dL)270180900-30 060120180240*时间时间(min)-30 06012018024020100时间时间(min)*安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂GLP-1N=10;Mean SEM;*p.05.Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;
13、36:741-744.GLP-1受体受体胰岛素颗粒胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺胰腺细胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.GLP-1受受体体胰岛素颗粒胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的是葡萄糖依赖的胰腺胰腺细
14、胞细胞ATP/ADP葡萄糖转运葡萄糖转运蛋白蛋白K/ATP通道通道电压依赖性电压依赖性Ca2+通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰岛素释胰岛素释放放Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.*磺脲类和磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外体外)1501005010007505002500*磺脲类磺脲类GLP-1Mean SEM;数据用与数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照
15、组平均值相比刺激作用的葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示；表示；*药物与对照相比药物与对照相比p.05;GLP-1与磺脲类药物相比与磺脲类药物相比p.05。Hargrove DM,et al.Metabolism.1996;45:404-409.安慰剂安慰剂刺激刺激%刺激刺激%胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应5 mmol/L 葡萄糖葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应15 mmol/L葡萄糖葡萄糖0GLP-1增强增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素胰岛素pmol/L1800750时间时间(min)时间时间(min)15001200
16、90060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者没有糖尿病的受试者糖尿病患者糖尿病患者*盐水对照盐水对照GLP-1-短时间用药短时间用药GLP-1-长期间用药长期间用药Mean SE;N=18;长时间输注长时间输注p.05;短时间输注短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。注意胰岛素数据的单位刻度不同。Quddusi S,et al.Diabetes Care.2003;26:791-798.Reprinted with permission from
17、The American Diabetes Association.大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活激活 细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠 用用GLP-1治疗的糖尿病大鼠治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化Tourrel C,et al.Diabetes.2002;51:1443-1452.对照对照GLP-1第第1天天第第3天天第第5天天GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态有助于维护人胰岛的正常形态u胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失u到第5天,45%的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构u而含GLP-1培
18、养基中培养的胰岛在第5天仅15%的胰岛失去3维结构(与对照相比p.01)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.细胞内细胞内 Caspase-3 水平水平和第一天测定的值相比的和第一天测定的值相比的培养的人胰岛细胞中加入培养的人胰岛细胞中加入GLP-1后，促进凋亡的后，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调的表达明显下调(*与对照组相比与对照组相比p.001)Farilla L,et al.Endocrinology.2003;144:5149-5158.35时间时间(天天)GLP-1050010001*体外试验中体
19、外试验中GLP-1 减少减少 细胞凋亡细胞凋亡对照对照 葡萄糖依赖的胰岛素分泌葡萄糖依赖的胰岛素分泌GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应增强人胰岛细胞对高血糖的反应第第1天天第第3天天第第5天天p0.05p0.01p0.05NSNSNS时间时间(min)0102060010206001020600102060012345010206001234501020600123450123450123450123456 mM葡萄糖葡萄糖15 mM葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素 U/mL/g蛋白质蛋白质胰岛素胰岛素 U/mL/g蛋白质蛋白质对照对照GLP-1Mean SD.Farilla L,et al.En
20、docrinology.2003;144:5149-5158.Copyright 2003,The Endocrine Society.GLP-1对胰腺外的作用2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空延缓胃排空时间时间(min)进食流质进食流质皮下注射皮下注射 GLP-1胃容量胃容量(mL)*0100200300400500-300601201802403090150210安慰剂安慰剂GLP-1Mean SEM;N=7;*p.0001.Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553.平均视觉模拟评分（平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时
21、）作）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积图的的平均曲线下面积持续持续6周输注周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食增加饱胀感减少摄食时间时间(周周)0100200300400500016*饱胀感饱胀感饱饱胀胀感感饱感饱感摄食期望摄食期望饥饿感饥饿感Mean SE;N=10;仅显示了用仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。治疗的患者的数据。*第第0周与第周与第6周相比周相比 p.05；第第0周与第周与第1周相比周相比p.05。Zander M,et al.Lancet.2002;359:824-830.在重度充血性心衰患者中在重度充血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用对心脏的作用Mean SEM
22、.患者有纽约心脏协会患者有纽约心脏协会 III级或级或IV级充血性心衰。对照组级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病例患者有糖尿病);GLP-1组组 N=12(8例有糖尿病例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。左室射血分数。Sokos GG,et al.J Card Fail.2006;12:694-699.米米LVEF(%)6分钟步行距离的平均变化分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线基线第第5周周051015202530基线基线第第5周周左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)p.001p.001GLP-1对照对照GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能
23、障碍患者对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用心脏的作用Mean SEM;对照组对照组 N=10;GLP-1组组 N=11(急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。左室射血分数。IV用用GLP-1后后=72小时静脉输注小时静脉输注GLP-1后。后。包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA,et al.Circulation.2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁运动评分局部室壁运动评分LVEF(%)局部室壁运动评分的平均变化局部室壁运动评
24、分的平均变化0123基线基线IV用用GLP-1后后01020304050基线基线IV用用GLP-1后后左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)p.01p.01GLP-1对照对照GLP-1在外周组织中的作用在外周组织中的作用Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪组织脂肪组织脑脑 肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉胃胃葡萄糖摄取和储存葡萄糖摄取和储存胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成
25、胰岛素生物合成 细胞增殖细胞增殖 细胞凋亡细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖生成心脏心脏GLP-1肠道肠道GLP-1的药理作用和面临的问题的药理作用和面临的问题在体内在体内DPP-4快速降解快速降解 GLP-1限制其持续作用限制其持续作用一次性皮下注射后时间一次性皮下注射后时间(hour)Log Mean(SE)血浆血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)降解降解 GLP-150 nmol5 nmol0.5 nmolH A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F
26、I A W L V K G R NH2GLP-1人人Mean SEM;N=4-7(大鼠大鼠);p.05.Adapted from Parkes D,et al.Drug Dev Res.2001;53:260-267;Eng J,et al.J Biol Chem.1992;267:7402-7405.6快速灭活限制了快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(1-2 min)GLP-1 必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.目前以目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法为标靶的改善血糖控制的方法u模拟 GLP-1作用的药物(肠促胰岛素类似物)l不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1l能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂u延长内源性GLP-1活性的药物 lDPP-4抑制剂Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940谢谢！谢谢！